MD2B - Enfermedad de Hodgkin

Introducción

La enfermedad de Hodgkin es una malignidad primaria de tejidos linfoides, y representa el aproximadamente 11% de los linfomas malignos pero menos del 1% de todos los cánceres. Es distinguido histológicamente de otros linfomas por la presencia de la célula característica de Reed-Sternberg. Este tipo de célula patognomónica se piensa ser un derivado clónico de células linfoides activadas. Desemejante de otros linfomas, el bulto del tumor en la enfermedad de Hodgkin se abarca sobre todo de linfocitos reactivos normales con o sin fibrosis, con una fracción relativamente pequeña de células de Reed-Sternberg malignas y células neoplásicas mononucleares.

Epidemiología y etiología

• 8,190 casos nuevos en los E.E.U.U. en 2007 [1]
• Distribución bimodal de edad, con picos entre 15-34 años y otra vez después de los 50 años.
• Más común en caucásicos que en Africano-Americanos (cociente de 2.9:1.6)
• La etiología sigue siendo desconocida.
• La patogénesis de la enfermedad de Hodgkin clásica se liga a la activación constitutiva de transcripción nuclear del factor kappa beta (NF- κβ), que es crítico para la sobrevivencia de la célula y es una blanco de las terapias novedosas [2]
• Los acoplamientos hereditarios son sugeridos por informes de grupos familiares.
• Los factores de riesgo posibles incluyen: el VIH, el virus de Epstein Barr (EBV), predisposición genética, exposiciones ambientales [3]

Patología microscópica

• La enfermedad de Hodgkin se clasifica ampliamente como enfermedad de Hodgkin clásica (con los subtipos descritos más adelante) y enfermedad de Hodgkin predominante de linfocito nodular (NLPHD, por sus siglas en ingles)
• Enfermedad de Hodgkin clásica - Hodgkin/Célula de Reed-Sternberg (HRS, por sus siglas en ingles)
  • grande y bilobulada
  • aspecto característico de "ojo de búho"
  • CD30+ y CD15+
• NLPHD - célula "linfocítica e histocítica" (célula de L&H)
  • contornos nucleares polipoides
  • aspecto de "palomitas de maíz (popcorn)"
  • CD30- y CD15 -, CD20+
• Las células malignas de ambos la enfermedad de Hodgkin clásica y NLPHD se derivan de las células B germinales de centro, con un porcentaje pequeño de enfermedad de Hodgkin clásica que es derivada de célula T [2]
• Las anormalidades cromosómicas están presentes en 35-45% de casos.
• Los genomas de EBV se encuentran en el 20% de tejidos, con confirmación meridional de Southern Blot. El mRNA de EBV se detecta en el 30% de casos.

Presentación clínica

• Regiones palpables de linfadenopatía (cervical, supraclavicular, y/o axilar) en un patrón contiguo
• Tos, síntomas pulmonares, masa asintomática mediastínica en la radiografía (sugestiva de implicación mediastínica)
• Síntomas sistémicos de "B": fiebre, sudor de noche, pérdida de peso en 25-40% de casos
• Prurito, posiblemente secundario a la secreción de citocina de linfocitos afectados

Evaluación de estadificación

• Sistema dual de ambos la etapa clínica y patológica conocido como el esquema de clasificación de Ann Arbor-Cotswolds[4]
• "A" señala la ausencia de síntomas sistémicos, "B" uno o más

Con el fin de ambos estudios clínicos y de adaptar una terapia individual, la práctica actual es dividir a pacientes en grupos: temprano favorable, temprano desfavorable, y avanzado [5]

• TempranoFavorable - Etapa I o etapa II sin factores de riesgo adversos
• TempranoDesfavorable - Etapa I o etapa II con unos o más factores de riesgo adversos:
  • masa grande mediastínica (enfermedad "abultada >10 cm o >1/3 del diámetro torácico)
  • implicación extranodal
  • ESR creciente (>50 mm/hora para la etapa A)
  • Síntomas de B
  • 3 o más áreas de ganglios linfáticos implicadas
  • >50 años (incluidos a veces)
• Avanzado - Etapa III o etapa IV, Cuenta Pronostica Internacional desarrollada basada en la presencia de: [6]
  • Albúmina <4.0
  • Hemoglobina <10.5
  • Género masculino
  • Etapa IV
  • WBC >15,000
  • Cuenta absoluta de linfocito de <600 o cuenta de glóbulos blancos de <8%

