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Introducción

El cáncer del senoes el cáncer más común en las mujeres, explicando el 32% de casos nuevamente diagnosticados. Es la segunda causa principal de mortalidad del cáncer entre mujeres en países industrializados. De hecho, el riesgo del curso de vida del cáncer del seno en mujeres de los Estados Unidos se estima actualmente ser tan alto como 1 en 8, calculado hasta una edad de 85 años. La epidemiología cambiante se piensa reflejar la detección creciente sobre los años, secundario a la tecnología mejorada y tener acceso al cuidado médico, así como longevidad creciente en naciones industrializadas. Hay muchos factores de riesgo establecidos que han emergido con estudios epidemiológicos múltiples. Las estrategias y el pronóstico del tratamiento son dependientes de estos factores, como descrito más abajo.

Epidemiología y etiología

• Incidencia sobre 210,000 casos anualmente en los Estados Unidos, con cerca de 1,700 casos (<1%) ocurriendo en hombres, y sobre 70% ocurriendo en mujeres de 50 años en adelante.
• Mortalidad de más de 40,000 muertes en los Estados Unidos anualmente [1].
• Etiología sigue siendo desconocida en la mayoría de pacientes.
• Hereditario las mutaciones (BRCA-1 y BRCA-2) abarcan 3-10% de casos.
• Factores de riesgo incluyen los siguientes, con los primeros seis siendo los más importantes:
  • Sexo, hembra: varón de 125:1
  • Edad, con aumentos escarpados cada 5 años entre las edades de 30 y 50 [2]
  • Cáncer del seno anterior, especialmente del tipo invasor (contra in situ)
  • Antecedentes familiares, especialmente en parientes múltiples de primer-grado en edades jóvenes (riesgo relativo si la enfermedad está en: madre = 1.8, hermana = 2.5, ambas = 5.6)
  • Enfermedad benigna del pecho, solamente si es proliferativa o hiperplasia anormal en biopsia
  • Factores endógenos de endocrina, incluyendo menarquía temprana <12 años, menopausia tardía >50 años, ningunos embarazos, y primer embarazo después de la edad de 30 [2]
  • Hormonas exógenas, incluyendo el reemplazo de estrógeno y el control de la natalidad
  • Raza y grupo étnico, con la incidencia más alta en caucásicas, mortalidad ajustada más alta en Africana-Americanas
  • Exposición a radiación anterior, especialmente en sobrevivientes de la enfermedad de Hodgkin
  • Dietas alta en grasas y consumo de bebidas alcohólicas = 2 bebidas/día

Prevención

• Forma de vida: evite la terapia a largo plazo de reemplazo de hormona, tenga niños antes de la edad de 30, amamante, evite el aumento de peso con el ejercicio y las dietas con poca grasa, limite el consumo de alcohol.
• Farmacológico: el tomar tamoxifeno por cinco años puede reducir el riesgo de desarrollar el cáncer del seno por el cerca de 50% en mujeres de riesgo elevado.
• Efectos protectores potenciales de las vitaminas A, C y E, y fitoestrógenos (estrógenos naturales que están en altos números en soja).

Detección temprana para pacientes con pocos o ningunos factores de riesgo sabidos

• Pautas para la detección del cáncer del seno de la Asociación Americana del Cáncer
  • Exámenes físicos y clínicos del seno cada tres años para las mujeres en su 20s y 30s y cada año para la edad de 40 en adelante
  • Auto-exámenes mensuales del seno comenzando a la edad de 20
  • Mamogramas bilaterales anuales comenzando a la edad de 40
  • Las mujeres en riesgo creciente (es decir, antecedentes familiares, tendencia genética, cáncer del seno anterior), en consulta con sus médicos, deben considerar comenzar la detección temprana con mamografía antes, ultrasonido de seno o imagen de resonancia magnética, exámenes más frecuentes del seno

Presentación clínica

• Historia: A menudo asintomático, puede presentar con flujo del pezón, una masa o espesamiento en el pecho o debajo del brazo, cambio en el tamaño o forma del seno, formar hoyuelos, contracción, rojez o escalamiento de la piel o del pezón en enfermedad avanzada.
• Examen físico: Examen del seno y axilar meticuloso, con atención a los sistemas pulmonares y musculoesqueléticos para muestras de enfermedad metastásica.
• Estudios de laboratorio: CBC y químicas básicas.
• Estudios radiológicos: El mamograma de diagnóstico para eliminar multicentricidad, definir el grado del tumor, e identificar la implicación de la pared del pecho o de la piel; ultrasonido, especialmente en mujeres más jóvenes con los senos densos; radiografía del pecho; exploración de los huesos y exploración de tomografía computarizada en pacientes con síntomas o enfermedad avanzada.
• Estudios de diagnóstico: biopsia central con aguja con localización por aguja ha substituido la biopsia por escisión como el procedimiento de opción para todas las masas palpables; la aspiración por aguja fina es un procedimiento más rápido y más fácil pero tiene una tarifa negativa falsa más alta y tienen menos oportunidad de distinguir entre el cáncer in situ e invasor [3].
• Estudios especiales: Grado histológico/nuclear, estado del receptor de estrógeno/progesterona, fracción de la S-fase, Her-2/neu, +/- p53 y catepsina-d [4].

