Instituto Nacional del Cáncer


Información sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) infantil: quimioterapia combinada, trasplante de células madre, terapia dirigida, otros tratamientos farmacológicos y cuidados médicos de apoyo. Resumen para profesionales de la salud.

Información sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) infantil: quimioterapia combinada, trasplante de células madre, terapia dirigida, otros tratamientos farmacológicos y cuidados médicos de apoyo. Resumen para profesionales de la salud.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

childhood acute myeloid leukemia/other myeloid malignancies

Información general sobre las neoplasias malignas mieloides infantiles

Cerca del 20 % de las leucemias infantiles son de origen mieloide y corresponden a un grupo de neoplasias malignas hematopoyéticas. La mayoría de las leucemias mieloides que se presentan durante la niñez son agudas; el resto son trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos, como la leucemia mieloide crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. Las neoplasias mielodisplásicas (también conocidas como síndromes mielodisplásicos [SMD o MDS]) son mucho menos frecuentes en niños que en adultos y, de manera casi invariable, son afecciones preleucémicas clonales, que a veces evolucionan a partir de síndromes de insuficiencia medular congénita como la anemia de Fanconi y el síndrome de Shwachman-Diamond.

Las características generales de las leucemias mieloides y otras neoplasias malignas mieloides se describen a continuación:

  • Leucemia mieloide aguda (LMA). Esta leucemia, que también se conoce como leucemia mielocítica aguda, es un trastorno clonal causado por la transformación maligna de células madre o progenitoras de la médula ósea que se renuevan solas, lo que conduce a una acumulación de células mieloides inmaduras no funcionales. Dichas circunstancias llevan a un aumento de la acumulación de estas células mieloides malignas en la médula ósea y otros órganos. Para considerarse una leucemia aguda, por lo general la médula ósea debe tener más de un 20 % de blastocitos leucémicos inmaduros, con algunas excepciones. Para obtener más información, consultar las secciones Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil.
  • Leucemias mieloides del síndrome de Down.
    • Mielopoyesis anormal transitoria (MAT). Este tipo de alteración también se llama trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. La MAT que se observa en lactantes con síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos con mutación en GATA1 en el entorno de una trisomía 21 coexistente que puede ser difícil de distinguir de la LMA. Lo más importante es que la MAT presenta regresión espontánea dentro de los primeros 3 meses de vida en la mayoría de los casos. La MAT se presenta en el 4 % al 10 % de los lactantes con síndrome de Down.
    • Leucemia mieloide del síndrome de Down. Este tipo de leucemia se define por la presencia de mieloblastos con mutación en GATA1 en el entorno de una trisomía 21 coexistente en niños mayores de 3 meses. Se diferencia de las leucemias mieloides en niños sin trisomía 21 ni mutaciones en GATA1. El tratamiento con quimioterapia produce una supervivencia general excelente. Se usan regímenes terapéuticos menos intensos con el fin de reducir la morbilidad en estos niños con síndrome de Down que suelen experimentar más toxicidad que los niños sin este síndrome. Sin embargo, los niños con síndrome de Down mayores de 4 años suelen presentar una LMA similar a la de los niños sin síndrome de Down (es decir, sin la mutación GATA1). Estos pacientes requieren los regímenes quimioterapéuticos más intensivos que se usan en niños sin síndrome de Down.

    Para obtener más información sobre la MAT y la leucemia mieloide del síndrome de Down, consultar Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez.

  • Neoplasias mielodisplásicas. Estas neoplasias en niños, que se identifican cuando la proporción de blastocitos medulares es inferior al 20 %, representan un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hematopoyesis ineficaz, alteración de la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. Aunque se desconoce la causa subyacente de las neoplasias mielodisplásicas en los niños, a menudo se relacionan con síndromes de insuficiencia medular o afecciones germinales que predisponen a neoplasia maligna o disfunción mieloides. La mayoría de los pacientes con neoplasias mielodisplásicas tiene una médula ósea hipercelular sin aumento del número de blastocitos leucémicos. Sin embargo, es posible que algunos pacientes presenten médula ósea hipocelular, lo que dificulta la distinción entre anemia aplásica grave y neoplasia mielodisplásica.

    La presencia de una anomalía cariotípica en una médula hipocelular es indicativa de una neoplasia mielodisplásica y se debe anticipar una transformación a LMA. Por lo general, los pacientes con neoplasias mielodisplásicas se derivan para un trasplante de células madre antes de la transformación a LMA.

    Si un paciente con neoplasia mielodisplásica tiene una mutación genética definitoria común que se observa en la LMA, el médico debe tener en cuenta que, a pesar de la proporción relativamente baja de blastocitos, el niño debe recibir un tratamiento similar a aquellos con proporciones de blastocitos del 20 % o más.

    En los niños con síndrome de Down menores de 4 años, el hallazgo de una neoplasia mielodisplásica puede indicar una presentación temprana de una LMA típica, y los pacientes se deben tratar con regímenes que se usan para la LMA del síndrome de Down.

    Para obtener más información, consultar Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas infantiles.

  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Esta leucemia es la neoplasia mieloproliferativa más frecuente en niños pequeños. La mediana de edad del inicio de la LMMJ es de 1,8 años.

    La LMMJ se manifiesta de forma característica con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea, junto con un recuento elevado de glóbulos blancos (GB) y un aumento de monocitos circulantes. Además, los pacientes a menudo tienen concentraciones altas de hemoglobina F, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), monosomía 7 y mutaciones en las células leucémicas en un gen que participa en la vía de señalización RAS (por ejemplo, NF1, KRAS, NRAS, PTPN11 o CBL).

    Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil.

  • Leucemia mieloide crónica (LMC). Este tipo de leucemia, que también se conoce como leucemia mielocítica crónica es, en esencia, una enfermedad de adultos; sin embargo, es la forma más común de trastorno mieloproliferativo crónico en la niñez; representa cerca del 10 % de las leucemias mieloides infantiles. Aunque se han notificado casos de LMC en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más.

    La LMC es una panmielopatía clonal que afecta todos los linajes de células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede estar muy elevado, la médula ósea no exhibe un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La causa de la LMC es la presencia del cromosoma Filadelfia, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL1.

    Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil.

    Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas, como la policitemia vera, la mielofibrosis primaria y la trombocitosis esencial, son muy infrecuentes en los niños.

  • Leucemia promielocítica aguda (LPA). Esta leucemia corresponde a un subtipo específico de LMA y se presenta en cerca del 7 % de los niños con LMA. Se diferencia por varios factores, como los siguientes:
    • Cuadro clínico inicial de coagulopatía generalizada (coagulación intravascular diseminada) y características morfológicas únicas (French-American-British [FAB] M3 o sus variantes).
    • Características etiológicas moleculares únicas por compromiso del oncogén RARA.
    • Sensibilidad única al diferenciador tretinoína y al proapoptótico trióxido de arsénico.

    Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil.

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Afecciones hereditarias y adquiridas relacionadas con la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides

Factores de riesgo de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides

Ciertas anomalías genéticas (síndromes de predisposición al cáncer) se relacionan con la formación de la leucemia mieloide aguda (LMA) y otras neoplasias malignas mieloides (mielógenas). Estos síndromes hereditarios o familiares se reconocen como una categoría distintiva en la 5ª edición de la clasificación de tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Además, hay varias afecciones adquiridas que aumentan el riesgo de presentar LMA y otras neoplasias malignas mieloides (categorizadas a continuación). Estas afecciones hereditarias y adquiridas pueden inducir leucemogénesis a través de mecanismos que incluyen desequilibrios o inestabilidad cromosómica, defectos en la reparación del DNA, alteración del receptor de citocinas o activación de la vía de transducción de señales, y alteración de la síntesis de proteínas.

  • Desequilibrios cromosómicos:
    • Síndrome de Down.
    • Monosomía 7 familiar.
  • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
    • Anemia de Fanconi.
    • Disqueratosis congénita.
    • Síndrome de Bloom.
  • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de supervivencia celular:
    • Neurofibromatosis de tipo 1 (en particular, predisposición a la leucemia mielomonocítica juvenil [LMMJ]).
    • Síndrome de Noonan (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann, mutaciones en HAX1, C6PC3, CSF3R, VPS45, JAGN1, GFI1, CXCR4 y WAS) y neutropenia cíclica (mutaciones en ELANE).
    • Síndrome de Shwachman-Diamond.
    • Anemia de Diamond-Blackfan.
    • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (mutaciones en MPL).
    • Síndrome de la línea germinal de CBL (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones en TP53).
  • Trastornos trombocitopénicos y plaquetarios hereditarios con predisposición germinal a neoplasias mieloides (mutaciones en RUNX1, ANKRD26 y ETV6).
  • Deficiencia de GATA2 (mutaciones en GATA2).

También está en estudio la susceptibilidad genética no sindrómica a la LMA y otras neoplasias malignas mieloides. Por ejemplo, la homocigosidad para un polimorfismo específico de IKZF1 se relacionó con un aumento del riesgo de LMA.

En la 5ª edición del sistema de clasificación de la OMS se clasifican las neoplasias malignas mieloides con predisposición germinal de la siguiente manera:

  • Neoplasias malignas mieloides con predisposición germinal sin trastorno plaquetario o disfunción orgánica preexistente.
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de CEBPA (LMA familiar relacionada con CEBPA).
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de DDX41.
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de TP53 (síndrome de Li-Fraumeni).
  • Neoplasias malignas mieloides con predisposición germinal y trastornos plaquetarios preexistentes.
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de RUNX1 (trastorno plaquetario familiar con neoplasia maligna mieloide relacionada, FPD-MM).
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de ANKRD26 (trombocitopenia 2).
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de ETV6 (trombocitopenia 5).
  • Neoplasias malignas mieloides con predisposición germinal y posible disfunción orgánica.
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de GATA2 (deficiencia de GATA2).
    • Síndromes de insuficiencia medular.
      • Neutropenia congénita grave (NCG).
      • Síndrome de Shwachman-Diamond (SSD).
      • Anemia de Fanconi (AF).
    • Trastornos biológicos de los telómeros.
    • Rasopatías (neurofibromatosis de tipo 1, síndrome de Noonan y trastornos similares al síndrome de Noonan).
    • Síndrome de Down.
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de SAMD9 (síndrome MIRAGE).
    • Variante germinal patogénica o probablemente patogénica de SAMD9L (síndrome de ataxia-pancitopenia relacionada con SAMD9L).
    • Variante germinal bialélica patogénica o probablemente patogénica de BLM (síndrome de Bloom).

Hay una tasa alta de concordancia de leucemia en gemelos idénticos. Sin embargo, se cree que este hallazgo no se relaciona con el riesgo genético, sino con la circulación compartida y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro durante el desarrollo fetal. Se calcula que el riesgo de leucemia es 2 a 4 veces más alto para el gemelo dicigótico de un paciente con leucemia infantil hasta los 6 años; después de esa edad, el riesgo no es mucho más alto que el de la población general.

