Terapia de células T con CAR para el cáncer en pediatría

Para que las células T ataquen objetivos celulares (virus o células cancerosas), tienen que unirse a las moléculas de clase l del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células diana y evitar las señales inhibitorias enviadas por las células T (linfocitos T) reguladoras, así como otras interacciones con moléculas de superficie. Los métodos de transferencia de genes permiten modificar las células T para que expresen dominios de unión a anticuerpos diferentes al MHC (receptores quiméricos para antígenos [CAR]) dirigidos a proteínas diana específicas sobre la superficie de las células tumorales. Con el fin de reducir al mínimo la probabilidad de que se presenten mecanismos inhibitorios que afecten el funcionamiento de las células T con CAR (células CAR-T) y crear un ambiente de citocinas propicio para la multiplicación de estas células, se suele administrar quimioterapia de reducción de linfocitos antes de las infusiones de células T con CAR. Las respuestas mediadas por estas células se mejoran aún más mediante la adición de dominios intracelulares coestimulantes (por ejemplo, CD28, 4-1BB), que causan un incremento importante de la cantidad de células T con CAR y es posible que aumenten la longevidad de estas células en el receptor del trasplante.

Indicaciones de la terapia de células T con CAR para el cáncer en pediatría

Los investigadores que usan esta tecnología la dirigen a diferentes moléculas de superficie de varios tipos de tumores, pero la experiencia mejor estudiada en pacientes pediátricos es la de células T con CAR dirigidas a CD19, un receptor de superficie de células B. Varios grupos informaron tasas significativas de remisión (70–90 %) en niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B resistente al tratamiento. Además, algunos grupos también notificaron la persistencia de las células T con CAR y la remisión durante más de 6 meses en la mayoría de los pacientes estudiados. La pérdida temprana de células T con CAR se vincula con recaídas, y está en estudio la mejor forma de usar esta terapia (puente al trasplante vs. terapia definitiva).

Las indicaciones para un trasplante de células madre hematopoyéticas varían con el tiempo a medida que las clasificaciones de riesgo para una determinada neoplasia maligna van cambiando y la eficacia de los tratamientos primarios mejora. Es mejor incluir indicaciones específicas en el contexto del tratamiento completo para una determinada enfermedad. Teniendo en cuenta esto, a continuación se proporcionan enlaces a secciones específicas en resúmenes donde se tratan las indicaciones pediátricas más comunes para la terapia de células T con CAR (también conocida como terapia celular CAR-T o inmunoterapia celular adoptiva).

1. Leucemia linfoblástica aguda de células B.
   • Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída en Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil.
2. Linfoma no Hodgkin de células B.
   • Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes o resistentes al tratamiento en Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

Toxicidad de la terapia de células T con CAR

Síndrome de liberación de citocinas

Algunas respuestas a las terapias de células T con CAR se han relacionado con un aumento importante de citocinas inflamatorias, lo que se denomina síndrome de liberación de citocinas (CRS). El CRS se presenta como una complicación similar a un síndrome séptico que es posible tratar con éxito mediante tocilizumab, con efecto anti-receptor de la interleucina-6 (IL-6R) , a menudo en combinación con corticoesteroides. Los síntomas del CRS son fiebre, cefalea, mialgias, hipotensión, extravasación capilar, hipoxia y disfunción renal. Según la gravedad del síndrome se decide si los pacientes requieren tratamiento. La gravedad del CRS se determina mediante estadificación. Las recomendaciones de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy Consensus para el CRS se han aceptado de forma generalizada (consultar el Cuadro 1). En general, no se ofrece tratamiento para el CRS de grado 1 y grado 2 temprano, pero los pacientes con ciertos tipos de CRS de grado 2, así como de grados 3 y 4, reciben tratamiento.

