Cáncer pancreático

Introducción

Elcáncer pancreáticoes una malignidad particularmente devastadora con casi tantas muertes cada año como casos nuevos diagnosticados. En total, la tarifa de sobrevivencia de cinco años es menos de cinco por ciento, y el cáncer pancreático es la cuarta causa más común de muertes relacionadas al cáncer en los Estados Unidos. El pronóstico para los pacientes con cáncer pancreático sigue siendo extremadamente pobre, a pesar de proyección de imagen radiológica más avanzada, aumento en el uso de los marcadores tumorales, una comprensión mejor de los factores de riesgo y patogenia molecular, y mejorías en las técnicas quirúrgicas, regímenes de radiación y agentes quimioterapéuticos. La incorporación de terapias dirigidas con regímenes de tratamiento tradicionales en un acercamiento multimodal proveerá a pacientes la mejor oportunidad de combatir esta malignidad especialmente fatal.

Epidemiología y etiología

• Incidencia de 32,180 casos anualmente en los Estados Unidos. La incidencia del cáncer pancreático había aumentado grandemente a partir de los años 1930 a los años 1970, pero ha seguido siendo relativamente estable sobre los últimos treinta años. El cáncer pancreático es raro antes de la edad de 45, pero la incidencia aumenta marcadamente después de eso. La edad mediana en la diagnosis es 69 años para los blancos y 65 años para los negros. La incidencia es más alta en negros. Mortalidad de 31,800 muertes en los Estados Unidos en 2005. El cáncer pancreático es la cuarta causa más común de muerte relacionada al cáncer en hombres y la quinta causa más común en mujeres [1].
• Etiología: es multifactorial y dependiente de factores genéticos y ambientales.
• Hereditario: 5-10% de pacientes tiene un pariente de primer-grado con cáncer pancreático; los pacientes de familias afectadas presentan a menudo en una edad anterior que ésos con la enfermedad no hereditaria [2, 3, 4].
  • Síndromes familiar de cáncer que aumentan el riesgo del cáncer pancreático: Síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Von Hippel-Lindau, síndrome de melanoma familiar de múltiple-lunares atípicos, y ataxia-telangiectasia [4, 5].
• Factores de riesgo:
  • Antecedentes familiares: cociente de riesgos (CR) = 1.5 para un pariente de primer-grado afectado [2, 5]
  • Pancreatitis crónica no hereditaria: cociente de riesgos = 2.2 [5, 6]
  • Diabetes mellitus: presente en 60-80% de pacientes con cáncer pancreático; mejora con frecuencia después de la resección del tumor [3, 5, 6, 7]
  • Factores de riesgo ambientales:
    • Tabaquismo: Cociente de riesgos 1.5-2.5; el riesgo disminuye por ~50% dos años después de parar de fumar [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]
    • Exposiciones ocupacionales: empleados en industrias de productos químicos, productos petroquímicos y de goma, peluquería; posiblemente debido a exposiciones crecientes a aminas aromáticas [3, 5]
    • Consumición pesada de café y de alcohol [3, 4, 5, 7]
    • Obesidad e inactividad física [3, 5, 10, 11]
    • Dieta alta en grasas/carnes, bajo en frutas/vegetales [3, 5, 6]
  • Infecciones de Píloros de Helicobacter: especialmente de los tipos CagA [5]
  • Historia de gastrectomía o colecistectomía parcial: posiblemente debido a niveles elevados circulantes de colecistoquinina [5, 7, 11]
  • Patogenia molecular : combinaciones múltiples de mutaciones genéticas están generalmente presentes [3, 4, 5]
    • Inactivación de los genes supresores tumorales: Mutaciones somáticas de la inactivación del gene CDKN2A (en = 85% de tumores), mutaciones del gene p53 y disfunción del telómero (50-60% de tumores), anormalidades del gene DPC4 (SMAD4) (el 55% de tumores), gene BRCA2 (el 10% de pacientes con cáncer pancreático hereditario), y anormalidades del gene STK11
    • Activación de oncogenes: Mutaciones del oncogén K-ras (los = 90% de tumores)
    • Defectos en genes reparadores del mal emparejamiento de la ADN: defectos del gene MLh4 y MLH2 y defectos en las vías de señalización de Hedgehog Sonic (<5% de mutaciones; mutaciones usualmente somáticas en origen)

Recomendaciones para la detección temprana

• No hay un rol actual para la detección temprana universal para las malignidades pancreáticas o las anormalidades genéticas de riesgo elevado. Los pacientes en un riesgo elevado para desarrollar el cáncer pancreático pueden elegir la vigilancia activa.
  • La Asociación Gastroenterológica Americana recomienda que la detección temprana con una tomografía computarizada espiral o ultrasonido endoscópico debe comenzar a la edad de 35 para los pacientes con pancreatitis hereditaria y 10 años antes de la edad en la cual el cáncer pancreático primero fue diagnosticado en miembros de la familia de individuos con antecedentes familiares positivos [12].