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childhood acute myeloid leukemia/other myeloid malignancies

Clasificación de las neoplasias malignas mieloides en pediatría

Sistema de clasificación FAB para la leucemia mieloide aguda infantil

El primer sistema de clasificación integral (morfológica e histoquímica) de la leucemia mieloide aguda (LMA) lo formuló el French-American-British (FAB) Cooperative Group. En este sistema de clasificación, que ya se reemplazó con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se clasificaba la LMA en subtipos principales de acuerdo con la determinación morfológica e inmunohistoquímica de marcadores de linaje.

Los subtipos principales de LMA son los siguientes:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación. La LMA M0, que también se conoce como LMA con diferenciación mínima, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en la microscopía óptica, pero a veces exhibe gránulos característicos en la microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores de grupos de diferenciación (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero que expresa MPO detectable mediante análisis inmunohistoquímicos o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) de tipo hipergranular. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil.
  • M3v: leucemia promielocítica aguda, variante microgranular. El citoplasma de los promielocitos muestra una granularidad fina y núcleos que a menudo están plegados. La M3v tiene las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas que la FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: leucemia monocítica aguda sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: leucemia monocítica aguda con diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).
    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA muy infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Aunque la clasificación FAB fue reemplazada por la clasificación de la OMS descrita a continuación, sigue siendo importante como base de la subcategoría de LMA de la OMS, definida por diferenciación. La LMA, definida por diferenciación, se usa para pacientes cuya LMA no cumple con los criterios de clasificación de las categorías actuales y nuevas (recién descubiertas por características citogenéticas o moleculares específicas) de neoplasias mielodisplásicas o de LMA relacionada con el tratamiento.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda infantil

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo en el que se incorporó información citogenética de utilidad diagnóstica y que se correlaciona de forma más confiable con los desenlaces. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A (MLL), que en conjunto constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recurrentes. En este sistema de clasificación, también se disminuyó del 30 % al 20 % el porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea exigido para el diagnóstico de la LMA. Además, se aclaró que los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes no necesitan cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que tienen una LMA.

En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas relacionadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones génicas específicas (CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.

En 2016, y de nuevo en 2022, la clasificación de la OMS se sometió a revisiones para incluir más información sobre los biomarcadores de leucemia, que son importantes para el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de la leucemia. A medida que surjan nuevas tecnologías útiles para la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación de la LMA seguirá evolucionando, y proporcionará pautas esclarecedoras del pronóstico y las características biológicas a médicos e investigadores.

Clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud de 2022 (5.ª edición)

  • Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas definitorias:
    • Leucemia promielocítica aguda con fusión PML::RARA.
    • Leucemia mieloide aguda con fusión RUNX1::RUNX1T1.
    • Leucemia mieloide aguda con fusión CBFB::MYH11.
    • Leucemia mieloide aguda con fusión DEK::NUP214.
    • Leucemia mieloide aguda con fusión RBM15::MRTFA.
    • Leucemia mieloide aguda con fusión BCR::ABL1.
    • Leucemia mieloide aguda con reordenamiento de KMT2A.
    • Leucemia mieloide aguda con reordenamiento de MECOM.
    • Leucemia mieloide aguda con reordenamiento de NUP98.
    • Leucemia mieloide aguda con mutación en NPM1.
    • Leucemia mieloide aguda con mutación en CEBPA.
    • Leucemia mieloide aguda relacionada con mielodisplasia.
    • Leucemia mieloide aguda con otras alteraciones genéticas definidas.
  • Leucemia mieloide aguda definida por diferenciación:
    • Leucemia mieloide aguda con diferenciación mínima.
    • Leucemia mieloide aguda sin maduración.
    • Leucemia mieloide aguda con maduración.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Leucemia mielomonocítica aguda.
    • Leucemia monoblástica o monocítica agudas.
    • Leucemia eritroide pura.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.

La primera clasificación de tumores pediátricos de la OMS también se publicó en 2022. Esta se centra en un abordaje de varios niveles para la clasificación de la LMA, que abarca múltiples parámetros clínicopatológicos y busca una base genética para la clasificación de la enfermedad siempre que sea posible. En el Cuadro 1 se enumeran las translocaciones recurrentes y otras alteraciones genómicas que se usan para definir entidades específicas de la LMA en pediatría en la clasificación de la OMS.

Cuadro 1. Leucemias mieloides agudas con alteraciones génicas recurrentes incluidas en la clasificación de la OMS de tumores en pediatríaa

Categoría diagnósticaPrevalencia aproximada en los casos pedíátricos de leucemia mieloide aguda
aAdaptación de Pfister et al.
bTranslocación cromosómica críptica.
Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22), RUNX1::RUNX1T113–14 %
Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13,1;q22); CBFB::MYH114–9 %
Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q24,1;q21,2); PML::RARA6–11 %
Leucemia mieloide aguda con reordenamiento de KMT2A25 %
Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34,1); DEK::NUP2141,7 %
Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26); GATA2, RPN1::MECOM<1 %
Leucemia mieloide aguda con fusión de ETV60,8 %
Leucemia mieloide aguda con t(8;16)(p11,2;p13,3); KAT6A::CREBBP0,5 %
Leucemia mieloide aguda con t(1;22)(p13,3;q13,1); RBM15::MRTFA (MKL1)0,8 %
Leucemia mieloide aguda con CBFA2T3::GLIS2 (inv(16)(p13q24))b3 %
Leucemia mieloide aguda con fusión de NUP98b10 %
Leucemia mieloide aguda con t(16;21)(p11;q22); FUS::ERG0,3–0,5 %
Leucemia mieloide aguda con mutación en NPM18 %
Leucemia mieloide aguda con mutación bZIP en CEBPA5 %

Evaluación histoquímica

Es fundamental distinguir la LMA de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) porque el tratamiento de estas dos enfermedades difiere mucho en los niños. Las tinciones histoquímicas especiales que se aplican a las muestras de médula ósea de los niños con leucemia aguda a veces son útiles para confirmar el diagnóstico. Las tinciones que se usan más a menudo y que presentan positividad variable para la LMA son la mieloperoxidasa, las esterasas inespecíficas y el negro Sudán B, mientras que la reacción del ácido peryódico de Schiff suele ser positiva para la LLA, la LMA M6 (LEA), y en forma ocasional, para los subtipos de la FAB M4 y M5. En la mayoría de los casos, el patrón de estas tinciones histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LLA. Sin embargo, las tinciones histoquímicas se han reemplazado en su mayoría por la inmunofenotipificación por citometría de flujo con fines diagnósticos.

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales mediante citometría de flujo para determinar los antígenos de la superficie celular de las células de LMA es ahora la herramienta principal para diagnosticar la LMA. En el momento del proceso diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos de cada linaje que detectan los antígenos celulares de la LMA, junto con un conjunto de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias agudas de linaje ambiguo. La expresión de diversas proteínas CD que se consideran relativamente específicas de cada linaje de LMA son CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A.

Los antígenos relacionados con el linaje linfocítico B CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 se presentan en el 10 % al 20 % de los casos de LMA, pero a menudo estos casos no expresan la inmunoglobulina monoclonal de superficie ni las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática. De manera similar, los antígenos relacionados con el linaje linfocítico T CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en el 20 % al 40 % de los casos de LMA. La expresión anómala de los antígenos linfoideos en las células de LMA es relativamente frecuente, pero, en general, no tiene importancia pronóstica.

La inmunofenotipificación también puede ser útil para distinguir los siguientes subtipos de LMA según la clasificación de la FAB:

  • LPA: las pruebas que identifican la presencia del antígeno HLA relacionado con D (HLA-DR) a veces son útiles para identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en el 75 % al 80 % de las células de LMA, pero rara vez se expresa en las células de LPA. Además, la LPA se caracteriza por una expresión fuerte de CD33 y expresión de CD117 (c-KIT) en la mayoría de los casos. La expresión heterogénea de CD13 con CD34, CD11a y CD18 suele ser baja o ausente. La variante microgranular de LPA M3v expresa con mayor frecuencia CD34 y CD2.
  • M7: las pruebas para identificar la glicoproteína Ib, la glicoproteína IIb/IIIa o la expresión del antígeno del factor VIII son útiles para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica).
  • M6: la expresión de glucoforina es útil para el diagnóstico de la M6 (leucemia eritroide).

Clasificación de la OMS para las leucemias agudas de linaje mixto o ambiguo (5.ª edición)

Menos del 5 % de los casos de leucemia aguda en niños son de linaje ambiguo y expresan características de linaje mieloide y linfoide. Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido de que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque en la actualidad, la mayoría de los investigadores usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leucemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS. En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de MPO para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso para la clasificación del EGIL. En la 5.ª edición de la clasificación de la OMS también se indica que, en algunos casos, la leucemia con inmunofenotipo de LLA de células B clásica también puede expresar MPO de baja intensidad sin otras características mieloides. La importancia clínica de ese hallazgo no está clara, por lo que se recomienda precaución al designar estos casos como leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM).

Para el grupo de leucemias agudas que tienen características de LMA y LLA, que se conoce como leucemias agudas de linaje ambiguo, el sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2. Los criterios de asignación de linaje para el diagnóstico de la LAFM se indican en el Cuadro 3. Cabe destacar que hay categorías de enfermedad y criterios diagnósticos similares en la International Consensus Classification of Leukemias of Ambiguous Origin.

Es posible que se observen leucemias de fenotipo mixto en distintas presentaciones; por ejemplo, las siguientes:

  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones de células diferentes; a menudo, una linfoide y otra mieloide.
  2. Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos exhiben a la vez características de linaje linfoide y mieloide.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto. En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica a veces tienen una evolución más favorable con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide.; [Nivel de evidencia C1]

En un estudio retrospectivo grande del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se demostró que el tratamiento inicial con un régimen de tipo LLA se relacionó con un desenlace superior en comparación con el régimen de tipo LMA o regímenes combinados de LLA y LMA, en especial, en los casos positivos para CD19 o que expresaban otro antígeno linfoide. En este estudio, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera remisión completa (RC) no fue beneficioso, con la posible excepción de los casos con hallazgos morfológicos de enfermedad persistente en la médula ósea (≥5 % de blastocitos) después del primer mes de tratamiento.

