MD2B - Linfoma no Hodgkin

Introducción

Loslinfomas no Hodgkin(NHL, por sus siglas en ingles) abarcan una colección diversa de neoplasmas linforeticulares, generalmente pero no necesariamente desarrollándose del tejido nodal. Explican el cerca de 4% de cánceres nuevamente diagnosticados en adultos y están entre las causas que conducen a la mortalidad debido al cáncer. Los varios tipos tienen poca semejanza el uno al otro, y son categorizados por la Organización Mundial de la Salud según el origen de la célula (célula B, célula T/ no citolítica). La mayor parte de estas malignidades son de origen de B-célula. La creencia que los linfomas de T-célula tienen un pronóstico peor que los linfomas de B-célula sigue siendo polémica.

Epidemiología y etiología

• Incidencia 63,000 casos cada año en los E.E.U.U. [1], con un aumento dramático en países occidentales en los 40 años pasados.
• Amplia escala de edades desde infancia a adulto mayor, aunque la mayoría de casos ocurre en las quintas a octavas décadas de vida.
• Etiología: Generalmente desconocido, pero asociación bien-descrita con ciertos virus, tales como HTLV- 1 [2] y EBV, [3] y ciertas localizaciones geográficas [3]. Hay una asociación bien-caracterizada del linfoma gástrico con infección de Helicobacter Pylori.
• No se conoce asociación hereditaria, y los datos con respecto a factores ocupacionales, ambientales, y dietéticos son poco concluyentes.
• Aumentado riesgo en múltiple estados inmunocomprometidos, incluyendo el VIH, enfermedad colágeno-vascular, el sprue celiaco, Hashimoto, y en ambientes de trasplante pos-órgano.
• Los factores conocidos (población en envejecimiento, VIH) explican menos de la mitad de la incidencia de aumento de linfoma no Hodgkin; la causa para el aumento sigue siendo desconocida. [4]

Patogénesis [4]

• La naturaleza de la enfermedad (indolente contra agresiva) se correlaciona a la etapa de la diferenciación linfocítica de las células malignas.
• Células malignas de blastocitos (es decir, el linfoma de B-célula grande difuso) es de crecimiento rápido y resulta en enfermedad agresiva, mientras que los linfocitos maduros malignos (es decir, el linfoma folicular) se comporta indolente.
• La transformación maligna es generalmente el resultado de traslocaciones cromosómicas que activan los proto-oncogenes o crean una proteína de fusión quimérica. Las traslocaciones se piensan ocurrir durante los cambios normales del gene (Ig, receptor de T-célula).
• La translocación t (14; 18) (característica para el linfoma folicular pero también común en otros tipos) da lugar a la activación del gene BCL-2 y de la supresión del apoptosis.

Diagnosis

• La histología del tejido fino afectado es clave.
• Estructura de crecimiento de células malignas
  • difunda contra distribución de células nodular o folicular
• La aspiración por aguja fina es suficiente para la diagnosis del linfoma pero raramente adecuado para identificar el subtipo, así que la biopsia por escisión o incisión se considera obligatoria [5].
• El tratamiento depende del subtipo histológico.
• Clasificación histológica basada en:
  • Formulación de Trabajo - 3 categorías (grado bajo, grado intermedio, y grado alto) con diez subtipos
  • La clasificación de REAL/WHO [6] - incluye leucemias y linfomas, con 3 categorías basadas en el linaje y la morfología (célula de Hodgkin, célula B, y célula T/no citolítica). Subtipos representativos en la tabla abajo:

• Para relevancia clínica, la clasificación basada en la historia natural (indolente contra agresiva) se favorece a menudo

Evaluación de Estadificación

• Examen físico, particularmente para la adenopatía y hepatoesplenomegalia.
• Laboratorios rutinarios, particularmente LDH en suero
• Estudios radiológicos, radiografía del pecho, exploración de tomografía computarizada (TC) abdominal y biopsia de la médula ósea
• La tomografía por emisión de positrón (TEP) se acepta extensamente como más sensible que TC e imagen por resonancia magnética (IRM) y el grado de captación puede ayudar a predecir enfermedad agresiva
• La estadificación de Ann Arbor sigue siendo el apoyo principal para estadificar el linfoma no Hodgkin, pero carece a menudo importancia clínica
• Las modificaciones de Ann Arbor se están desarrollando
• Los predictores mas confiables del diagnostico: histología, etapa, edad, LDH en suero, nivel funcional, número de sitios extranodales implicados

Linfomas indolentes – sobrevivencia larga pero no curables (excepto casos raros)

Los tipos importantes incluyen linfoma folicular y linfoma linfocítico pequeño.