Cuadro 1. Clasificación por grados para el síndrome de liberación de citocinas de la ASTCTa,b

Abordajes para atenuar los efectos secundarios del síndrome de liberación de citocinas

Los primeros estudios de células T con CAR dirigidas a CD19 usando dominios coestimuladores de CD28 y 4-1BB se diferenciaron en el abordaje. Sin embargo, debido a la preocupación respecto a la pérdida de persistencia de las células CAR-T con el uso excesivo de inmunodepresores, el tratamiento con tocilizumab o corticoesteroides solo se administró a los pacientes con efectos secundarios graves. Estos efectos incluyeron hipotensión que requirió dosis altas de vasopresores, hipoxia grave o intubación. Después de que un estudio inicial demostró una eficacia similar en pacientes tratados con tocilizumab o sin este, los investigadores diseñaron abordajes para el tratamiento temprano del CRS con el fin de minimizar el daño orgánico causado por el CRS de grado 4. Algunos abordajes disminuyeron la toxicidad sin repercusión negativa en la eficacia.

Evidencia (intervenciones tempranas para el CRS):

1. Un equipo de investigadores del Seattle Children’s Hospital comparó una estrategia de intervención temprana versus la práctica estándar. La intervención temprana incluyó el tratamiento con tocilizumab para los pacientes con fiebre de más de 39°C que no responde al paracetamol (acetaminofén), hipotensión persistente después de bolo de 10 ml/kg, o inicio de oxígeno. Se administraron corticoesteroides después del tocilizumab cuando los síntomas persistían o empeoraban 6 o 12 horas más tarde.
   • El abordaje de intervención temprana duplicó el número de pacientes que requirieron tocilizumab o corticoesteroides, pero no afectó la tasa general de remisión sin enfermedad residual mínima, la tasa de infección, la persistencia a largo plazo de células T con CAR ni la supervivencia general (SG).
   • Además, la intervención temprana en pacientes con CRS disminuyó la necesidad de intubación o apoyo inotrópico, de un 30 % a un 15 %. Sin embargo, estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos (P = 0,29) debido, quizás, al número reducido de pacientes.
2. Investigadores del Children's Hospital of Philadelphia realizaron un ensayo prospectivo de una estrategia de intervención temprana diferente. Debido a que en hallazgos anteriores de demostró que la carga alta de enfermedad en el momento del tratamiento con células CAR-T se relacionaba con CRS grave, el equipo de investigadores definió la cohorte de carga tumoral alta como aquellos pacientes con un 40 % o más de blastocitos en la médula ósea antes de la infusión. La intervención temprana planificada para la cohorte de carga tumoral alta fue el tocilizumab, que se administró cuando se presentaron 2 episodios de fiebre de 38,5°C o más alta, separados por al menos 4 horas, en un periodo de 24 horas.
   • El CRS de grado 4 disminuyó del 50 % (en una cohorte de comparación) al 27 % en la cohorte de carga tumoral alta (P = 0,18), sin cambios en la eficacia y la persistencia de las células T con CAR.

Síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras

Con la terapia celular CAR-T también se observaron efectos neurotóxicos, como afasia, alteración del estado mental y convulsiones. El síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS) se clasifica por grados, según el evento más grave de los siguientes 5, que no sean atribuibles a ninguna otra causa:

1. Puntuación estandarizada de la reactividad neurológica (las pruebas varían según la edad: puntuación del Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy [ICE] para niños ≥12 años y del Cornell Assessment of Pediatric Delirium [CAPD] para niños <12 años).
2. Estado de conciencia.
3. Convulsiones.
4. Debilidad motora.
5. Presión intracraneal elevada o edema cerebral.

La mayoría de los efectos neurotóxicos que se presentan después de la terapia celular CAR-T dirigida a CD19 son de corta duración (1–5 días), pero se han notificado complicaciones mortales raras, como edema cerebral grave. La fisiopatología de la toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) es probable que esté relacionada con la alteración de la barrera hematoencefálica causada por la liberación sistémica de citocinas, los niveles altos de citocinas en el líquido cefalorraquídeo, y el ataque directo de las células CAR-T a las células murales (o parietales) del encéfalo positivas para CD19 en el tejido del SNC. Los síntomas en el SNC no responden bien a los fármacos dirigidos a IL-6R y, en general, se tratan con dosis altas de corticoesteroides u otros abordajes. No hay consenso sobre cuándo se requiere tratamiento para el ICANS, pero debido a las preocupaciones acerca de las complicaciones mortales raras, se han emitido recomendaciones casi uniformes para el tratamiento de los pacientes con ICANS de grado 3 o superior.