Cuadro 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la 5.ª edición (2022) de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de tumores hematolinfoidesa

aCrédito: Khoury, J.D., Solary, E., Abla, O. et al The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leucemia 36, 1703–1719 (2022).https://doi.org/10.1038/s41375-022-01613-1. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons CC BY, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite de forma correcta el trabajo original.
Leucemia aguda de linaje ambiguo con anomalías genéticas definitorias
Leucemia aguda de fenotipo mixto con fusión BCR::ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con reordenamiento de KMT2A
Leucemia aguda de linaje ambiguo con otras alteraciones genéticas definidas:
Leucemia aguda de fenotipo mixto con reordenamiento de ZNF384
Leucemia aguda de linaje ambiguo con reordenamiento de BCL11B
Leucemia aguda de linaje ambiguo definida mediante inmunofenotipificación
Leucemia aguda de fenotipo mixto B o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto T o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto, tipos poco frecuentes
Leucemia aguda de linaje ambiguo, sin otra indicación
Leucemia aguda indiferenciada

Cuadro 3. Criterios para asignar el linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la 5.ª edición (2022) de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de tumores hematolinfoidesa

LinajeCriterio
aCrédito: Khoury, J.D., Solary, E., Abla, O. et al The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leucemia 36, 1703–1719 (2022).https://doi.org/10.1038/s41375-022-01613-1. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons CC BY, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite de forma correcta el trabajo original.
bLa intensidad de CD19 supera en parte el 50 % de las células B progenitoras normales en la citometría de flujo.
cLa intensidad de CD19 no supera el 50 % de las células B progenitoras normales en la citometría de flujo.
dSiempre que no se esté considerando el linaje T; de lo contrario, no se puede usar CD79a.
eSe usa el anticuerpo anti-CD3 de cadena ε.
Linaje B
Expresión intensa de CD19b, oTambién expresión intensa de 1 o más de las siguientes proteínas: CD10, CD22 o CD79ad
Expresión débil de CD19cTambién expresión intensa de 2 o más de las siguientes proteínas: CD10, CD22 o CD79ad
Linaje T
CD3 (citoplasmático o superficial)eLa intensidad en parte supera el 50 % de la concentración de células T maduras mediante citometría de flujo o prueba inmunocitoquímica positiva con reactivo de cadena no ζ
Linaje mieloide
Mieloperoxidasa, oLa intensidad en parte supera el 50 % de la concentración de neutrófilos maduros
Diferenciación monocíticaExpresión de 2 o más de las siguientes proteínas: esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima

Características genómicas de la leucemia mieloide aguda

Características citogenéticas y moleculares de la leucemia mieloide aguda

En los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) se hacen análisis genéticos de los blastocitos leucémicos (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes. En cerca del 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica. La detección de anomalías moleculares también ayuda a la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables, mientras que ciertas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída. Es posible que si se identifican estas últimas mutaciones se pueda usar terapia dirigida.

A partir de la caracterización molecular integral de la LMA en niños y adultos se demostró que es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.

  • La LMA en la niñez, a diferencia de la que se presenta en la adultez, es por lo general una enfermedad de alteraciones cromosómicas recurrentes. Para obtener una lista de fusiones génicas frecuentes y otras alteraciones genómicas recurrentes, consultar el Cuadro 4. Dentro del grupo de edad pediátrica, algunas fusiones génicas se presentan sobre todo en niños menores de 5 años (por ejemplo, las que ocurren en los genes NUP98 y KMT2A, y la fusión génica CBFA2T3::GLIS2), mientras que otras se presentan por lo general en niños de 5 años o más (por ejemplo, las fusiones génicas RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11 y PML::RARA).
  • En general, los pacientes pediátricos con LMA tienen tasas bajas de mutaciones. La mayoría de los casos exhiben menos de un cambio somático por megabase en las regiones de codificación de proteínas. Esta tasa de mutación es un poco más baja que la observada en pacientes adultos con LMA y mucho más baja que la tasa de mutación de los cánceres que responden a los inhibidores de puntos de control (por ejemplo, el melanoma).
  • El patrón de mutaciones génicas difiere entre los casos de LMA en niños y adultos. Por ejemplo, las mutaciones en IDH1, IDH2, TP53, RUNX1 y DNMT3A son más comunes en la LMA de adultos que en la de niños, mientras que las mutaciones en NRAS y WT1 son mucho más comunes en la LMA del entorno pediátrico.
  • El panorama genómico de los casos pediátricos de LMA puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en el momento de la recaída. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en la recaída. Casi el 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo el 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P< 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de una mutación en el gen FLT3, que resulta de duplicaciones internas en tándem (ITD), predijo un pronóstico precario solo cuando hubo una proporción alélica elevada de FLT3-ITD.

En la 5ª edición (2022) de la clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS), así como en la clasificación inaugural de tumores pediátricos de la OMS, se hace hincapié en un abordaje de varios niveles para la clasificación de la LMA. Estas clasificaciones consideran numerosos parámetros clínicopatológicos y buscan una base genética para la clasificación de la enfermedad siempre que sea posible. En el Cuadro 4 se describen las anomalías cariotípicas y otras alteraciones genómicas que se utilizan para definir entidades específicas de la LMA en pediatría.

Además de las anomalías citogenéticas y moleculares que ayudan al diagnóstico de la LMA, de acuerdo a la OMS, hay otras entidades que, aunque no definen una enfermedad, tienen importancia pronóstica para la LMA en pediatría. Todas las anomalías pronósticas, tanto las caracterizadas por la OMS como las otras anomalías, se han agrupado de acuerdo con su relación con un pronóstico favorable o desfavorable, según lo definen los ensayos clínicos contemporáneos del Children's Oncology Group (COG). Estas entidades se resumen a continuación. Después de la descripción de cada entidad se brinda información sobre las otras características citogenéticas, moleculares y fenotípicas que se relacionan con la LMA en pediatría; sin embargo, es posible que estas características adicionales ya no se usen para la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento.

Si bien la fusión t(15;17) que da origen al producto génico LMP::RARA se considera una lesión que define el riesgo de LMA en pediatría, esta se analiza en Leucemia promielocítica aguda infantil dada su relación con la leucemia promielocítica aguda.

Cuadro 4. Leucemia mieloide aguda en pediatría con alteraciones génicas recidivantes incluidas en la clasificación de la OMS de tumores en pediatríaa

Categoría diagnósticaPrevalencia aproximada en la leucemia mieloide aguda en pediatría
aAdaptación de Pfister et al.
bTranslocación cromosómica críptica.
Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T113–14 %
Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13,1;q22); CBFB::MYH114–9 %
Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q24,1;q21,2); PML::RARA6–11 %
Leucemia mieloide aguda con reordenamiento de KMT2A25 %
Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34,1); DEK::NUP2141,7 %
Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26); GATA2, RPN1::MECOM<1 %
Leucemia mieloide aguda con fusión de ETV60,8 %
Leucemia mieloide aguda con t(8;16)(p11,2;p13,3); KAT6A::CREBBP0,5 %
Leucemia mieloide aguda con t(1;22)(p13,3;q13,1); RBM15::MRTFA (MKL1)0,8 %
Leucemia mieloide aguda con CBFA2T3::GLIS2 (inv(16)(p13q24))b3 %
Leucemia mieloide aguda con fusión de NUP98b10 %
Leucemia mieloide aguda con t(16;21)(p11;q22); FUS::ERG0,3–0,5 %
Leucemia mieloide aguda con mutación en NPM18 %
Leucemia mieloide aguda con mutación bZIP en CEBPA5 %

A continuación se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante, se incluye la nomenclatura de la 5ª edición de la clasificación de la OMS para cada entidad.

Anomalías relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías citogenéticas o moleculares relacionadas con un pronóstico favorable según los subtipos de leucemia mieloide aguda son las siguientes:

  • Leucemia mieloide aguda con factor de unión nuclear (CBF). Incluye casos con las fusiones génicas RUNX1::RUNX1T1 y CBFB::MYH11.
    • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas RUNX1::RUNX1T1 (t(8;21)(q22;q22,1)). En las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos. Los adultos que tienen LMA con t(8;21) presentan un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA. La translocación t(8;21) se observa en cerca del 12 % de los niños con LMA y se relaciona con un desenlace más favorable que la LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos. En conjunto, la translocación se relaciona con tasas de supervivencia general (SG) a 5 años del 74 % al 90 %.
    • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas CBFB::MYH11 (inv(16)(p13,1;q22) o t(16;16)(p13,1;q22)). En las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo y confiere un pronóstico favorable a adultos y niños con niños con LMA. La inv(16) se presenta en el 7 % al 9 % de los niños con LMA; la tasa de SG a 5 años de estos pacientes es de casi el 85 %.

      Los casos de fusiones CBFB::MYH11 o RUNX1::RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias características; las mutaciones secundarias tipo CBFB::MYH11 se restringen sobre todo a genes que activan la señalización de receptores tirosina–cinasa (NRAS, FLT3 y KIT). Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados fueron contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin afectar la SG en adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1. La importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos pediátricos de la LMA CBF sigue estando poco clara. En algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace, aunque, en ciertos casos, el tratamiento utilizado fue heterogéneo, lo que podría dificultar el análisis. En otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT. En un análisis de un subconjunto de pacientes pediátricos que se trataron con una quimioterapia de base uniforme en el estudio COG AAML0531, se demostró que el subconjunto de pacientes con mutaciones en el exón 17 de KIT tuvo desenlaces inferiores en comparación con los pacientes con LMA CBF que no presentaron la mutación. Sin embargo, el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina anuló este efecto pronóstico negativo. Si bien hubo una tendencia hacia desenlaces inferiores en los pacientes con LMA CBF y anomalías en el exón 8 de KIT, este hallazgo no fue estadísticamente significativo. En un segundo estudio de 46 pacientes tratados de manera uniforme, se encontró que las mutaciones del exón 17 de KIT solo tuvieron importancia pronóstica en la LMA con fusiones RUNX1::RUNX1T1, pero no con fusiones CBFB::MYH11.

      Si bien se observan mutaciones en KIT en ambos subconjuntos de LMA CBF, otras mutaciones secundarias tienden a agruparse con una de las dos fusiones. Por ejemplo, los pacientes con fusiones RUNX1::RUNX1T1 también tienen mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y en los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y ASXL2, así como las mutaciones en los componentes del complejo de la cohesina, son poco frecuentes en los casos de leucemia y fusiones CBFB::MYH11. A pesar de esta correlación, en un estudio de 204 adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1, se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en el 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en el 25 % de los casos) carecían de importancia pronóstica. Se notificaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños con las mismas anomalías.

  • Leucemia mieloide aguda con mutación en NPM1. La NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el transporte y el ensamblaje proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con exactitud a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 mediante la demostración de la localización citoplasmática de NPM. Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA de cariotipo normal, que no expresa CD34, y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones FLT3-ITD en adultos y adultos jóvenes.

    Los estudios de LMA en niños indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en comparación con los casos de adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años. Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes con LMA caracterizada por un cariotipo normal. Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también se presenta una mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD; sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.

  • Leucemia mieloide aguda con mutaciones en CEBPA. Las mutaciones en el gen CEBPA se presentan en un subconjunto de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales. En los adultos menores de 60 años, cerca del 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA. Los desenlaces para los adultos que tienen una LMA con mutaciones en CEBPA son relativamente favorables y similares a los de los pacientes con leucemias CBF. En los estudios iniciales en adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionaba de forma independiente con un pronóstico favorable, lo que llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica para definir la enfermedad. Sin embargo, en un estudio de más de 4700 adultos con LMA se observó que los pacientes con mutación en un solo alelo de CEBPA en el dominio C-terminal bZip tienen características clínicas y desenlaces favorables similares a los de los pacientes de LMA con mutación en ambos alelos.

    Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.

    • Los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA o mutaciones bZip en uno de los alelos de CEBPA tienen una mediana de edad de presentación de 12 a 13 años y perfiles de expresión génica muy parecidos.
    • Cerca del 80 % de los pacientes pediátricos tienen ambos alelos mutados (es decir, casos que tienen al mismo tiempo una mutación en el dominio TAD de CEBPA y una mutación en el dominio bZip de CEBPA), lo que predice una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.
    • En un estudio de cerca de 3000 niños con LMA, se observó que los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA y aquellos que presentaban solo una mutación en el dominio bZip tenían un pronóstico favorable, en comparación con los pacientes con el tipo natural de CEBPA.

    Teniendo en cuenta estos hallazgos en los casos pediátricos de LMA con mutación en CEBPA, la presencia de una mutación bZip sola confiere un pronóstico favorable. Sin embargo, es importante destacar que hay un pequeño subconjunto de pacientes con LMA y mutación en CEBPA que tienen desenlaces menos favorables. En particular, las mutaciones en CSF3R se presentan en el 10 % al 15 % de los pacientes con LMA y mutación en CEBPA. Las mutaciones en CSF3R se relacionan con un aumento del riesgo de recaída, pero sin consecuencias en la SG. En la actualidad, la presencia de esta mutación secundaria no produce estratificación a un tratamiento más intensificado en pacientes pediátricos con LMA.

    Aunque no es común, un pequeño porcentaje de niños con LMA y mutación en CEBPA tienen una mutación germinal subyacente. En pacientes con diagnóstico reciente de una LMA con mutación en ambos alelos de CEBPA, se debe considerar el análisis de la línea germinal además de las preguntas habituales sobre la historia familiar, porque se ha notificado que del 5 % al 10 % de estos pacientes tiene una anomalía germinal en CEBPA que les confiere un mayor riesgo de neoplasias malignas.

Anomalía citogenética relacionada con un pronóstico variable: Reordenamientos del gen KMT2A (MLL)

La 5ª edición (2022) de la clasificación de tumores hematolinfoides de la OMS incluye una categoría diagnóstica de LMA con reordenamientos de KMT2A. No se enumeran los genes específicos que conforman estas translocaciones porque hay más de 80 genes que forman parejas de fusión con KMT2A.

  • Los reordenamientos del gen KMT2A se presentan en alrededor del 20 % de los niños con LMA. Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la exposición a epipodofilotoxinas, por lo general se relacionan con diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notifican reordenamientos de KMT2A en cerca del 10 % de los pacientes con FAB M7 (AMKL).
  • En el entorno pediátrico, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial. Sin embargo, se observa una mediana de edad significativamente mayor en el momento de la presentación de casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).
  • Por lo general, se notifica que el desenlace en los pacientes con diagnóstico nuevo de LMA con reordenamientos del gen KMT2A es similar, o un poco más precario, que el observado en otros pacientes con LMA. Como el gen KMT2A puede formar translocaciones con muchos genes de fusión diferentes, el gen compañero específico de fusión quizás influya en el pronóstico. Este hallazgo se demostró en un estudio retrospectivo internacional de gran tamaño en el que se evaluaron los desenlaces de 756 niños con LMA y reordenamiento de 11q23 o KMT2A, así como en un segundo análisis del COG en el que se estudiaron los desenlaces de la alteración en KMT2A en el contexto del ensayo AAML0531.
  • La translocación más común, que representa casi el 50 % de los casos con reordenamiento de KMT2A en la población pediátrica con LMA, es t(9;11)(P22;q23), en la que el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3. Los grupos de ensayos clínicos individuales han descrito de manera variable un pronóstico más favorable para estos pacientes. Sin embargo, ni en el estudio retrospectivo internacional ni en el estudio del COG se confirmó el pronóstico favorable para este subgrupo. Esta fusión, que se relaciona con un pronóstico intermedio, en la actualidad no se clasifica como de riesgo alto (al menos dentro del COG), excepto cuando la enfermedad residual mínima (ERM) persiste al final de la inducción 1.
  • Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se relacionan con desenlaces precarios son los siguientes:
    • Los casos con la translocación t(10;11) son un grupo con riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC. Algunos casos con esta translocación tienen una fusión del gen KMT2A con el gen MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de KMT2A con ABI1 en 10p11.2. En un estudio retrospectivo internacional, se encontró que estos casos, que se presentan a una mediana de edad de alrededor de 1 a 3 años, tienen una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 17 % al 30 %.
    • Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) (KMT2A::AFDN) tienen desenlaces precarios, con tasas de SSC a 5 años del 11 % al 15 %.
    • Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) (KMT2A::AFF1) a menudo presentan hiperleucocitosis y desenlaces precarios, con tasas de SSC a 5 años del 0 % al 29 %.
    • Los pacientes con t(11;19)(q23;p13,3) (KMT2A::MLLT1) tienen desenlaces precarios, con una tasa de SSC a 5 años del 14 %.
    • A partir de los datos anteriores, el grupo de estudio International Berlin-Frankfurt-Münster (iBFM) analizó los datos sobre los desenlaces en pacientes con reordenamientos de KMT2A inscritos en estudios del BFM, el COG y de otros grupos cooperativos europeos. De acuerdo con las publicaciones anteriores, en este estudio se clasificó a los pacientes con 6q27 (KMT2A::AFDN, es decir, MLLT4), 4q21 (KMT2A::AFF1, es decir, MLL::MLLT2), 10p12.3 (KMT2A::MLLT10) 10p12.1 (KMT2A::ABI1) y 19p13.3 (KMT2A::MLLT1, es decir, MLL::ENL) como de riesgo alto, mientras que todos los demás se clasificaron en otro grupo de riesgo. Según esta clasificación, las tasas de SSC a 5 años en los pacientes con LMA y reordenamientos de KMT2A que no confieren un riesgo alto son del 54 %, en comparación con el 30,3 % en los pacientes con enfermedad de riesgo alto. La evaluación de la ERM después de la inducción 2 confiere una importancia pronóstica adicional en el análisis del iBFM. Sin embargo, la ERM al final de la inducción 1 no predijo la recaída en el contexto del análisis del COG.
    • De acuerdo con esta distinción, las fusiones de KMT2A que no confieren un riesgo alto pasan a ser de riesgo alto en la mayoría de los grupos cooperativos si se observa ERM después del tratamiento de inducción.
    • Al examinar los desenlaces de los pacientes con reordenamientos de KMT2A, en general así como en el contexto de fusiones de riesgo alto y de otro tipo de riesgo, el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina anuló el efecto pronóstico negativo de la mutación. En particular, la tasa de SSC en los pacientes con LMA y reordenamientos de KMT2A fue superior con gemtuzumab ozogamicina que sin este tratamiento (48 vs. 29 %; P = 0,003) y equivalente a los desenlaces observados en los pacientes sin reordenamientos de KMT2A.

Anomalías citogenéticas y moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable

A continuación se describen las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable. Algunas de estas son alteraciones que definen el tipo de leucemia mieloide aguda y que se mantienen durante todo el curso de la enfermedad del paciente. Otras entidades que se describen a continuación son alteraciones secundarias (por ejemplo, alteraciones en FLT3). Aunque estas alteraciones secundarias no causan la enfermedad por sí solas, son capaces de promover la proliferación y supervivencia celular de las leucemias que se originan por alteraciones genéticas primarias.

  • Leucemia mieloide aguda con anomalías de GATA2 o MECOM (inv(3)(q21,3;q26,2)/t(3;3)(q21,3;q26,2) o t(3;21)(26,2;q22)). El gen MECOM en el cromosoma 3q26 codifica 2 proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1::EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) conducen a una sobreexpresión de EVI1 y a una reducción de la expresión de GATA2. Estas anomalías se relacionan con un pronóstico precario en adultos con LMA, pero son infrecuentes en niños (<1 % de los casos pediátricos de LMA).

    Así mismo, se pueden detectar anomalías que afectan MECOM en algunos casos de LMA con otras anomalías de 3q (por ejemplo, t(3;21)(26,2;q22)). La fusión RUNX1::MECOM también se relaciona con un pronóstico precario.

  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas NPM1::MLF1 (t(3;5)(q25;q34)). Esta fusión produce una proteína quimérica que incluye prácticamente todo el gen MLF1. Por lo general, este gen no tiene una función en la hematopoyesis normal, pero en este contexto, se especula que produce la expresión ectópica de la proteína. Aunque es muy infrecuente en pediatría (menos de 0,5 % de los casos, y la mayoría se presenta en la adolescencia), por lo general se relaciona con un pronóstico precario.
  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas DEK::NUP214 (t(6;9)(p23;q34,1)). Esta fusión conduce a la formación de la proteína de fusión DEK::NUP214 asociada a la leucemia. Este subgrupo de LMA se relacionó con un pronóstico precario en adultos con LMA, y se presenta con poca frecuencia en niños (menos del 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA y fusiones DEK::NUP214 es de 10 a 11 años, y alrededor del 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.

    La LMA t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, en particular en aquellos que no se someten a un TCMH alogénico.

  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas KAT6A::CREBBP (t(8;16)(p11,2;p13,3)) (si tiene 90 días o más en el momento del diagnóstico). La translocación t(8;16) fusiona el gen KAT6A del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. Se relaciona con desenlaces precarios en adultos, pero su importancia pronóstica en pediatría es menos clara. Aunque esta translocación se presenta con poca frecuencia en niños, en un estudio de LMA que llevó a cabo el iBFM con 62 niños, esta translocación se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutis, y coagulación intravascular diseminada. Una proporción importante de lactantes diagnosticados con LMA t(8;16) en el primer mes de vida presenta remisión espontánea, aunque la recidiva de la LMA puede ocurrir meses o años después. Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observación cautelosa para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo. Para los niños mayores, el pronóstico es menos favorable y la recomendación típica es proceder a un TCMH una vez que se alcanza la remisión.
  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas FUS::ERG (t(16;21)(p11;q22)). En las leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se une al gen ERG y produce un subtipo particular de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogenéticos. Esta fusión es infrecuente en pediatría y representa del 0,3 % al 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes con LMA y fusiones FUS::ERG, los desenlaces fueron precarios; la tasa de SSC a 4 años fue del 7 % y la incidencia acumulada de recaída fue del 74 %.
  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas CBFA2T3::GLIS2. Esta fusión es el resultado de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13,3;q24,3)). Por lo común, se presenta en la LMCA sin síndrome de Down; explica entre el 16 % y el 27 % de las LMCA en edad pediátrica y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año. Las células leucémicas con fusiones CBFA2T3::GLIS2 tienen un inmunofenotipo característico (que en el inicio se notificó como fenotipo RAM), con CD56 elevado, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR. Esta fusión es una lesión de riesgo muy alto que se relaciona con desenlaces clínicos precarios.