Estadificación clínica

• Historia y examen físico
  • Atención a los síntomas sistémicos; ganglios linfáticos, función pulmonar, tamaños del hígado y del bazo, dolor huesudo, examen neurológico
• Estudios de laboratorio
  • Cuenta de sangre completa con diferencial, plaquetas, ESR
  • Fosfatasa, alcalino de suero, LDH
  • Índices renales, incluyendo el ácido úrico (nivel generalmente normal)
  • Pruebas de la función hepática
• Estudios radiológicos
  • Radiografía del pecho (PA vertical y lateral)
  • Linfangiograma bipedal (eran realizados rutinariamente, ahora realizado solamente en casos raros, seleccionados)
  • TC del pecho, del abdomen y de la pelvis
  • TEP/TC del cuerpo entero es sensible y específico para la estadificación de la enfermedad [7]
  • Exploración de galio (ahora usada raramente en la era de TEP)
  • Exploración ósea cuando el dolor huesudo está presente
• Circunstancias especiales
  • IRM/ultrasonido
  • Espirometría en pacientes con masas mediastínicas grandes causando la compresión de la vía aérea, donde gadolinio se puede administrar para la biopsia.

Estadificación patológica

• Estudios de biopsia
  • Biopsia por escisión del ganglio linfático (la biopsia de aguja es generalmente insuficiente)
  • La biopsia de la médula ósea/aspiración especialmente en pacientes con síntomas de "B"
  • Biopsia de sitios extranodales diseminados sospechosos (pulmón, hígado) si está indicado clínicamente
• Clasificación Histopatológica –
  • Enfermedad de Hodgkin clásica - células características de HRS descritas arriba, con los subtipos siguientes:
    • Esclerosis nodular (NS, por sus siglas en ingles): El más común (50-65% de casos), edades más jóvenes, género femenino, a menudo presente con masa mediastínica incidental
    • Celularia mezclada (MC, por sus siglas en ingles): Segundo mas común, (25-35% de casos), pacientes más viejos, más comúnmente presente con síntomas sistémicos y enfermedad de etapa avanzada
    • Agotamiento del linfocito (LD, por sus siglas en ingles): Pronóstico raro, peor con síntomas sistémicos, a menudo presente con más enfermedad de etapa avanzada e implicación de la medula
  • Enfermedad de Hodgkin predominante de linfocito nodular (NLPHD, por sus siglas en ingles) - distinguida clínicamente y patológicamente de la enfermedad de Hodgkin clásica
    • Generalmente presente en etapas mas tempranas que la enfermedad de Hodgkin clásica y sin síntomas de B (la mas común es linfadenopatía periférica asintomática)
    • Raro (el 5% de casos de enfermedad de Hodgkin), más probable ser hombres, respuesta mejorada al tratamiento en términos de realización de la remisión, enfermedad progresiva, y mortalidad [8]
• Laparotomía para estadificación
  • El riesgo de la implicación abdominal se relaciona con la edad, género, etapa clínica (I/II contra III/IV), síntomas (A contra B), número de sitios (1 contra >2)
  • La laparotomía de estadificación es ahora raramente realizada debido al uso de la quimioterapia sistémica (laparotomía no indicada) y la improbabilidad de alterar la gerencia o de cambiar los resultados en la enfermedad de etapa temprana [9]

Tratamiento (adultos solamente)

• Principios generales de la terapia
  • La sobrevivencia total de 5 años de la enfermedad de Hodgkin en los E.E.U.U. es el 84% [1]
  • La quimioterapia sistémica consiste principalmente en ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina).
    • ABVD es encontrada ser superior a MOPP (clorhidrato de clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona) basado en los resultados mejorados y la toxicidad disminuida, particularmente la infertilidad y las malignidades secundarias [10]
    • Los regímenes bajo investigación incluyen BEACOPP y Stanford V [11]
  • Terapia de Radiación - los campos de radiación son específicos a la localización de la enfermedad y descritos más abajo