• Manifestaciones clínicas
  • Historia: Generalmente asintomático, pero a menudo presenta con enfermedad de etapa avanzada.
  • Examen físico: Adenopatía sin dolor
  • Sitios extranodales comunes: Hígado, bazo, medula
• Curso natural
  • Curso clínico indolente, con sobrevivencia mediana de 7 a 8 años. La sobrevivencia mediana para el linfoma folicular no ha cambiado sobre los últimos 30 años
• Tratamiento
  • Etapa temprana (I o II): Raro, pero potencialmente curable con radioterapia a los sitios implicados
  • Etapa avanzada: Mayoría de casos; se retiene el tratamiento hasta que los síntomas se desarrollan, como la quimioterapia intensiva, la irradiación de cuerpo entero, o rituximab no mejorarán necesariamente la sobrevivencia con respecto a la espera cautelosa [7.8].
  • Cuando la terapia es necesaria, el estándar de cuidado es rituximab +/- quimioterapia [8]. La quimioterapia incluye los solos agentes orales (ciclofosfamida, clorambucilo, fludarabina) o regímenes combinados más agresivos (CVP, CHOP).
  • Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) cuando está agregado a la quimioterapia se ha demostrado mejorar la sobrevivencia en linfoma folicular, y datos tempranos indican sobrevivencia prolongada con terapia de mantenimiento también [9].

Linfomas agresivos - sobrevivencia corta si no son tratados pero curables

Los subtipos importantes incluyen B-célula grande difus o (el 30% de linfoma no Hodgkin, el más común) y linfomas de célula T periféricos

• Presentación clínica
  • Historia: La mayoría presentan sin síntomas y así en etapas tempranas
  • Examen físico: Adenopatía sin dolor
  • Sitios extranodales comunes: Zona gastrointestinal, pulmón/pleura, medula, hígado, bazo, piel, anillo de Waldeyer
• Curso natural
  • Dependiente del pronóstico en factores de riesgo: remisión clínica en 40 - 80% y sobrevivencia total de 5 años de 30 - 70% [10].
• Tratamiento
  • Etapa limitada: quimioterapia +/- radiación de combinación con curación excelente. Los estudios recientes investigan la ventaja de agregar la radiación:
    • Un estudio francés no demostró ninguna ventaja a CHOP + radiación en pacientes mayores en términos de sobrevivencia acontecimiento-libre y total [11].
    • La adición de radiación después de una respuesta completa de CHOP fue encontrada tener sobrevivencia mejorada pero no sobrevivencia total [12] libre de enfermedad.
  • Etapa avanzada: requiere quimioterapia para la curación. La adición de rituximab a CHOP en linfoma de célula B grande difuso ha demostrado aumentar la sobrevivencia total [13].
  • Régimen óptimo no determinado, pero el estándar es CHOP + rituximab; otras terapias de combinación todavía están bajo investigación

Linfomas altamente agresivos - sobrevivencia muy corta (semanas) si no son tratados pero curables

Raro (1-5% de linfoma no Hodgkin), los subtipos importantes incluyen (todos en adultos) el linfoma de Burkitt, la leucemia linfoblástica, y linfoma de célula T

• Presentación clínica
  • Historia: La mayoría presentan sin síntomas y así en primeras etapas
  • Examen físico: Adenopatía sin dolor
  • Sitios extranodales comunes: Zona gastrointestinal, pulmón/pleura, medula, hígado, bazo, piel, anillo de Waldeyer
• Curso natural
  • Altamente agresivo y mortal en semanas sin tratamiento, pero TODOS son potencialmente curables. Con resultados mejorados de terapia hiperintensiva, 60-80% de pacientes entraran en remisión completa, con índices de curación de hasta 60% en jóvenes [14]
• Tratamiento
  • Quimioterapia de dosis-intensiva es obligatoria para la curación, con regímenes tales como híper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona) modelado después del tratamiento ALL dado durante la niñez
  • La adición de rituximab a la quimioterapia puede tener una ventaja en Burkitt y en la leucemia linfoblástica [14]
  • Tratamiento profiláctico del sistema nervioso central con la instilación directa de la quimioterapia en el espacio subaracnoideo es altamente recomendado.