Presentación clínica

• Historia: la presentación inicial es generalmente no específica, y puede incluir: anorexia, malestar, náusea, fatiga, dolor sordo medio-epigástrico, dolor de espalda, y depresión.
  • Tumores de la cabeza de la páncreas: esteatorrea, prurito, orina oscura, pérdida de peso, e ictericia obstructora sin dolor.
  • Tumores pancreáticos del cuerpo o de la cola: pérdida de peso y dolor están presentes en el ~80% de pacientes; el dolor es generalmente un dolor intermitente, sordo en el abdomen superior que irradia a la parte posterior y es hecho peor comiendo; la diagnosis temprana para los tumores del cuerpo y de la cola es rara puesto que generalmente no ocurre obstrucción del conducto biliar común e ictericia.
  • Presentaciones menos comunes: inicio reciente de diabetes mellitus atípica, pancreatitis aguda, tromboflebitis inexplicada.
• Examen físico: los resultados más comunes incluyen pérdida de peso y dolor medio-epigástrico.
  • Muestras menos comunes: Muestra de Courvoisier (vesícula biliar agrandada, no dolorosa palpable en el margen costal derecho en pacientes con ictericia), ganglio de Virchow (linfadenopatía supraclavicular izquierda), y paniculitis pancreática (áreas subcutáneas nodulares de necrosis de grasa).
  • Hallazgos tardíos: masa o ascitis (presente en el 20% de pacientes), hepatomegalia de metástasis del hígado, esplenomegalia abdominal de obstrucción de la vena porta, y repliegue rectal palpable.
• Estudios de laboratorio: a menudo normal o no específico. Los pacientes pueden presentar con anemia, trombocitosis, y evidencia de ictericia obstructora (aumentos en bilirrubina, fosfatasa alcalina, transpeptidasa gamma glutamil, ALT, y AST) o desnutrición (albúmina de suero y colesterol bajos).
• Estudios radiológicos: medios primarios de establecer una diagnosis del carcinoma pancreático [3, 4, 13, 14].
  • Exploración helicoidal de tomografía computarizada con contraste: generalmente el diagnóstico y estudio de estadificación inicial, con sensibilidad de 85-90%, especificidad de 90-95%; particularmente útil para predecir resecabilidad del tumor y en pacientes sin ictericia; La angiografía de tomografía computarizada puede proporcionar información adicional con respecto a la implicación de vasos.
  • Ultrasonido endoscópico: estudio inicial alternativo para la diagnosis y la estadificación; sensibilidad y especificidad ambos ~90%; particularmente útil para los tumores localizados, <3 centímetros, para determinar el estado nodal, y predecir la invasión vascular.
  • Colangiopancreatografía retrograda endoscópica: indicado terapéutico para los pacientes que presentan con colangitis o que requieren paliación de la obstrucción biliar; sensibilidad y especificidad de diagnóstico ambos ~90%; requiere contraste intraductal y es más probable no encontrar tumores en el proceso uncinado, el conducto accesorio, y la cola pancreática.
  • Colangiopancreatografía retrograda de resonancia magnética: no se utiliza rutinariamente, pero el estudio preoperativo ideal para definir la anatomía del árbol biliar y del conducto pancreático.
• Marcadores tumorales sanguíneos: ayudan en la diagnosis del cáncer pancreático y para monitorear postoperatoriamente la respuesta a la cirugía y a la quimioterapia (los niveles que vuelven a lo normal después del tratamiento se asocian a una sobrevivencia creciente para esos pacientes).
  • Antígeno del cáncer 19-9 (CA 19-9): la sensibilidad y la especificidad aumentan con el crecimiento de tamaño del tumor y valores de CA 19-9; en niveles mayores de 37 U/ml (sensibilidad del 77%, especificidad del 87%), el CA 19-9 es el más exacto para discriminar del cáncer pancreático y de enfermedades pancreáticas benignas o cánceres biliares [3, 15, 16].
    • Los valores >1000 U/ml se asocian con frecuencia a lesiones quirúrgicamente no resecables [15].
  • Otros marcadores tumorales sanguíneos: CA 50, CA 242, CA 125, y CEA (todos menos sensible y menos específico que CA 19-9).
• Estudios de diagnóstico: obtener una muestra del tejido fino es el único medio definitivo para la diagnosis del cáncer pancreático [3].
  • Aspiración con aguja fina percutánea: sensibilidad de 85-95%, especificidad de 98-100%; evitado a menudo en pacientes de bajo riesgo con tumores resecables debido a preocupaciones teóricas de difusión de las células del tumor intraperitoneal o a lo largo de la trayectoria de la aguja.
  • Cepillos o biopsia ductal pancreática de colangiopancreatografía retrograda endoscópica: medios alternativos de obtener una muestra del tejido fino; tampoco realizado rutinariamente.