• Recomendaciones [11]
  • Temprano Favorable (enfermedad de Hodgkin clásica) - enfermedad de etapa IA o etapa IIA
    • Quimioterapia sistémica +/- radioterapia
    • La mayoría recibe ABVD + radioterapia del campo implicado
    • > 90% alcanzan el estado libre de enfermedad a plazo largo [10]
    • El enfoque de los estudios actuales es reducir complicaciones a largo plazo mientras mantener la tasa de alta curación [10]
  • Enfermedad de Hodgkin predominante de linfocito nodular (NLPHD) de etapa temprana (etapa IA o IIA)
    • Radioterapia solamente, también muy responsivo a la quimioterapia
    • >90% de curación, recaídas también curables
    • Pronóstico muy favorable
  • Temprano Desfavorable (enfermedad de Hodgkin clásica) - etapa I o etapa II más los síntomas de B o los factores de riesgo
    • Quimioterapia sistémica +/- radioterapia
    • La mayoría recibe ABVD + radioterapia del campo implicado
    • Estudios que comparan combinaciones diferentes (ABVD o BEACOPP, 20 Gy o 30 Gy, 4 o 6 ciclos de ABVD) no demuestran ninguna diferencia en sobrevivencia total o sobrevivencia libre de acontecimiento
  • Enfermedad avanzada - etapa III o etapa IV
    • Quimioterapia sistémica
    • La mayoría en los E.E.U.U. recibe regímenes de ABVD
    • Tasas de curación de > 85% posible con regímenes de alta-dosis pero con toxicidad alta (aguda y a plazo largo)
    • La radiación de consolidación no ofrece ninguna ventaja, aunque se utiliza a veces en casos selectos
    • Intensidad de dosis alta: BEACOPP de dosis alta ofrece índices mejorados de tratamiento libre de falla y de sobrevivencia total pero con toxicidad hematológica alta
    • Las investigaciones actuales se enfocan en identificar a pacientes para la terapia de dosis alta usando la respuesta de TEP y la cuenta pronostica internacional (descritas arriba), de tal modo reduciendo la toxicidad innecesaria
  • Enfermedad de recaída
    • Quimioterapia de combinación si después de radioterapia solamente
    • Quimioterapia de combinación de dosis alta con trasplante (médula ósea autólogo, médula ósea alogénico, o célula de vástago periférica)
    • La ventaja del trasplante es un efecto de enfermedad de injerto contra huésped
    • La probabilidad de recaída después del trasplante de sangre o de médula ósea en enfermedad recurrente es el 53% después de 10 años en un estudio de Hopkins [12]

Complicaciones potenciales del tratamiento a plazo largo

• Radioterapia [13]
  • Hipotiroidismo (25-50%)
  • Crecimiento arrestado del hueso (niños que no han logrado estatura de adulto)
  • Fibrosis pulmonar/ neumonitis (infrecuente)
  • Pericarditis /fibrosis pericárdica (rara)
  • Riesgo creciente de neoplasmas secundarios malignos (por ejemplo, seno, pulmón) [14]

• Quimioterapia [13]
  • Esterilidad (MOPP > ABVD)
  • Inmunosupresión y mielosupresión
  • Fibrosis pulmonar (Bleomicina)
  • Incidencia creciente de malignidades secundarias, especialmente leucemias, especialmente con MOPP [14]

Referencias

1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta: American cancer society; 2007
2. Re D, Thomas RK, Behringer K, et al: From Hodgkin disease to Hodgkin lymphoma: biologic insights and therapeutic potential. Blood 105:4553-4560, 2005
3. Grufferman S, Delzell E: Epidemiology of Hodgkin's disease. Epidemiol Rev 6:76-106, 1984
4. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 7:1630-1636, 1989
5. Diehl V, Thomas RK, Re D: PartII: Hodgkin’s Lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet Oncol 5:19-26, 2004
6. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 339:1506-1514, 1998
7. Naumann R, Beuthien-Baumann B, ReiB A, et al: Substantial impact of FDG-PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. Br J Cancer 90:620-625, 2004
8. Nogova L, Reineke T, Josting A, et al: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma – comparison of outcomes. Eur J Haematol 75:106-110, 2005
9. Advani RH and Horning SJ: Treatment of early-stage Hodgkin’s disease. Semin Hematol 36:270-281, 1999
10. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al: Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 23:4634-4642, 2005.
11. Diehl V, Fuchs M: Early, intermediate and advanced Hodgkin’s lymphoma: modern treatment strategies. Ann Oncol 18 (supp9):71-79, 2007
12. Akpek G, Cuttica A, Vitolo U, et al: Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 19:4314-4321, 2001
13. Ruccione K, Weinberg K: Late effects in multiple body systems. Semin Oncol Nurs 5:4-13, 1989
14. Fraser MG, Tucker MA: Second malignancies following cancer therapy. Semin Oncol Nurs 14:262-272, 1998