    En un estudio de aproximadamente 2000 niños con LMA, se identificó la fusión CBFA2T3::GLIS2 en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años. Todos los casos observados en niños fueron en menores de 3 años. Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y el 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excedió la frecuencia del 12,8 % en pacientes sin la fusión). Se encontró que los niños con la fusión tenían ERM positiva después de la inducción 1 en un 80 % de los casos. En un análisis de los resultados de los ensayos en serie del COG de 37 pacientes identificados, la SG a los 5 años desde el momento de inscripción en el estudio fue del 22,0 % en los pacientes con fusiones CBFA2T3::GLIS2 versus el 63,0 % en los pacientes que no presentaban la fusión (n = 1724). Se demostraron desenlaces más precarios cuando se comparó un subconjunto de pacientes con LMCA y CBFA2T3::GLIS2 y un subconjunto de pacientes con LMCA sin la anomalía. En el análisis de los ensayos del COG AAML0531 y AAML1031, se observaron tasas de SG del 43 % (± 37 %) y del 10 % (± 19 %), respectivamente, en niños con LMCA y esta fusión. Dado que las leucemias con la fusión CBFA2T3::GLIS2 expresan concentraciones altas de FOLR1 en la superficie celular, un antígeno de superficie que se puede usar como diana terapéutica en abordajes con fármacos de inmunoterapia, se tiene previsto estudiar la función de estos fármacos en esta población de riesgo alto.

  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas de NUP98. Se notificó que NUP98 forma fusiones génicas leucemógenas con más de 20 genes compañeros de fusión diferentes. Una proporción significativa de los casos se relaciona con la LMCA sin síndrome de Down, aunque cerca del 50 % se observan fuera de ese subtipo morfológico. Las dos fusiones génicas más comunes en los casos pediátricos de LMA son NUP98::NSD1 y NUP98::KDM5A. En un informe, la primera fusión se observó en alrededor del 15 % de los casos pediátricos de LMA con características citogenéticas normales y la segunda fusión se observó en alrededor del 10 % de los casos pediátricos de LMCA (consultar más adelante). Los casos de LMA con cualquiera de las dos fusiones génicas de NUP98 presentan una expresión alta de los genes HOXA y HOXB, lo que indica un fenotipo de células madre. Algunas de las fusiones menos comunes afectan genes HOX.

    La fusión génica NUP98::NSD1, que a menudo es críptica en el análisis citogenético, es el resultado de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35). Esta alteración se presenta en aproximadamente el 4 % al 7 % de los casos pediátricos de LMA. Es la fusión de NUP98 más frecuente. Este fenotipo de enfermedad presenta las siguientes características:

    • La frecuencia más alta de fusiones NUP98::NSD1 se observa en niños de 5 a 9 años (cerca del 8 %); la frecuencia más baja se detecta en los niños más pequeños (cerca del 2 % en niños menores de 2 años).
    • Los pacientes con fusiones NUP98::NSD1 presentan un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l en un estudio). La mayoría de los pacientes con LMA y fusiones NUP98::NSD1 no tienen anomalías citogenéticas. Hay un ligero predominio de pacientes varones con esta fusión (64,5 vs. 32,2 %).
    • Un porcentaje alto de pacientes con fusiones NUP98::NSD1 (74–90 %) exhiben también LMA con FLT3-ITD.
    • En un estudio de una serie del COG, 108 niños con fusiones NUP98::NSD1 mostraron tasas más bajas de remisión completa (RC) (38 %, P< 0,001) y tasas más altas de ERM (73 %, P< 0,001), en comparación con una cohorte de pacientes sin fusiones de NUP98. Los pacientes con fusiones NUP98::NSD1 también presentaron tasas inferiores de SSC (17 vs. 47 %; P< 0,001) y de SG (36 vs. 64 %; P< 0,001), en comparación con la cohorte de referencia. En otro estudio en el que se incluyeron niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA y fusiones NUP98::NSD1, la presencia de la fusión NUP98::NSD1 y FLT3-ITD predijo de manera independiente un pronóstico precario. Los pacientes con ambas lesiones tuvieron tasas bajas de RC (alrededor del 30 %) y de SSC a 3 años (alrededor del 15 %).
    • En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, la anomalía de NUP98 estuvo sobrerrepresentada en comparación con una cohorte que sí alcanzó la remisión (21 % [6 de 28 pacientes] vs. <4 %).

    Una translocación críptica en el análisis citogenético, t(11;12)(p15;p13), produce la fusión génica NUP98::KDM5A. Cerca del 2 % de todos los pacientes pediátricos con LMA tienen fusiones NUP98::KDM5A, y estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana de edad, 3 años). Las características clínicas adicionales son las siguientes:

    • Los casos con fusiones NUP98::KDM5A suelen ser de LMCA (34 %), seguidas de aquellos con características histológicas FAB M5 (21 %) y FAB M6 (17 %). Las fusiones NUP98::KDM5A se observan en alrededor del 10 % de los casos de LMA en la niñez, y los pacientes con esta fusión suelen presentar recuentos de GB más bajos que los pacientes con fusiones NUP98::NSD1.
    • Otras anomalías genéticas relacionadas con la LMA en pediatría, como las mutaciones en FLT3, son infrecuentes en los pacientes con fusiones NUP98::KDM5A.
    • En una serie, el pronóstico para los niños con fusiones NUP98::KDM5A es inferior al de otros niños con LMA (tasa de SSC a 5 años, 29,6 % ± 14,6 %; tasa de SG, 34,1 % ± 16,1 %). En otro estudio en el que se incluyeron 32 pacientes con fusiones NUP98::KDM5A, se observaron tasas de RC similares a las de la población de referencia, pero tasas inferiores de SG (30 %, P< 0,001) y de SSC (25 %; P = 0,01).
  • Leucemia mieloide aguda con reordenamientos 12p13.2 (ETV6 y cualquier gen compañero de fusión). La familia de genes ETS codifica los factores de transcripción responsables del crecimiento y desarrollo celular. El gen ETV6 codifica un factor de transcripción que cumple la función de gen supresor de tumores y es el compañero de reordenamiento más frecuente de la familia ETS en la LMA en pediatría. La translocación críptica t(7;12)(Q36;p13) codifica ETV6::MNX1, la combinación más frecuente de los reordenamientos de ETV6, que se presenta en cerca del 1 % de los casos pediátricos de LMA (más frecuente en lactantes). Se relaciona con desenlaces clínicos precarios, y también tiene una fuerte asociación con la trisomía 19. Es posible que la translocación sea críptica en un análisis de cariotipo convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). Esta alteración se presenta de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, y la mediana de edad de diagnóstico de 6 meses. Además, se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento. En una revisión bibliográfica de 17 casos, se observó una tasa de SSC a 3 años del 24 % y una tasa de SG del 42 %.
  • Leucemia mieloide aguda con deleción de 12p que incluye 12p13.2 (pérdida de ETV6). Las deleciones de ETV6 son muy infrecuentes en la LMA del entorno pediátrico. En una serie pediátrica, 4 de 259 pacientes (1,5 %) presentaron deleción de ETV6. Esta deleción se observa con más frecuencia en pacientes adultos con anomalías en el cromosoma 7 y en pacientes con mutaciones enTP53. Sin embargo, en una segunda serie pediátrica, se notificó una correlación con la LMA CBF. Según esta última serie, las tasas de riesgo de recaída en los pacientes con deleciones en ETV6 y sin estas fueron del 63 % y del 45 %, respectivamente (P = 0,3), con tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) correspondientes del 32 % y del 53 %, respectivamente (P = 0,2). Sin embargo, hubo una prevalencia alta de LMA CBF en pacientes con deleciones de ETV6. En el contexto de la LMA CBF, la deleción se relacionó con desenlaces adversos. Los pacientes con LMA CBF, con deleciones de ETV6 y sin estas, tuvieron tasas de SSC del 0 % y del 63 %, respectivamente (P = 0,002). Entre los pacientes con LMA CBF que lograron una RC inicial, aquellos con deleción de ETV6 tuvieron un riesgo de recaída del 88 %, en comparación con el 38 % en aquellos sin deleción (P = 0,08). Las tasas de SSE correspondientes fueron del 0 % en los pacientes con deleción de ETV6, en comparación con el 61 % en aquellos sin deleción (P = 0,009).
  • Anomalías en los cromosomas 5 y 7. Las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que afectan el cromosoma 5 (del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7). Estos subgrupos citogenéticos representan entre el 2 % y el 4 % de los casos pediátricos de LMA, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños. Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.

    En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7. Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA. La presencia de del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).

  • Leucemia mieloide aguda con reordenamientos 10p12.3 (MLLT10::cualquier gen compañero de fusión). Con frecuencia, MLLT10 forma fusiones con otros genes además de KMT2A, y estas fusiones también se relacionan con un pronóstico precario. En una revisión retrospectiva de 2226 niños inscritos en ensayos en serie del COG, se identificaron 23 niños con fusiones diferentes a KMT2A::MLLT10. Casi la mitad de los pacientes (13 de 23) tenían fusiones MLLT10::PICALM y la tasa de SSC en este grupo heterogéneo fue del 12,7 %. Otro estudio se centró en el efecto pronóstico de la fusión PICALM::MLLT10, que produce hematopoyesis anómala y pérdida de la regulación génica mediada por cromatina. Dentro de este subconjunto específico, los 20 pacientes pediátricos con fusiones MLLT10::PICALM tuvieron un pronóstico precario. La tasa de SSC a 5 años fue del 22 % y la tasa de SG fue del 26 %.
  • Mutaciones de FLT3. La presencia de una mutación FLT3-ITD está relacionada con un pronóstico precario en adultos con LMA, sobre todo cuando ambos alelos están mutados o hay una proporción alta del alelo mutado con respecto al alelo normal. Las mutaciones FLT3-ITD también acarrean un pronóstico precario en los niños con LMA. La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es más baja que la de adultos, en particular en los niños menores de 10 años, en los que la mutación se observa en el 5 % al 10 % de los casos (en comparación con casi el 30 % en los adultos).

    La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. En los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98::NSD1 se relaciona con desenlaces más precarios (tasas de SSC inferiores al 25 %) que los de pacientes con mutaciones FLT3-ITD sin estas alteraciones. Por el contrario, es posible que una fusión críptica DEK::NUP214 concurrente sea más favorable, en particular con la adición de un inhibidor de FLT3 a la quimioterapia de primera línea estándar. Cuando FLT3-ITD se presenta junto con mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos pediátricos de LMA sin FLT3-ITD. Este último subconjunto es el único escenario en el que la presencia de la mutación FLT3-ITD no necesariamente hace que el riesgo de un paciente se vuelva alto, según los desenlaces favorables observados con las mutaciones que ocurren en forma simultánea.

    En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales son específicas de pacientes pediátricos.