Curso natural y patología

• Histopatología:
  • Carcinomas Exocrinos: 90-95% de todos los cánceres pancreáticos; se desarrollan de células exocrinas que secretan las enzimas digestivas.
  • El carcinoma ductal es el tipo más común (80-90% de tumores), y el adenocarcinoma ductal es el subtipo más común.
  • Carcinomas de endocrina: el ~5% de cánceres; se desarrollan de las células de la endocrina que secretan las hormonas.
  • Metastásico: raro y origina lo más a menudo posible del seno, del pulmón, o de malignidades de melanoma primaria.
  • Otro: liposarcomas, leiomiosarcomas, fibrosarcomas, y linfomas.
• Patología macroscópica: lo más a menudo posible una masa firme con márgenes mal definidos; dilatación ductal y atrofia fibrosa de la parénquima son comunes.
  • Localización de tumores pancreáticos: 70-75% en la cabeza del páncreas, 15-20% en el cuerpo, y 5-10% en la cola.
  • Tamaño medio de tumores en la diagnosis: 2.5-3.5 centímetros en la cabeza pancreática y 5-7 centímetro en el cuerpo y la cola.
• Estadificación:
  • La estadificación se categoriza de acuerdo con la Comisión Mixta Americana del Cáncer que usa el esquema de estadificación de TNM [3, 4].
  • Laparoscopia de estadificación: sensibilidad del 92%, especificidad del 88%; puede ser utilizada para identificar implantes peritoneales, capsulares, y serosos sub-radiológicos para reducir el número de casos al parecer operables por 10-15% [3, 4, 14, 17].
  • La laparoscopia de estadificación es a menudo innecesaria en pacientes con riesgo bajo de difusión del tumor, pero se está utilizando con más frecuencia en los pacientes de alto-riesgo que no están ictéricos, tienen los tumores en el cuerpo o la cola, o tienen implicación vascular grande o incompleta.
• Curso natural: progresión del tumor a menudo rápida, especialmente en las lesiones del cuerpo y de la cola; 45-50% de pacientes presentan con metástasis a la hora de la diagnosis [4, 12, 17].
  • La mayoría de los sitios comunes de metástasis: hígado, cavidad peritoneal, y pulmones.
• Pronóstico: la sobrevivencia total anual es 23%, y la sobrevivencia de cinco años es ~4% [1].
  • Sobrevivencia mediana: enfermedad metastásica (3-6 meses); enfermedad localmente avanzada, no resecable (8-12 meses); enfermedad resecada (10-20 meses).
• Factores pronósticos: implicación de los ganglios linfáticos (el predictor más fuerte), los tumores mal distinguidos, los tumores >2 centímetros, el grado del tumor en la resección, y el estado inicial del funcionamiento del paciente son los predictores más fuertes de resultado pobre. Correlaciones más débiles con resultado pobre se consideran en fumadores actuales y pacientes con márgenes positivos y estructuras adyacentes implicadas [4, 18, 19, 20, 21, 22].