Curso natural y patología

• Tiene a menudo un curso largo e imprevisible.
• Estadificación: una asesoría clínica y patológica.
  • Estadificación clínica incluye examinación física cuidadosa de los senos, pezones, pared del pecho y ganglios axilares, así como una búsqueda cuidadosa para implicación de los huesos y otras metástasis.
  • Estadificación patológica es esencial, pues la estadificación clínica a menudo se considera inexacta y la implicación de los ganglios axilares es el indicador pronóstico más fuerte para la sobrevivencia [5].
  • La estadificación patológica sigue el sistema de estadificación de la Comisión Mixta Americana sobre el Sistema Patológico de Estadificación del Cáncer (TNM).
• Factores pronósticos incluyen:
  • Implicación de los ganglios linfáticos axilares: Solo y mas influyente predictor de la recurrencia y de la sobrevivencia del cáncer, dependiente del número absoluto de ganglios positivos.
  • Tamaño del tumor: Segundo predictor más importante.
  • Estado del receptor de estrógeno y de progesterona: A partir de 50-80% de cánceres es positivo para estrógeno. Los pacientes con estos tumores tienen sobrevivencia aumentada después de la terapia adyuvante, especialmente si el paciente es también positivo de progesterona.
  • Histología: Los cánceres medulares y mucinosos tienen el mejor pronóstico, los cánceres sirrosos tienen resultados variables, y los casos inflamatorios demuestran la sobrevivencia peor.
  • Grado nuclear: Más importante en pacientes ganglio-negativos, con tumores de grado bajo, bien-distinguidos siendo los más mejor posible.
  • Ploidia y fracción de S-fase: Determinado por el flujo de citometría, con índice bajo de ADN y fracción baja de S-fase teniendo pronósticos mejores.
  • Oncogén de Her-2/neu: La amplificación del gene HER2 y/o la sobrexpresión de la proteína HER2, que se asocian a un comportamiento más agresivo del tumor, ocurren en 15-25% de cánceres del seno. Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal recombinado contra HER2, cuando está dado con quimioterapia adyuvante, ha demostrado recientemente disminución de la recurrencia y mejoría de sobrevivencia libre de enfermedad en pacientes positivos de HER2 [6].
  • Catepsina D: Asociada a alto riesgo de recurrencia y a sobrevivencia pobre [4].

Tratamiento

Cáncer no invasor

Carcinoma ductal in situ (CDIS)

• Alto potencial para la progresión al cáncer invasor.
• Tratado con eficacia con tumorectomía seguida por radiación (dada especialmente para un grado nuclear más alto, necrosis de comedón), con solamente carcinoma ductal in situ extenso o multifocal necesitando mastectomía simple.
• La disección de los ganglios linfáticos no se indica

Carcinoma lobular in situ (CLIS)

• Un riesgo del 30% de cáncer invasor subsecuente en cualquier seno sobre un período de 15-20 años después de la diagnosis [7].
• La mayoría de los pacientes experimentan detección regular continuada para el cáncer del seno sin tratamiento específico después de una diagnosis de carcinoma lobular in situ.
• La mastectomía bilateral no se indica actualmente y es en gran parte dependiente de la preferencia del paciente.
• Tamoxifeno ha sido demostrado reducir el riesgo de desarrollar cáncer del seno en pacientes de carcinoma lobular in situ por el 56% [8].