  • Fenotipo RAM. El fenotipo RAM se caracteriza por expresión de CD56 de alta intensidad, expresión de CD45 y CD38 de atenuada a negativa y ausencia de expresión de HLA-DR. Estos pacientes suelen ser más jóvenes, con una mediana de edad de 1,6 años en las series notificadas inicialmente. Este fenotipo se encuentra con más frecuencia en pacientes de LMCA no relacionada con el síndrome de Down. Desde el punto de vista clínico, los pacientes con fenotipo RAM tienen desenlaces inferiores. En la serie inicial, los pacientes de la cohorte RAM tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 16 %, en comparación con el 51 % en los pacientes de la cohorte que no presentaba fenotipo RAM (P< 0,001). Los pacientes de la cohorte RAM también tuvieron una supervivencia inferior en comparación con los pacientes con expresión alta de CD56, que carecían de otras características fenotípicas de RAM. La SG también fue inferior en comparación con los pacientes sin el fenotipo RAM (26 vs. 69 %, P = 0,001). En un subanálisis, la SG de los pacientes de la cohorte RAM también fue mucho más precaria que la de los pacientes de la cohorte positiva para CD56 (sin fenotipo RAM) (26 vs. 66 %, P< 0,001) y de la cohorte negativa para CD56 (26 vs. 70 %, P< 001). Muchos pacientes con fenotipo RAM, pero no todos, tienen indicios de una fusión CBFA2T3::GLIS2 que, en sí misma, confiere un riesgo muy alto. En una serie publicada, se encontró que alrededor del 60 % de los pacientes con fenotipo RAM en el momento del diagnóstico tenían esta fusión críptica que también confiere enfermedad de riesgo más alto.

Anomalías citogenéticas o moleculares adicionales que quizás tengan importancia pronóstica

En esta sección se incluyen anomalías citogenéticas o moleculares que se observan en el momento del diagnóstico y que no afectan la estratificación del riesgo de la leucemia mieloide aguda (LMA), pero que pueden tener importancia pronóstica.

  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas RUNX1::CBFA2T3 (t(16;21)(q24;q22)). En las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica está estrechamente relacionado con el de los casos de LMA con t(8;21) y fusiones RUNX1::RUNX1T1. Los pacientes presentan la enfermedad a una mediana de edad de 7 años. Este cáncer es poco frecuente, representa del 0,1 % al 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De 23 pacientes con fusiones RUNX1::CBFA2T3, 5 presentaron LMA secundaria, y 2 de ellos tenían diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. Los desenlaces fueron favorables en la cohorte de 23 pacientes; la tasa de SSC a 4 años fue del 77 % y la incidencia acumulada de recaída fue del 0 %.
  • Mutaciones en RAS. Aunque se identificaron mutaciones en RAS en un 20 % a un 25 % de los pacientes con LMA, no se ha demostrado de forma clara la importancia pronóstica de estas mutaciones. Las mutaciones en NRAS se observan con más frecuencia que las mutaciones en KRAS en los casos pediátricos de LMA. Las mutaciones en RAS se presentan con una frecuencia similar en todos los subtipos de alteración de tipo II, a excepción de la LPA, en la que rara vez se observan mutaciones en RAS.
  • Leucemia mieloide aguda con fusiones génicas RBM15::MRTFA. La translocación t(1;22)(p13;q13) que produce las fusiones RBM15::MRTFA (también conocidas como RBM15::MKL1) es infrecuente (<1 % de la LMA en pediatría) y se limita a la LMCA. En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en el 10 % al 20 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular. La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA. También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15::MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.

    En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA. En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años en los pacientes con t(1;22) fue del 59 % y la tasa de SG fue del 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (fusiones CBFA2T3::GUS2, fusiones NUP98::KDM5A, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7). Se observaron desenlaces similares en los ensayos de fase III del COG AAML0531 y AAML1031 (tasas de SG a 5 años, 86 % ± 26 % [n = 7] y 54 % ± 14 % [n = 14] en el AAML0531 y el AAML1031, respectivamente).

  • Reordenamientos de HOX. En un informe, los casos que tenían una fusión génica que afectaba el complejo génico HOX representaron un 15 % de las LMCA infantiles. En el informe se observó que estos pacientes tienen un pronóstico relativamente favorable, aunque el pequeño número de casos estudiados restringe la confianza de esta evaluación.
  • Mutaciones en GATA1. Las mutaciones interruptoras en GATA1 en la LMCA sin síndrome de Down se presentan en niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) y se relacionan con la amplificación del gen RCAN1 en el cromosoma 21. Estos pacientes representan cerca del 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable cuando no se presentan, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).
  • Hipodiploidía. La hipodiploidía se define como un número modal de cromosomas igual o inferior a 45. Esto ocurre con poca frecuencia en pacientes pediátricos con LMA. En un análisis retrospectivo de cohortes, el grupo del iBFM que estudia la LMA tuvo como objetivo caracterizar la hipodiploidía en pacientes pediátricos con LMA. En el estudio se excluyeron varios grupos de pacientes, incluso aquellos con LPA, síndrome de Down o pérdida del cromosoma 7. Se notificaron las siguientes observaciones:
    • Se observó hipodiploidía en el 1,3 % de los niños con LMA. Cerca del 80 % de los pacientes tenían un número modal de cromosomas de 45, y el 20 % restante tenía un número modal de cromosomas de 43 o 44.
    • La mayoría de los pacientes (>80 %) con un número modal de cromosomas de 43 o 44 también cumplían con los criterios de cariotipo complejo. En este estudio, el cariotipo complejo se definió como la presencia de por lo menos 3 alteraciones cromosómicas diferentes, ya fueran estructurales o defectos en el número de cromosomas, además de la ausencia de las anomalías recurrentes definidas por la OMS.
    • Los pacientes con un número modal de cromosomas de 43 o 44 presentaron tasas de SSC y SG inferiores, en comparación con los pacientes con 45 cromosomas (tasa de SSC, 21 vs. 37 %; P = 07; tasa de SG, 33 vs. 56 %; P = 0,1).
  • Duplicación en tándem de UBTF. El gen UBTF se encuentra en el cromosoma 17q21.31 y codifica una proteína nucleolar que interactúa con el DNA ribosómico para intervenir en la transcripción del RNA ribosómico de la RNA polimerasa 1.
    • La duplicación en tándem de UBTF (UBTF-TD) es mutuamente excluyente de otras alteraciones genómicas oncoiniciadoras de la leucemia. Al igual que otros oncoiniciadores leucémicos, persiste en el momento de la recaída.
    • Se observan alteraciones genómicas de UBTF que causan mutaciones somáticas heterocigotas que producen duplicación en tándem del exón 13 de UBTF en aproximadamente el 4 % de los casos pediátricos de LMA.
    • La LMA con UBTF-TD en la población pediátrica se presenta sobre todo durante la adolescencia (mediana de edad, 12–14 años). También se observa en adultos menores de 60 años, pero es infrecuente en la LMA de pacientes adultos mayores.
    • La FLT3-ITD es común en los casos de LMA con UBTF-TD. Cerca de dos tercios de los casos tienen FLT3-ITD. Además, alrededor del 40 % de los casos de LMA con UBTF-TD tienen mutaciones en WT1.
    • En el ensayo clínico AAML1031, las tasas de SSC y SG en los pacientes con UBTF-TD fueron del 30 % y del 44 %, respectivamente. Estos valores fueron más bajos que los de los pacientes inscritos en el AAML1031 que no tenían UBTF-TD (45 % y 64 %, respectivamente). El desenlace de los pacientes con UBTF-TD fue similar al de los pacientes con reordenamientos de KMT2A.
    • En el ensayo AAML1031, la presencia de UBTF-TD junto con FLT3-ITD o mutaciones en WT1 se relacionó con un pronóstico inferior en comparación con el de los pacientes con UBTF-TD solo.
  • Leucemia mieloide aguda con inserciones CBFB::GDXY. El gen CBFB codifica la proteína CBFB que forma parte del complejo multiproteico del factor de transcripción de unión nuclear, que regula un programa de expresión génica fundamental para la hematopoyesis. El gen CBFB se fusiona de forma recurrente con MYH11 en la LMA con inv(16)/t(16;16).
    • Se identificaron inserciones en el exón 3 de CBFB en cerca del 0,4 % de los casos pediátricos de LMA en el momento del diagnóstico. Todas las inserciones descritas producen la sustitución del ácido aspártico en la posición 87 (D87) por glicina, ácido aspártico, serina y tirosina (GDSY) o glicina, ácido aspártico, treonina y tirosina (GDTY).
    • Las inserciones CBFB::GDXY se relacionan con un perfil de expresión génica que se superpone con la LMA que expresa CBFB::MYH11, a excepción de un aumento de la expresión de genes de células madre como MEIS1 y los genes de grupo HOXA.
    • Las inserciones CBFB::GDXY con frecuencia se producen junto con las mutaciones en BCOR1 y en el dominio tirosina–cinasa (TKD) de FLT3, pero en ausencia de las mutaciones en KIT, que se encuentran con frecuencia en la LMA con CBFB::MYH11.
    • Las inserciones CBFB::GDXY son más comunes en adolescentes y adultos jóvenes.
    • El efecto de las inserciones CBFB::GDXY en los desenlaces de los pacientes no está claro debido a la escasez de datos. Sin embargo, el análisis preliminar indica que es posible que estos pacientes no tengan el mismo desenlace favorable que los pacientes con fusiones CBFB::MYH11.
  • Mutaciones en RUNX1. La LMA con mutación en RUNX1 fue una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016. En la 5ª edición de la clasificación de la OMS, se incluye en la categoría de LMA con otras alteraciones genéticas definidas. Este subtipo de LMA es más común en adultos que en niños. En los adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento. En un metanálisis de los desenlaces de pacientes adultos con mutaciones en RUNX1 también se demostró la enfermedad de riesgo alto, aunque esta significación estadística no se observó en el contexto de características citogenéticas de riesgo intermedio.

    En un estudio de niños con LMA, se observaron mutaciones en RUNX1 en 11 de 503 pacientes (cerca del 2 %). De los 11 pacientes, 6 con LMA y mutación en RUNX1 no alcanzaron la remisión y la tasa de SSC a 5 años fue del 9 %, lo que indica que la mutación en RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos. Sin embargo, en un segundo estudio de 488 niños con LMA, en el que 23 de ellos tenían mutaciones en RUNX1, no se observó un efecto significativo de las mutaciones en RUNX1 sobre la respuesta o el desenlace. Además, en el análisis se identificó que los pacientes pediátricos con mutaciones en RUNX1 eran con mayor frecuencia varones, adolescentes, y que tenían una incidencia más alta de FLT3-ITD y otras mutaciones. Sin embargo, en los análisis univariantes y multivariantes de cada uno de estos grupos, no se encontraron diferencias en la supervivencia según la presencia de mutaciones en RUNX1. Las mutaciones en RUNX1 producen un trastorno plaquetario familiar con neoplasia maligna mieloide relacionada (FPD-MM).

