MD2B - Des

El término “desórdenes myeloproliferative” primero fue acuñado por Guillermo Dameshek en 1951.

Este grupo heterogéneo consiste en cuatro enfermedades, proliferación crónica, adquirida, monoclonal todo el ofrecer células de vástago distinguidas pluripotential o de las más hematopoietic. Los cuatro tipos de desórdenes myeloproliferative se nombran para el tipo predominante de la célula implicado, y se asocian con frecuencia a anormalidades bioquímicas y cromosómicas, según lo discutido abajo. Se han descubierto las mutaciones recientemente compartidas que proporcionan un acoplamiento molecular entre estos desórdenes y proporcionan la penetración adicional en los acontecimientos genéticos dando por resultado el “myeloproliferation.”

Leucemia crónica de Myelocytic (CML)

Caracterizado por granulocytosis severo (con la proporción más arriba que media de células no maduras), anemia, thrombocytosis y la esplenomegalia.

Epidemiología, etiología y patogenesia [1]

• La incidencia es la población 1.6/100.000, ocurre predominante en el de mediana edad, y es levemente más común en los varones (1.4 a 1)
• Asociado a la exposición de radiación a ionización.
• La célula del Progenitor implicada da lugar a los granulocytes (neutrophils, eosinophils, basophils), a los monocytes, a los erythrocytes, a las plaquetas y posiblemente a algunos linfocitos del b y del t
• Pathognomonic “Cromosoma de Philadelphia (pH)” 9; el desplazamiento 22, presente en >pacientes del 90%, da lugar a la formación de la proteína de la fusión de BCR-ABL
• BCR-ABL tiene actividad constitutiva del kinase del tyrosine que dé lugar a la réplica y al crecimiento continuos de la célula
• En la fase crónica, las anormalidades moleculares y cromosómicas adicionales se adquieren como consecuencia de la proliferación creciente del tuétano; sobre años se deteriora la diferenciación hematopoietic y la leucemia aguda (crisis de la ráfaga) se convierte.

Presentación clínica

• Historia: Fatiga, síntomas hypermetabolic, malestar y saciedad temprana de la esplenomegalia, o asintomático abdominal y detectado por los análisis de sangre rutinarios
• Examen físico: Esplenomegalia, dulzura del sternal de la extensión del tuétano
• Laboratorios: Cuenta de WBC (granulocytosis a menudo >50.000 cells/mL) y diferencial (granulopoiesis y cambio izquierda) generalmente diagnóstico, anemia, y thrombocytosis. [2]
• Borrón de transferencia periférico demuestra granulocytes, con un predominio de células maduras y los últimos precursores (polyps, vendas, metamyelocytes, myelocytes) solamente pocas células primitivas; también vea los eosinophils y los basophils.
• Prueba molecularconfirma diagnosis con la detección del cromosoma del pH, de la proteína de BCR-ABL, o del mRNA de BCR-ABL en sangre periférica o médula. [2]

Curso natural

• Fase crónica: Los primeros 1-5 años son generalmente asintomáticos y muy favorables a alcanzar la remisión con terapia apuntada.
• Fase acelerada: La inmadurez de aumento de WBC, dificultad en controlar WBC cuenta, anemia, empeorando la esplenomegalia, fiebre.
• "Crisis de la ráfaga: “ Leucemia medular/aguda o extra-medullary/“chloromas”, con la supervivencia paciente medida en meses en esta etapa.

Tratamiento - el tratamiento y el pronóstico son dependientes el fase de la enfermedad

• Imatinib, se aprueba en 2001, un inhibidor molecular de BCR-ABL. Ha revolucionado el tratamiento de CML y sirve como modelo para la terapia apuntada molecular; los éxitos al menos similares tienen todavía ser considerados en otros malignancies. [2]
• Fase crónica: el imatinib es terapia first-line con índices excelentes de la remisión. Después de 5 años de imatinib como terapia inicial, el 98% de pacientes tenían remisión hematological, el 87% tenían remisión citogenética completa, el 7% tenían progresión a la fase acelerada/de la ráfaga, y la supervivencia total era el 89%. [3]
• Crisis acelerada/de la ráfaga: imatinib de la alto-dosis, con la supervivencia mediana creciente a partir de 2-3 meses a 7.5 meses. [2]
• Falta de Imatinib: las opciones incluyen el trasplante allogeneic de la vástago-célula si los jóvenes (potencialmente curativos en 40-60%) y el imatinib o el dasatinib (inhibidores apuntados de los mutantes imatinib-resistentes de BCR-ABL). [2]
• La respuesta citogenética y molecular después del imatinib se debe supervisar por FISH y RT-PCR. La respuesta citogenética y molecular de una combinación es fuertemente profética de éxito a largo plazo del tratamiento. [3]

Polycythemia Vera (picovoltio)

Proliferación monoclonal caracterizada del trilineage, con la extensión desproporcionada de RBCs y de plaquetas, conduciendo a un cuadro clínico del hyperviscosity, de la hemorragia y de la trombosis.