Tratamiento

• Enfermedad localizada, resecable
  • Cirugía: la única modalidad de tratamiento potencialmente curativa para pacientes con cáncer pancreático; las tarifas más altas de curación ocurren en pacientes con enfermedad de etapa I a IIB.
    • Como muchos pacientes tienen enfermedad avanzado a la hora de diagnosis, sólo 15-20% de todos los pacientes y 10-12% de pacientes con los tumores en el cuerpo y la cola son candidatos para la cirugía [3, 13, 14, 17].
    • Criterios generales para no ser resecable: metástasis distantes, recubrimiento celiaco o de la arteria mesentérica superior, obstrucción porta o de la vena mesentérica superior, invasión o recubrimiento aórtica o de la vena cava inferior, e invasión de la costilla o vertebral [3.4].
    • Malignidades de la cabeza del páncreas: un procedimiento de Whipple (pancreaticoduodenectomia) es la operación estándar para los tumores principales pancreáticos e implica una pancreatectomía subtotal, duodenectomía, jejunectomía parcial, hemigastrectomía y colecistectomía.
      • Complicaciones: índice de mortalidad perioperativa del 1-5%; vaciar gástrico retrasado del 19%; fístulas pancreáticas del 14%; escapes pancreáticos postoperatorios clínico significativos; infecciones de la herida; sangría; y dehiscencia [18].
      • Resultados: las tarifas de cinco años de sobrevivencia después de un procedimiento de Whipple son 20-30% en pacientes totalmente resecados, 25-42% en pacientes nodo-negativos, y 5-10% en pacientes nodo-positivos. Sobrevivencia mediana total después de la cirugía es 10-20 meses [3, 4, 18].
    • Malignidades del cuerpo y de la cola: una pancreatectomía subtotal distal, generalmente con una esplenectomía, es el procedimiento estándar para los tumores del cuerpo o de la cola.
      • Resultados: sobrevivencia mediana total después de la cirugía de solamente 10-13 meses, con morbosidad y mortalidad perioperativa altas [23].
  • Quimioradioterapia adyuvante: aunque es polémico, los pacientes con carcinomas pancreáticos pueden alcanzar ventajas de sobrevivencia con la administración de quimioradioterapia postoperatoria con fluorouracilo 5 (5-FU) o gemcitabina [Gemzar], seguido por quimioterapia de mantenimiento.
    • El Grupo de Estudio del Tumor Gastrointestinal 9173 (GITSG) seleccionó al azar 43 pacientes postoperatorios para observación o quimioradioterapia adyuvante con 5-FU. Los pacientes en el grupo de tratamiento tenían sobrevivencia mediana libre de enfermedad (11 meses contra 9 meses, p=0.04) y sobrevivencia total (20 meses contra 11 meses, p=0.03) perceptiblemente más altas [20].
    • La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer 40891 (EORTC) seleccionó al azar 218 pacientes postoperatorios con cáncer de la cabeza pancreática o tumores periampulorios para observación o quimioradioterapia adyuvante con 5-FU. Entre pacientes con tumores pancreáticos principales, el grupo de tratamiento tenía una sobrevivencia mediana que tendió ser más alta que el grupo de control (17.1 meses contra 12.6 meses, p=0.099) [21].
    • El Grupo de Estudio Europeo para el Estudio del Cáncer Pancreático ESPAC-1 seleccionó al azar a 289 pacientes postoperatorios para observación, quimioradioterapia (bolo de 5-FU), quimioterapia (bolo de leucovorina seguido por 5-FU), o a quimioradioterapia y quimioterapia. En este estudio, la sobrevivencia mediana era más alta en los pacientes que recibieron quimioterapia (20.1 meses contra 15.5 meses, p=0.009) y baja en los pacientes que recibieron quimioradioterapia (15.5 meses contra 17.9 meses, p=0.05) [22].
      • Después del estudio ESPAC-1, a pesar de los defectos numerosos del estudio, muchos centros en Europa han continuado la administración de radiación a favor de dar quimioterapia adyuvante solamente. En los Estados Unidos, el estándar del cuidado continúa siendo la administración de quimioradioterapia adyuvante, seguida por quimioterapia de mantenimiento.
• Enfermedad localmente avanzada, no resecable
  • Los pacientes con un buen estado de funcionamiento deben considerar el alistar en un estudio clínico. Deben recibir quimioradioterapia combinada con un bolo de 5-FU o gemcitabina, seguida por quimioterapia de mantenimiento, o si no recibir quimioterapia con gemcitabina solo. Los pacientes con un nivel funcional pobre deben recibir gemcitabina solamente o el mejor cuidado de apoyo [3].