  • Mutaciones en WT1. La WT1 es una proteína con dedos de cinc que regula la transcripción génica y que está mutada en alrededor del 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales en adultos. En algunos estudios, pero no en todos, se encontró que la mutación en WT1 fue un factor de predicción independiente de SSE, SSC y SG más precarias en pacientes adultos.

    En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos. Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en niños menores de 3 años. Los casos de LMA con fusiones NUP98::NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1. En los análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de la mutación en WT1 no está clara debido a su fuerte relación con FLT3-ITD y su relación con la fusión NUP98::NSD1. En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 en niños con LMA, se observó que estos niños que tenían mutaciones en WT1 pero no exhibían FLT3-ITD presentaron desenlaces similares a los de los niños que no tenían mutaciones en WT1, mientras que aquellos que tenían al mismo tiempo una mutación en WT1 y FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia inferiores al 20 %.

    En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, la mutación en WT1 se encontraba sobrerrepresentada, en comparación con una cohorte que alcanzó la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).

  • Mutaciones en DNMT3A. Se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca del 20 % de los pacientes adultos con LMA. Estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio. Las mutaciones en este gen se relacionan de forma independiente con un desenlace precario. Las mutaciones en DNMT3A están prácticamente ausentes en los niños.
  • Mutaciones en IDH1 e IDH2. Las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifican la isocitrato–deshidrogenasa, se presentan en alrededor del 20 % de los adultos con LMA y son muy frecuentes en pacientes con mutaciones en NPM1. Las mutaciones específicas que se presentan en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato. Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación del DNA similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.

    Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son infrecuentes en la LMA del entorno pediátrico; se presentan en un 0 % a un 4 % de los casos. No hay indicios de que las mutaciones en IDH1 e IDH2 acarreen un efecto pronóstico negativo en niños con LMA.

  • Mutaciones en CSF3R. El gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), y se observan mutaciones activadoras de CSF3R en un 2 % a un 3 % de los casos pediátricos de LMA. Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF. Se observan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías de CBF (fusiones RUNX1::RUNX1T1 y CBFB::MYH11). En un estudio de 2150 pacientes pediátricos con LMA, se encontró que 35 pacientes (1,6 %) tenían mutaciones en CSF3R; 30 de estos casos (89 %) tenían fusiones RUNX1::RUNX1T1 (n = 18) o mutaciones en CEBPA (n = 12). El riesgo de recaída fue significativamente más alto en los pacientes con mutaciones simultáneas en CSF3R y CEBPA, en comparación con los pacientes con fusiones RUNX1::RUNX1T1 y mutaciones en CSF3R. Si bien las tasas de recaídas en los pacientes de LMA con mutaciones simultáneas en CSF3R y CEBPA son más elevadas, la supervivencia general no se afecta de manera desfavorable, lo que indica una tasa de rescate alta con la terapia de reinducción y el TCMH.

    También se observan mutaciones activadoras de CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA. En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, el 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R detectables en neutrófilos de sangre periférica y células mononucleares, mientras que el 78 % de los pacientes con neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R. En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que presentaron LMA o síndrome mielodisplásico, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca del 80 % de los pacientes. En el estudio también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca del 60 %), lo que indica que la presencia de mutaciones simultáneas en CSF3R y RUNX1 cumple una función en la formación de la leucemia en el contexto de neutropenia congénita grave.

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childhood acute myeloid leukemia/other myeloid malignancies

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Criterios diagnósticos

La leucemia mieloide aguda (LMA) infantil se diagnostica cuando la médula ósea tiene un 20 % o más de blastocitos, o cuando hay un porcentaje de blastocitos más bajo, pero la evaluación molecular revela una anomalía genética que define la LMA. Para obtener información sobre las anomalías definitorias, consultar la sección Sistema de clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil de la Organización Mundial de la Salud.

Se considera que la leucemia ya está diseminada por el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que presentan al inicio una leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos o mieloides). Estos niños manifestarán una LMA en los siguientes meses o años si no reciben quimioterapia sistémica. Es posible que la LMA invada tejidos no hematopoyéticos (extramedulares) como las meninges, el parénquima encefálico, los testículos, los ovarios o la piel (leucemia cutánea). La leucemia extramedular es más común en lactantes que en niños de más edad con LMA.

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe la acumulación extramedular de células leucémicas. Estas acumulaciones pueden ser la única manifestación de una leucemia, aunque esto es infrecuente. En una revisión de tres estudios de LMA dirigidos por el antiguo Children's Cancer Group, menos del 1 % de los pacientes tenían un sarcoma granulocítico aislado, y el 11 % tenían sarcoma granulocítico con enfermedad en la médula ósea en el momento del diagnóstico. Esta incidencia también se observó en el ensayo NOPHO-AML 2004 (NCT00476541).

Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento actual para la LMA.

En un estudio de 1459 niños con diagnóstico reciente de LMA, se encontró que la supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico en el sistema nervioso central (SNC) fue mejor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad en la médula ósea y sarcoma granulocítico en otros sitios, y que la de los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular. La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario tienen una anomalía t(8;21), que se ha relacionado con un pronóstico favorable. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia. Sin embargo, es posible que sea necesaria la radioterapia si los sitios afectados por el sarcoma granulocítico no muestran una respuesta completa a la quimioterapia o si hay enfermedad con recidiva local.

El compromiso del SNC a menudo se describe como enfermedad extramedular y se incluye en los resúmenes generales de la enfermedad extramedular. Sin embargo, tiene una repercusión pronóstica distinta y requiere cambios en el tratamiento. Por lo tanto, se analiza en detalle en las secciones sobre el pronóstico y el tratamiento.

Criterios de remisión

El primer objetivo en el tratamiento de la LMA es erradicar todas las pruebas identificables de leucemia; esto también se conoce como remisión completa (RC).

En los Estados Unidos, la RC se ha definido de forma tradicional mediante criterios morfológicos como los siguientes:

  • Recuentos de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos [GB], recuento diferencial [recuento absoluto de neutrófilos >1000/μl] y recuento de plaquetas >100 000/μl) que aumentan y se acercan a los valores normales.
  • Médula moderadamente hipocelular o con celularidad normal, y menos del 5 % de blastocitos.
  • Ausencia de signos o síntomas clínicos de enfermedad, incluso en el SNC u otros sitios extramedulares.

Para la LMA se emplean otras definiciones de remisión de acuerdo con las características morfológicas debido a que la quimioterapia intensiva causa una mielodepresión prolongada. Estas definiciones incluyen la RC con recuperación incompleta de plaquetas (RCp) y la RC con recuperación incompleta de la médula (por lo general, del recuento absoluto de neutrófilos) (RCi). Aunque el uso de la RCp indica una respuesta importante desde el punto de vista clínico, la definición tradicional de RC sigue siendo el criterio de referencia porque los pacientes en RC presentaron una mayor probabilidad de sobrevivir por más tiempo que aquellos en RCp.

El logro de una médula ósea hipoplásica (usando criterios morfológicos) suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, excepto en el subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]). En la LPA, a menudo no es necesaria una fase de médula hipoplásica antes de lograr la remisión. Además, la recuperación temprana de la médula en cualquier subtipo de LMA quizá sea difícil de diferenciar de una leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares facilita esta diferenciación. Es imprescindible la correlación de los recuentos de células sanguíneas y el estado clínico antes de emitir el dictamen definitivo de los resultados de las observaciones iniciales en la médula ósea en la LMA. En caso de duda, se debe repetir la aspiración de la médula ósea al cabo de 1 o 2 semanas.

Además de las características morfológicas, se usan métodos más precisos (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [PCR-RT]) con el fin de evaluar la respuesta. Se ha demostrado que estos métodos tienen más importancia pronóstica que las características morfológicas. Para obtener más información sobre estas metodologías, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos.

Abordaje de tratamiento

El componente principal del abordaje terapéutico es la administración sistémica de quimioterapia combinada. Se están probando abordajes que incluyen estratificación por grupos de riesgo y terapias dirigidas de tipo biológico con el fin de mejorar el tratamiento antileucémico sin afectar el tejido sano. El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la médula ósea y la enfermedad sistémica.

El tratamiento del SNC, por lo general con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos pediátricos de tratamiento de la LMA; no obstante, hasta el momento no se ha observado que contribuya de manera directa a mejorar la supervivencia. Los pacientes no necesitan irradiación del SNC, ni como profilaxis ni para quienes exhiben al inicio leucemia en el líquido cefalorraquídeo que desaparece después de la quimioterapia intratecal o sistémica.

Por lo general, el tratamiento se divide en las dos fases siguientes:

  • Inducción (para inducir la remisión).
  • Consolidación o intensificación posterior a la remisión (para reducir el riesgo de recaída).

Terapia de inducción

La terapia de inducción suele incluir varios (por lo general, 2–4) ciclos de quimioterapia intensiva. En el pasado, a menudo se administraban 4 ciclos de quimioterapia que correspondían al curso de inducción completo. En los protocolos contemporáneos se han combinado los 2 primeros ciclos y los 2 últimos ciclos para administrar 2 ciclos más intensivos como inducción general, lo que ha mejorado la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG).

Terapia de posremisión

Es posible que el tratamiento posterior a la remisión incluya un número variado de cursos de quimioterapia intensiva o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Por ejemplo, el Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) usan regímenes de quimioterapia similares que consisten en 2 cursos de quimioterapia de inducción, seguidos de otros 2 a 3 cursos de quimioterapia de intensificación.

La quimioterapia de mantenimiento ya no forma parte de los protocolos pediátricos para la LMA porque en dos ensayos clínicos aleatorizados no se observó un beneficio de esta terapia cuando se administró después de la quimioterapia intensiva contemporánea. En la terapia contemporánea de la LPA tampoco se usa quimioterapia de mantenimiento. En su lugar, se usa un tratamiento a base de tretinoína y trióxido de arsénico. La terapia de mantenimiento con terapias dirigidas está despertando más interés. El tratamiento de los pacientes con LMA y duplicación interna en tándem (ITD) en FLT3 con sorafenib (inhibidor de FLT3) durante los ciclos de quimioterapia y el mantenimiento (después de completar la quimioterapia o el TCMH) mejoró significativamente la supervivencia.

Es fundamental vigilar la presencia de complicaciones agudas y a largo plazo en los niños con LMA. Los abordajes contemporáneos de tratamiento de la LMA por lo general se vinculan con mielodepresión prolongada y grave con complicaciones relacionadas. Los niños con LMA deben recibir una atención dirigida por oncólogos pediatras en centros oncológicos u hospitales con instalaciones apropiadas para brindar cuidados de apoyo (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; cuidados intensivos pediátricos; servicios de apoyo emocional y del desarrollo). A medida que se mejoran los cuidados médicos de apoyo, las muertes por causas tóxicas constituyen una proporción menor de los fracasos terapéuticos iniciales en comparación con el pasado. En dos ensayos del COG se notificó una incidencia de fracaso de la remisión del 11 % al 13 %, en especial debido a enfermedad resistente. Solo un 2 % a un 3 % fue resultado de muerte por toxicidad durante los 2 cursos de inducción.