Cáncer invasor: Etapa temprana contra localmente avanzada

• Tratamiento quirúrgico: El propósito es reducir la carga del tumor a un número de células viables favorables a la destrucción por quimioterapia o factores intrínsecos.
  • Mastectomía total contra preservación del seno con supresión amplia (tumorectomía) y radiación postoperatoria; los acercamientos de tratamiento se han demostrado dar lugar a tarifas equivalentes de sobrevivencia, según lo demostrado en los estudios innovadores B-04 y B-06.
  • Todos los pacientes, a excepción de pacientes mayores que tienen factores pronósticos favorables y que no son candidatos para la quimioterapia, experimentan la evaluación ipsilateral de los ganglios linfáticos.
    • La biopsia del ganglio linfático centinela se puede realizar inicialmente para determinar si se requiere una disección axilar de los ganglios linfáticos.
• Radioterapia: Adjunto a la cirugía, con la intención de prevenir la recurrencia local y regional que ocurre más a menudo en pacientes con enfermedad localmente avanzada.
  • Todos los pacientes que reciben terapia de conservación del seno con la supresión local amplia deben recibir radioterapia adyuvante posoperatoria.
  • La radiación también se recomienda después de la mastectomía en pacientes que tienen tumores grandes, implicación de ganglios linfáticos múltiples, o márgenes cercanos/positivos después de la cirugía.
• Quimioterapia: Terapia posoperatoria adyuvante estándar para muchos pacientes.
  • Indicada para las mujeres con enfermedad localmente avanzada de riesgo elevado para recurrencia locoregional, tumores grandes, muchos ganglios linfáticos implicados, o márgenes cercanos/positivos después de la cirugía).
  • Combinar la radioterapia con quimioterapia después de la mastectomía radical modificada se ha demostrado disminuir los índices de la recurrencia locoregional y sistémica y reducir la mortalidad del cáncer del seno [9].
    • Mientras que el uso de la radioterapia y quimioterapia concomitante en mujeres de etapa temprana tratadas con cirugía conservadora del seno no es recomendada debido a efectos secundarios crecientes, la secuencia ideal de terapia sistémica y radioterapia sigue bajo discusión [10].
  • El grupo de Colaboración de Estudios del Cáncer del Seno Temprano (EBCTC, por sus siglas en ingles) demostró una superioridad de los regímenes de combinación a los solos agentes, con ciclofosfamida, metotrexato, y 5-FU (CMF) siendo más eficaz que metotrexato o 5-FU solamente en pacientes ganglio-negativos [11].
    • AC (doxorrubicina y ciclofosfamida) es un regimiento alternativo eficaz.
  • Ninguna ventaja evidente de sobrevivencia para la quimioterapia preoperativa (neoadyuvante) con respecto a la quimioterapia posoperatoria; Sin embargo, la terapia neoadyuvante se puede utilizar para contraer tumores más grandes para tener una cirugía más eficaz, la quimioterapia primaria ha demostrado la regresión del tumor en 60-90% de las mujeres [12], y los regímenes basados en antraciclinas han demostrado eficacia en casos ganglio-positivos.
• Terapia hormonal: Tamoxifeno (un modulador del receptor de estrógeno selectivo) fue descubierto en 1962 como contraceptivo y droga potencial para la fertilidad. Se tolera bien y tiene efectos cardiovasculares favorables, pero se asocia a un aumento modesto en el riesgo del cáncer endometrial. La ablación ovárica es comparable en eficacia a tamoxifeno y quimioterapia en mujeres premenopaúsicas pero se utiliza raramente en los Estados Unidos.
  • El grupo de EBCTC demostró que el uso de tamoxifeno condujo a una reducción en las probabilidades anuales de recurrencia por el 25%, de muerte por el 17%, y de cáncer del seno contralateral por el 40% [13].
  • Tamoxifeno es más eficaz en mujeres posmenopáusicas y en pacientes positivos para estrógeno.
  • Los inhibidores de aromatasa (AIS, por sus siglas en ingles) se pueden utilizar alternativamente en mujeres posmenopáusicas como terapia adyuvante inicial o después de 2-5 años de la terapia con tamoxifeno.
    • Los inhibidores de aromatasa disponibles en los Estados Unidos incluyen anastrazol (Arimidex), exemestano (Aromasin), y letrozol (Femara).

Referencias

1. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin . 2005;55(1):10-30.
2. Potten CS, Watson RJ, Williams GT, et al. The effect of age and menstrual cycle upon proliferative activity of the normal human breast. Br J Cancer. 1988; 58(2):163-70.
3. 3. Verkooijen HM. Diagnostic accuracy of stereotactic large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: results of a multicenter prospective study with 95% surgical confirmation. Int J Cancer . 2002;99(6):853-9.
4. Rochefort H, Capony F, Garcia M. Cathepsin D in breast cancer: from molecular and cellular biology to clinical application. Cancer Cells . 1990; 2(12):383-8.
5. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Breast Cancer. J Clin Oncol . 2002; 20(17):3628–36.
6. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med . 2005;353:1659-1672.
7. Page DL, Simpson JF. Benign, high-risk and premalignant lesions of the breast. In Bland KI, et al (Eds), The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases, Second Edition, 1998. W.B. Saunders, Philadelphia, PA. vol.1, p. 191-213.
8. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst . 1998;90(18):1371-88.
9. Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med . 1997; 337(14):956-62.
10. Jardines L, Haffty B, Royce M. Stage 0 and 1 breast cancer; Stage II breast cancer. In Pazdur R, et al (Eds), Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Ninth Edition, 2005-6. CMP, Manhasset, NY 2004. p. 203-18; 219-33.
11. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet . 1992; 339(8784):1-15.
12. Swain SM, Lippman ME. Systemic therapy of locally advanced breast cancer: review and guidelines. Oncology . 1989; 3(1):21-8.
13. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet . 1998; 351(9114):1451-67.