Enfermedad de recaída [15]

• Linfoma indolente (folicular): ninguna terapia estándar probada; la variedad de opciones paliativas incluye "espera cautelosa", quimioterapia, rituximab, radioinmunoterapia, y trasplante de médula
• Linfoma agresivo (célula B grande difuso): el estándar es quimioterapia de alta dosis seguida por trasplante autólogo de la célula de vástago con la ocasión de "curación" del 20-40%

Linfoma VIH-Asociado [16]

• 70-90% son linfomas agresivos; célula B grande difuso es el más común (los 80%)
• El riesgo de linfoma no Hodgkin es inverso proporcional a la cuenta de CD4
• La terapia antiretroviral altamente activa (HAART) ha dado lugar a incidencia disminuida de linfoma no Hodgkin asociado a VIH y a resultados mejorados
• Implica los sitios extranodales en sobre el 60% de casos
• Pronóstico pobre anterior (sobrevivencia de 2 años de <10%); ahora pacientes con factores de riesgo buenos tienen respuesta completa a la quimioterapia del 60% y sobrevivencia de 5 años del 51%
• El tratamiento es quimioterapia sistémica (CHOP) +/- cobertura del sistema nervioso central. La profilaxis contra infecciones oportunistas es vital.
• La adición de rituximab ha demostrado ventaja, no obstante hasta 14% mueren de infecciones relacionadas al tratamiento (el riesgo más alto con CD4 <50)

Micosis Fungoides [17]

• La forma clínica mas común de linfomas cutáneos de T-célula (CTCL, por sus siglas en ingles)
• Historia natural variable, de erupciones de piel benignas hasta implicación visceral y nodal
• El síndrome de Sezary es una forma sistémica de CTCL que se manifiesta con eritroderma difuso, linfadenopatía, y células linfoides malignas de CD4+ circulantes
• Etapas tempranas tratadas con modalidades tópicas - mostaza de nitrógeno, retinoides, terapia de la piel de haz de electrón o PUVA; buen control pero con tarifas de recaída altas
• La enfermedad de etapa avanzada es insatisfactoria con sobrevivencia corta; las terapias bajo investigación incluyen los anticuerpos monoclonales a CD52 y a las células T humanas

Referencias

1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta: American cancer society; 2007
2. Purtilo DT, Stevenson M: Lymphotropic viruses as etiologic agents of lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am5:901-923, 1991
3. Wright DH: Pathogenesis of non-Hodgkin's lymphoma: clues from geography. The Non-Hodgkin's Lymphomas. Baltimore, Williams and Wilkins, 1990, pp.122-134
4. Hennessy BT, Hanrahan EO, and Daly PA: Non-hodgkin lymphoma: an update. Lancet Oncol 5:341-353, 2004
5. Hehn ST, Grogan TM, and Miller TP: Utility of fine-needle aspiration as a diagnostic technique in lymphoma. J Clin Oncol 22:3046-3052, 2004
6. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al: The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoeitic and lymphoid tissues. Ann Oncol 10:1419-1432, 1999
7. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al: The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting versus aggressive combined modality treatment. Semin Hematol25:11-16, 1988 (suppl)
8. Hiddemann W, Buske C, Dreyling M et al: Current management of follicular lymphomas. Br J Heamatol 136:191-202, 2006
9. Buske C and Hiddemann W: Rituximab maintenance therapy in indolent NHL: a clinical review. Leuk Res 30 Supp1:S11-S15, 2006
10. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Eng J Med 329:987-994, 1993
11. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al: CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 25:787-792, 2007
12. Horning SJ, Weller E, Kim K et al: Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Easter Cooperative Oncology Group Study 1484. J Clin Oncol 22:3032-3038, 2004
13. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23:6387-6393, 2005
14. Thomas DA, Faderl S, O’Brien S et al: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106:1569-1580, 2006
15. Seyfarth B, Josting A, Dreyling M et al: Relapse in common lymphoma bustypes: salvage treatment options for follicular lymphoma, diffuse large cell lymphoma, and Hodgkin disease. Br J Haematol 133:3-18, 2006
16. Noy A: Update in HIV lymphoma. Curr Opin Oncol 18:449-455, 2006
17. Foss F: Mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Curr Opin Oncol 16:421-428, 2004