Efectos secundarios similares a los de la linfohistiocitosis hemofagocítica

Algunos de los pacientes que se someten a terapia de células T con CAR presentarán efectos secundarios similares a los de la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) relacionados con el síndrome de liberación de citocinas (CRS) (hiperferritinemia con disfunción orgánica). La gravedad de los síntomas y los desenlaces varían según el tipo de CAR. Se desconoce si un tratamiento precoz o preventivo mejora la evolución de los pacientes.

Evidencia (repercusiones de los efectos secundarios similares a los de la linfohistiocitosis hemofagocítica en los desenlaces de los pacientes):

1. Investigadores del Instituto Nacional del Cáncer observaron un aumento de los efectos secundarios similares a los de la LHH en un ensayo de terapia de células T con CAR dirigidas a CD22.
   • Se observaron efectos secundarios similares a los de la LHH en 19 de 58 pacientes (32,8 %). La media de tiempo transcurrido hasta la aparición de efectos similares a los de la LHH fue de 14 días tras la terapia de células T con CAR. El CRS había remitido o estaba remitiendo antes de la presentación de efectos similares a los de la LHH.
   • La selección de células T CD4/CD8 mediante aféresis mejoró la viabilidad de la producción de células T con CAR. Sin embargo, tras esa modificación, los pacientes presentaron un aumento de los efectos secundarios similares a los de la LHH, lo que obligó a reducir de manera gradual la dosis.
   • Los efectos secundarios similares a los de la LHH no alteraron los resultados de supervivencia, pero a menudo requirieron intervenciones de gran impacto, como la administración de anakinra.
2. Los investigadores del Pediatric Real World CAR Consortium evaluaron a 183 niños, adolescentes y adultos jóvenes aptos que recibieron tratamiento con tisangenlecleucel para la LLA-B y observaron que el 14 % presentaba efectos secundarios similares a los de la LHH.
   • Los efectos secundarios similares a los de la LHH se relacionaron con una SG (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 4,61; intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,41–8,83) y a una supervivencia sin recaída (SSR) (CRI, 3,68; IC 95 %, 2,15–6,32) más precaria. Las tasas de SSR y SG a 1 año fueron del 25,7 % y el 4,7 %, respectivamente, para los pacientes con efectos secundarios similares a los de la LHH, en comparación con el 80,1 % y el 57,6 %, respectivamente, para los pacientes sin efectos similares a los de la LHH.
   • Los pacientes que presentaron efectos secundarios similares a los de la LHH tenían una mayor carga de enfermedad y de concentraciones de ferritina y de proteína C reactiva antes de la infusión, en comparación con los pacientes que no presentaron efectos similares a los de la LHH. Los pacientes que sí presentaron dichos efectos también tenían recuentos de plaquetas y recuentos absolutos de neutrófilos más bajos antes de la infusión.
   • Los pacientes que presentaron efectos secundarios similares a los de la LHH tuvieron posteriormente tasas más elevadas de infecciones, recaída y mortalidad sin recaída.

Otros efectos secundarios de la terapia de células T con CAR

Es posible que se presenten otros efectos secundarios de la terapia de células T con CAR como los siguientes:

• Coagulopatía.
• Disfunción cardíaca.

En los primeros estudios de pacientes con enfermedad grave y en los que se demoró el tratamiento del CRS, se observó que un 20 % a un 40 % de los pacientes necesitaron tratamiento en la unidad de cuidados intensivos (en su mayoría tratamiento de apoyo con vasopresor, y un 10 % a un 20 % de los pacientes necesitaron intubación o diálisis); sin embargo, los datos de múltiples fuentes fuera de los ensayos clínicos demuestran que en la actualidad los pacientes que requieren cuidados intensivos son menos del 10 % al 20 %.

Terapias de células T con CAR aprobadas

A partir de un ensayo internacional en población infantil, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el tisagenlecleucel para pacientes de 1 a 25 años con LLA de células B positiva para CD19 resistente al tratamiento, así como en segunda recaída o recaídas posteriores.

El tisagenlecleucel también se aprobó para adultos con linfoma de células B en recaída o resistente al tratamiento, al igual que el axicabtagene ciloleucel, el brexucabtagene autoleucel y el lisocabtagene maraleucel.

References

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Terapia de células T con CAR para el cáncer en pediatría

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