Epidemiología, etiología y patogenesia [4]

• La incidencia es la población 5 1.000.000, generalmente de mediana edad a más viejos pacientes.
• Las mutaciones en el kinase del tyrosine JAK2 se encuentran en casi todos (>el 95%) y se creen para ser centrales a la patogenesia
• Las mutaciones JAK2 activan el camino de JAK-STAT, dando por resultado crecimiento de la cytokine-independiente y la transformación de las células hematopoietic del progenitor.
• Las células de Erythroid experimentan la transformación con interacciones entre el receptor del erythropoietin y la proteína constitutivo activa del mutante del kinase JAK2

Presentación clínica

• Historia: La mayoría de casos es asintomática, pero los síntomas pueden incluir dolores de cabeza, vértigos, cambios de la representación visual, zumbido, erythromelalgia, pruritis, gout, acontecimientos hemorrágicos en el 25% de pacientes (nose/GI sangra) y acontecimientos thrombotic en el 33% (movimientos, MI, trombosis hepática de la vena en el 10%)
• Examen físico: Plethoric, venas fundal dilatadas, esplenomegalia suave-moderada y hepatomegaly, hipertensión
• Laboratorios: Hgb crónico elevado, masa elevada de RBC (excluir polycythemia relativo), saturación arterial normal del oxígeno; thrombocytosis, leucocitosis, cuenta normal del REGAZO, nivel elevado de la vitamina B12, hyperuricemia.
• Diagnosis (por criterios importantes del WHO): Hgb >18.5males/16.5females, mutación JAK2 [5]

Curso natural

• Fase de Polycythemic: dado de los pacientes 5-20 años, 10-20% de acontecimientos thrombotic y dado del 5% de la hemorragia.
• Fase estable: La masa de RBC se estabiliza
• Metaplasia Myeloid de Postpolycythemic: 15-20% de casos, con anemia, el borrón de transferencia leukoerythroblastic, la leucopenia, el thrombocytopenia, la fibrosis del tuétano y el hepatosplenomegaly masivo
• Leucemia aguda AML: el 1% de casos, terapia-resistente

Tratamiento

• La meta fundamental del tratamiento es disminuir las complicaciones thrombotic (cardiacas, el PE, venosos) mientras que limita los efectos secundarios del tratamiento (la leucemia aguda)
• Riesgo thrombotic bajo (edad <60, ninguna trombosis anterior)
• • Flebotomía (meta Hct< 45) y aspirina [6]
  • En una aspirina de ensayo seleccionada al azar acontecimientos thrombotic importantes reducidos, no obstante no mejoró mortalidad. [7]
• Alto riesgo thrombotic (edad >60, historia de la trombosis):
• • Terapia de Myelosuppressive (hydroxyurea)
  • Hydroxyurea demostrado para disminuir complicaciones thrombotic. la IFN-alfa es el agente de la opción para pacientes más jóvenes (<40) y en mujeres embarazadas. [6,8]
• El potencial leukemogenic del hydroxyurea como monoterapia es polémico: la mayoría de datos indica que ningún riesgo creciente de la leucemia sin embargo no se ha hecho ninguna comparación seleccionada al azar directa.

Thrombocytosis esencial (ET)

También ofrece hematopoiesis clónico del trilineage, pero con hiperplasia megakaryocytic prominente, cuentas de plaqueta crecientes y el riesgo para la trombosis.

Epidemiología, etiología y patogenesia

• 6.000 casos nuevos por año en los E.E.U.U. (menos campo común que el picovoltio)
• La edad mediana en la diagnosis es 60 años, mas comunes en las hembras 2:1 [9]
• Asociado a deficiencia del hierro, a enfermedad inflamatoria crónica, a los tumores sólidos, al splenectomy)
• Las mutaciones JAK2 se encuentran en 41-72% ET dando por resultado de hematopoeisis clónico. La patogenesia, incluyendo el myeloproliferation en los pacientes negativos JAK2, incompleto se entiende. [4]

Presentación clínica

• Historia: La mayoría son asintomáticos, pero pueden presentar con la obstrucción de los nosebleeds, de las contusiones, macrovascular o microvascular
• Examen físico: Esplenomegalia suave, palpable en el 50%
• Laboratorios: Plaquetas > 100,000, cuenta suave de la anemia, de la leucocitosis debajo de 50.000, normal o elevada del REGAZO, campo común del hyperuricemia menos, pseudohyperkalemia
• El borrón de transferencia periférico demuestra morfología anormal de la plaqueta, con las formas grandes, pequeñas, extrañas y agranular en borrón de transferencia periférico, pero fibrosis ausente o mínima del colágeno del tuétano
• Diagnosis (por criterios importantes del WHO): plt >450.000, biopsia de la médula, mutación JAK2 [5]