  • Radioterapia: la irradiación puede mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevivencia en pacientes selectos con enfermedad no resecable. La radiación es la más acertada cuando está combinada con quimioterapia.
  • Quimioradioterapia: los pacientes que pueden tolerar el tratamiento de modalidad combinada pueden alcanzar ventajas de sobrevivencia con quimioradioterapia, seguido por quimioterapia de mantenimiento, con respecto a la radiación solamente.
    • GITSG comparo a la radiación solamente contra radiación más 5-FU en 194 pacientes con enfermedad localmente avanzada, no resecable. Los pacientes que recibieron la quimioterapia tenían sobrevivencia mediana (9.4 meses contra 5.2 meses, p< 0.01) y sobrevivencia de un año (el 40% contra el 10%) perceptiblemente mejoradas [24].
    • Gemcitabina ha substituido en gran parte 5-FU en el tratamiento de pacientes con enfermedad localmente avanzada. Un estudio seleccionado al azar de quimioradioterapia con gemcitabina contra 5-FU encontró que los pacientes en el brazo de gemcitabina tenían sobrevivencia mediana (14.5 meses contra 6.7 meses, p=0.027), tiempo a la progresión (7.1 meses contra 2.7 meses, p=0.019), tasa de respuesta (el 50% contra el 13%, p=0.005), y control del dolor (el 39% contra el 6%, p=0.043) perceptiblemente mejoradas [25].
    • Gemcitabina se puede combinar con terapias dirigidas (véase abajo), pero se debe administrar como agente quimioterapéutico único. En el Estudio Cooperativo del Grupo de Oncología del Este E2297, seleccionaron al azar a 327 pacientes con enfermedad avanzada para recibir gemcitabina solamente o gemcitabina seguido por 5-FU. La adición de 5-FU no mejoró perceptiblemente la sobrevivencia mediana (6.7 meses contra 5.4 meses, p=0.09) [26].
• Enfermedad Metastásica
  • Los pacientes con un buen nivel de funcionamiento deben considerar el alistar en un estudio clínico o recibir quimioterapia basada en gemcitabina, o como agente solo o doble. Los pacientes con un nivel de funcionamiento pobre deben recibir gemcitabina solamente o el mejor cuidado de apoyo [3].
  • El mejor cuidado de apoyo/paliación:
    • Dolor: los analgésicos opioides son el tratamiento de primera opción; la neurólisis esplácnica /plexo celiaco química es 80-90% eficaz; la radioterapia es 35-65% eficaz y puede también mejorar la caquexia y síntomas obstructores.
    • Obstrucción del conducto biliar sintomático e ictericia: stents extensibles puestos endoscópicamente (se prefiere metal sobre stents plásticos) o descompresión biliar quirúrgica.
    • Obstrucciones de las salidas duodenales y gástricas: desarrollo tardío en 15-25% de pacientes; stents extensibles o gastrojejunostomía con puente biliar.
    • Depresión clínica: especialmente común en pacientes del cáncer pancreático; antidepresivos, sicoestimulantes, intervenciones sicosociales, y ansiolíticos.
    • Desnutrición: remplazo de la enzima pancreática (lipasa).
  • Terapias dirigidas/biológicas [14] :
    • Inhibidores epidérmicos del receptor del factor del crecimiento (EGFR, por sus siglas en ingles) : sobre-expresión de EGFR es un predictor negativo de sobrevivencia; anticuerpos monoclonales que inhiben fijación del ligando de EGFR (cetuximab [Erbitux ]) e inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña de EGFR (erlotinib [Tarceva] ) se están estudiando actualmente conjuntamente con gemcitabina para el tratamiento de la enfermedad avanzada.
    • Inhibidores de metaloproteinasa de la matriz (MMPs, por sus siglas en ingles): los MMPs se regulan por incremento anormalmente en pacientes con cáncer pancreático; la administración de los inhibidores de MMPs (marimastat) se ha demostrado aumentar la sobrevivencia en pacientes con enfermedad localmente avanzada.
    • Inhibidores de angiogénesis: la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en ingles) se eleva anormalmente en pacientes con cáncer pancreático. Los anticuerpos monoclonales humanizados recombinados a VEGF (bevacizumab [Avastin]) se están estudiando como parte de un acercamiento de tratamiento multimodal para pacientes con enfermedad localmente avanzada.
    • Inmunoterapia: tentativas de activar el sistema inmune para combatir específicamente las células del tumor; un inmunogen antigastrino (G17DT), que funciona aumentando los anticuerpos que bloquean el crecimiento gastrino simulado, se ha demostrado extender la sobrevivencia en pacientes con enfermedad avanzada que no podían experimentar el tratamiento de quimioterapia.

Referencias

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