Curso natural

• La mayoría tiene expectativa normal
• El riesgo de Thrombotic aumentó con la edad, la leucocitosis, y la mutación anticipadas JAK2 [10, 11]
• Riesgo hemorrágico lo más arriba posible con la cuenta de plaqueta >1.500.000 [10]
• Raro myelofibrosis (el 4%) y AML (el 2%) en una cohorte italiana (riesgo 15-year) [12]

Tratamiento [9]

• Muchos no requieren ninguna terapia (joven, ninguna trombosis anterior)
• La terapia en de riesgo elevado (la edad 65 >, acontecimiento thrombotic, los factores de riesgo del CV), opciones de Cytoreductive incluye hydroxyurea, anagrelide, e IFN-alfa.
• Hydroxyurea ha emergido como tratamiento de la opción debido a la eficacia probada (reducción de la trombosis en ensayos anticipados seleccionados al azar), a la buena tolerabilidad, y al potencial leukemogenic mínimo. [13]
• La aspirina es útil para la relevación del dolor, neurológica, y los síntomas oculares de la isquemia microvascular. La aspirina de la combinación + terapia cytoreductive se prescribe a menudo en pacientes de riesgo elevado, pero los estudios anticipados no se han hecho.

Metaplasia Myeloid de Myelofibrosis/(MMM)

El más raro de los desórdenes myeloproliferative, MMM es caracterizado por una tríada de: 1) borrón de transferencia periférico leukoerythroblastic de la sangre,) fibrosis del colágeno 2) hematopoiesis extramedullary y 3 del tuétano. Este aumento en fibroblasts del tuétano es una respuesta del polyclonal a la producción ineficaz del megakaryocyte y al lanzamiento subsecuente de los factores fibrogénicos del crecimiento. Estos factores conducen a la proliferación del fibroblast, a la secreción del colágeno y a la actividad del collagenase. El hematopoiesis extramedullary ocurre generalmente en el hígado y el bazo, probablemente de las células del progenitor que han aterrizado en estos órganos después de escaparse hacia fuera del tuétano dañado.

Epidemiología, etiología y patogenesia

• Raro, presenta generalmente en últimos pacientes de mediana edad
• Ninguna anormalidad genética cromosómica o molecular específica, aunque los karyotypes son anormales en una mitad de pacientes

Presentación clínica

• Historia: Mayoría presente symptomatically con pérdida del peso, fatiga, dyspnea de la anemia, saciedad temprana y malestar abdominal de la esplenomegalia
• Examen físico: 100% con la esplenomegalia, el 66% con hepatomegaly
• Laboratorios: Leucocitosis modesta con algunos myeloblasts, anemia suave, cuenta de plaqueta variable, hyperuricemia, cuenta elevada o normal del REGAZO (pero bajo en el 10%)
• Demostraciones periféricas del borrón de transferencia “teardrop” RBC, RBC nucleated, granulocytes no maduros, plaquetas grandes y fragmentos del megakaryocyte
• La aspiración del tuétano rinde “seca el golpecito” y hace una biopsia hiperplasia megakaryocytic marcada las demostraciones, extraño-mirando las células, y fibrosis marcada del reticulin y del colágeno
• Estudios radiográficos: radiografías llanas del hueso con osteosclerosis en el 50% de casos
• Diagnosis (criterios importantes del WHO): biopsia de la médula, no satisfaciendo los criterios para el otro MPDs, marcador clónico (JAK2, MPL) [5]
• • leukoerythroblastosis de menor importancia más de los criterios (2) -, CHAVAL del suero, esplenomegalia, anemia

Curso natural [14]

• Generalmente indolente (supervivencia mediana de 5 años) y variable.
• La supervivencia más pobre adentro >60yo, hemoglobina <10, WBC <4.000 o WBC >30.0000 [15]
• Desarrolle eventual la anemia multifactorial, esplenomegalia masiva con infartos, compresión, hipertensión porta, trombosis (el 40%), tumores sintomáticos del hematopoiesis extramedullary, transformación a la leucemia aguda (los 5%)

Tratamiento [15,16]

• Ninguna terapia inicialmente, si no terapia directa a los síntomas y a las complicaciones como sigue:
• • Esplenomegalia dolorosa: Irradiación o splenectomy esplénica (índice de mortalidad del hasta 30% de la trombosis o del sepsis porta postoperatoria) [17.18] de la vena
  • Hypermetabolism y trombosis: Hydroxyurea o alfa-interferón (30-50% tasas de respuesta hematologic) [19]. Thalidomide + prednisone bajos de la dosis que es explorado (respuesta hematologic del 70% en un estudio pequeño). [20]
  • Trombosis: Aspirina polémica como adentro ET
  • Tumores extramedullary sintomáticos: Radioterapia
• El acercamiento curativo potencial para pacientes más jóvenes implica el trasplante periférico allogeneic de la médula de la célula o de vástago si un donante conveniente del hermano está disponible con la mortalidad relacionada tratamiento y el 50% del 30% supervivencia de 5 años.

Referencias

1. Schiffer, CA: Inhibidores del Kinase del Tyrosine de BCR-ABL para la leucemia crónica de Myelogenous. Diario de Nueva Inglaterra de la medicina 357:258 - 265, 2007.

2. Hehlmann R, Hochlaus A, Baccarani M: Leucemia Myeloid crónica. Lancet 370:342 - 350, 2007.

3. Druker BJ, Guilhot F, O' Brien SG y otros: Carta recordativa de cinco años de los pacientes que reciben Imatinib para la leucemia Myeloid crónica. Diario de Nueva Inglaterra de la medicina 355:2408 - 17, 2006.

4. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A y otros: Papel de JAK2 en la patogenesia y la terapia de desórdenes myeloproliferative. La naturaleza repasa a cáncer 7:673 - 683, 2007.

5. Tefferi A, Thiele J, Orazi A y otros: Ofertas y análisis razonado para la revisión de los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud para el vera del polycythemia, el thrombocythemia esencial, y el myelofibrosis primario: recomendaciones de un equipo de expertos internacional ad hoc. Sangre 110:1092 - 1097, 2007.

6. Finazzi G y Barbui T: Cómo trato a pacientes con vera del polycythemia. Sangre 109:5104 - 11, 2007.

7. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, y otros: Eficacia y seguridad de la aspirina de la Bajo-Dosis en Polycythemia Vera. Diario de Nueva Inglaterra de la medicina 350:114 - 24, 2004.

8. Campbell PJ, AR verde, y otros: Gerencia de Polycythemia Vera y de Thrombocythemia esencial. Programa de la hematología Soc Hematol Educ 201-8, 2005.

9. Briere JB: Thrombocythemia esencial. Orphanet J Dis raro 2:3, 2007.

10. Tefferi A: Mutaciones JAK2 y práctica clínica en los neoplasmas de Myeloproliferative. Cáncer J 12:366 - 371, 2007.

11. Kittur J, RA de Knudson, Lasho TL, y otros: Correlativos clínicos de la carga del Allele de JAK2V617F en Thrombocythemia esencial. Cáncer 109:2279 - 84, 2007.

12. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E y otros: Esperanza de vida y factores pronósticos para la supervivencia en pacientes con Polycythemia Vera y Thrombocythemia esencial. J Med 117:755 - 761, 2004.

13. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G y otros: Hydroxyurea comparado con Anagrelide en Thrombocythemia esencial de riesgo elevado. Diario de Nueva Inglaterra de la medicina 353:33 - 45, 2005.

14. Barosi G: Myelofibrosis con la metaplasia Myeloid: Definición de diagnóstico y clasificación pronóstica para los estudios clínicos y las pautas del tratamiento. Diario de la oncología clínica 17 (9): 2954-2970, 1999.

15. Hoffman R y RondelliD: Biología y tratamiento de Myelofibrosis primario. Programa de la hematología Soc Hematol Educ 346-54, 2007.

16. Cervantes F, Mesa R, y Barosi G: Nuevas y viejas modalidades del tratamiento en Myelofibrosis primario. Cáncer J 13:377 - 383, 2007.

17. Barosi G, Ambrosetti A, Buratti A, y otros.: Splenectomy para los pacientes con Myelofibrosis con la metaplasia Myeloid: Variables del tratamiento previo y predicción del resultado. Leucemia 7(2): 200-206, 1993.

18. Benbassat J, Gilon D, Penchas S: La opción entre el Splenectomy y el tratamiento médico en pacientes con la metaplasia Myeloid avanzada de Agnogenic. Diario americano de la hematología 33(2): 128-135, 1990.

19. Gilbert HS: Tratamiento a largo plazo de la enfermedad myeloproliferative con interferon-alfa-2b: viabilidad y eficacia. Cáncer 83 (6): 1205-1213, 1998.

20. Giles FJ, fabricante de vinos mA, Silverman L y otros: Un ensayo de la fase 2 del Thalidomide y del Prednisone de la Bajo-dosis de la combinación para el tratamiento de Myelofibrosis con la metaplasia Myeloid. Sangre 101:2534 - 2541, 2003.