En la actualidad los niños que reciben tratamiento por una LMA viven más y necesitan una vigilancia minuciosa de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, que a veces persisten o se presentan meses o años después del tratamiento. Las dosis acumuladas altas de antraciclinas requieren vigilancia a largo plazo del funcionamiento cardíaco. El uso de algunas modalidades, como la irradiación corporal total con TCMH, ha disminuido debido al riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, formación de cataratas y neoplasias malignas secundarias. Para obtener más información, consultar la sección Supervivencia y secuelas tardías adversas del tratamiento de la leucemia mieloide aguda y Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Pronóstico y factores pronósticos

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %. En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años de la LMA aumentó de menos del 20 % al 69 % en los niños menores de 15 años, y del 20  al 72 % en los adolescentes de 15 a 19 años.

En la mayoría de las comparaciones contemporáneas también se observa una mejora de las tasas de SG durante las últimas tres décadas en los niños con LMA; las tasas de supervivencia a 5 años están en el intervalo del 55 % al 70 %. Las tasas generales de inducción a la remisión son de aproximadamente el 85 % al 90 %, y las tasas de SSC desde el momento del diagnóstico se encuentran en el intervalo del 45 % al 55 %. Sin embargo, hay una amplia variedad de desenlaces para los diferentes subtipos biológicos de LMA. Después de tener en cuenta los factores biológicos específicos de la leucemia, el desenlace previsto para un determinado paciente puede ser mucho mejor o mucho peor que el desenlace general para la población total de niños con LMA. Para obtener más información, consultar las secciones Características genómicas de la leucemia mieloide aguda y Sistemas de clasificación de riesgo.

Los factores pronósticos de la LMA infantil se clasifican de la siguiente manera:

  • Factores pronósticos relacionados con las características del paciente.
  • Factores pronósticos relacionados con las características de la leucemia.
  • Factores pronósticos relacionados con la respuesta terapéutica.

Factores pronósticos relacionados con las características del paciente

  • Edad: en varios informes se ha identificado la edad avanzada como un factor pronóstico adverso. El efecto de la edad sobre la SG no es muy importante, pero en general se observa que los desenlaces adversos de los adolescentes en comparación con los niños pequeños se deben sobre todo al aumento en la mortalidad por causas tóxicas. En el ensayo COG AAML1031 (NCT01371981), la edad mayor de 11 años fue un factor pronóstico independiente de una SSC más favorable en el análisis multivariante.

    Si bien el desenlace de los lactantes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) sigue siendo inferior al de los niños de más edad, el desenlace de los lactantes (<12 meses) con LMA es similar al de los niños de más edad cuando se tratan con regímenes estándar de LMA. Se ha notificado que los lactantes tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 60 % al 70 %, aunque con aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento; en particular, durante la inducción.

  • Raza y etnia: en los estudios CCG-2891 y COG-2961 (NCT00002798) del Children's Cancer Group (CCG), los niños blancos presentaron tasas de SG más altas que los niños negros e hispanos. Los niños negros también tuvieron tasas de supervivencia más bajas que los niños blancos en los ensayos clínicos de LMA del St. Jude Children’s Research Hospital.
  • Síndrome de Down: la supervivencia de los niños con síndrome de Down que presentan LMA suele ser favorable cuando se diagnostica a una edad temprana. El pronóstico es particularmente bueno (tasa de SSC superior al 80 %) en los niños que tienen menos de 4 años en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que abarca la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down y LMA. Los niños mayores de 4 años tienen desenlaces similares a los de los niños sin síndrome de Down.
  • Índice de masa corporal: la obesidad (índice de masa corporal por encima del percentil 95 según la edad) predice una supervivencia más baja. La mortalidad prematura relacionada con el tratamiento, en su mayoría por complicaciones infecciosas, explicó esta supervivencia más baja.

Factores pronósticos relacionados con las características de la leucemia

  • Recuento de glóbulos blancos (GB): se ha observado de manera uniforme que el recuento de GB en el momento del diagnóstico se relaciona de manera inversa con la supervivencia. Los pacientes que tienen recuentos altos de leucocitos durante el cuadro clínico inicial tienen un riesgo más alto de presentar complicaciones pulmonares y del SNC; además, tradicionalmente tienen un riesgo más alto de morir durante la inducción.
  • Subtipo FAB: las relaciones entre los subtipos FAB diferentes al M3 y el pronóstico han sido más variables.
    • Subtipo M0. El M0, o subtipo con diferenciación mínima, se ha relacionado con un desenlace precario.
    • Subtipo M6. En el sistema de clasificación de la OMS de 2016, el subtipo M6 se limitó a la leucemia eritroide pura. En la combinación de los estudios del COG AAML0531 y AAML1031, se demostró que es un subtipo raro (5 de 1934 casos; 0,2 %), que ocurre en pacientes más jóvenes (mediana de edad, 2,3 años) y se asocia con un desenlace precario (tasas de SSC a 5 años y SG, 20 % ± 36 %).
    • Subtipo M7. En algunos estudios se indicó un desenlace relativamente precario para la M7 (leucemia megacariocítica) en pacientes sin síndrome de Down, aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se utilizan abordajes de tratamiento contemporáneos.

      En un estudio retrospectivo de pacientes con subtipo M7 sin síndrome de Down que tenían muestras disponibles para análisis molecular, la presencia de anomalías genéticas específicas (CBFA2T3::GLIS2 [cryptic inv(16)(p13q24)], NUP98::KDM5A, t(11;12)(p15;p13), reordenamientos de KMT2A [MLL], monosomía 7) se relacionaron con un desenlace significativamente más precario que en otros pacientes con M7. Por el contrario, el 10 % de los pacientes con mutaciones en AMKL y GATA1 sin síndrome de Down presentaron un desenlace favorable cuando no tenían de manera simultánea genes de fusión de pronóstico desfavorable, al igual que los pacientes con reordenamiento de HOX.

  • Enfermedad en el SNC: el compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica según la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los grupos cooperativos europeos han utilizado definiciones similares a las de la leucemia linfoblástica aguda para la LMA, de la siguiente manera:
    • SNC1: LCR negativo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga, con independencia del recuento de GB en el LCR.
    • SNC2 se divide en los 3 subgrupos que se definen a continuación:
      • SNC2a: LCR con menos de 5 GB/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción atraumática (<10 glóbulos rojos [GR]/μl).
      • SNC2b: LCR con menos de 5 GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción traumática (≥10 GR/μl).
      • SNC2c: LCR con 5 o más GB/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción traumática (≥10 GR/μl), en la que la proporción de GB/GR en el LCR es menos del doble de la proporción en sangre periférica.
    • SNC3 incluye los 3 subgrupos que se definen a continuación:
      • SNC3a: LCR con 5 o más GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción atraumática (<10 GR/μl).
      • SNC3b: LCR con 5 o más GB/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción traumática (≥10 GR/μl), en la que la proporción de GB/GR en el LCR es mayor o igual al doble de la proporción en sangre periférica.
      • SNC3c: signos clínicos de leucemia en el SNC (por ejemplo, parálisis de un nervio craneal, compromiso encefálico u ocular, o indicios radiográficos de cloroma intracraneal o intradural).

      En los ensayos del COG (como el AAML03P1 [NCT00070174], el AAML0531 [NCT00372593] y el AAML1031 [NCT01371981]) se usó una versión modificada de las definiciones de enfermedad en el SNC para efectos del tratamiento, con una clasificación dicotómica de los pacientes según el resultado positivo o negativo para enfermedad en el SNC. El grupo que obtuvo un resultado positivo para la enfermedad en el SNC abarcó a todos los pacientes con blastocitos en la prueba de citocentrífuga (con independencia de los GB en el LCR) salvo que presentaran más de 100 GR/μl en el LCR. Los pacientes con 100 GR/μl en el LCR se clasificaban en el grupo de resultado positivo para la enfermedad en el SNC si la proporción de GB/GR en el LCR era mayor o igual al doble de la proporción en sangre periférica. En los estudios del COG, los desenlaces en el SNC se analizaron utilizando las definiciones más tradicionales de SNC1, SNC2 y SNC3.

      La enfermedad SNC2 se observó en cerca del 13 % al 16 % de los niños con LMA y la enfermedad SNC3 se observó en alrededor del 11 % al 17 % de los niños con LMA. En los estudios, se observó de manera variable que los pacientes con SNC2 o SNC3 eran más jóvenes, a menudo tenían hiperleucocitosis, y presentaban una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).

      Si bien el compromiso del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no se correlaciona con la SG en la mayoría de los estudios, en un análisis del COG de niños con LMA inscritos entre 2003 y 2010 en dos ensayos consecutivos e idénticos sobre el tratamiento de base, se encontró que el compromiso del SNC, en especial, el estado SNC3, se relacionó con desenlaces inferiores; incluso en la tasa de RC, la SSC, la supervivencia sin enfermedad (SSE), y un aumento del riesgo de recaída con compromiso del SNC. En otro ensayo se observó que se relacionó con un aumento del riesgo de recaída aislada en el SNC. Por último, en el estudio del COG no se encontró que las punciones lumbares traumáticas en el momento del diagnóstico tuvieran un efecto adverso en el desenlace final.

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares también se relacionan con el pronóstico. Para obtener información detallada, consultar la sección Características genómicas de la leucemia mieloide aguda. Las características citogenéticas y moleculares que ahora se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento son las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17), mutaciones bialélicas en CEBPA y mutaciones en NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, FLT3 ITD con proporción alélica alta, KMT2A con las siguientes translocaciones recíprocas: t(4;11)(q21;q23), t(6;11)(q27;q23), t(10;11)(p11.2;q23), t(10;11)(p12;q23), o t(11;19)(q23;p13.3), NUP98 (11p15.5), 12p (reordenamiento o pérdida de ETV6), t(16;21)(p11;q22)(FUS::ERG), CBFA2T3::GLIS2, KAT6A (8p11.21) (si tiene más de 90 días de edad), y fusiones génicas diferentes a la fusión KMT2A::MLLT10.
  • Inmunofenotipo:
    • Un inmunofenotipo distintivo (inicialmente reportado como fenotipo RAM), con concentraciones altas de CD56, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR se relacionó con un pronóstico precario (tasa de SSC a 5 años de alrededor del 20 %). La mayoría de los pacientes con fenotipo RAM tienen el gen de fusión CBFA2T3::GLIS2.
    • La expresión alta de CD123 (cuartil 4 vs. cuartiles 1–3), en la regresión multivariante de Cox, demostró ser un factor de riesgo de pronóstico adverso independiente para la SG, la SSC y el riesgo de recaída (RR), aunque no afectó el éxito de la remisión. La expresión alta de CD123 se presentó con mayor frecuencia en pacientes con muchas características citogenéticas y moleculares de riesgo alto. La expresión alta de CD123 también afectó de manera negativa la SG y la SSC, pero no el RR. Entre los pacientes con características citogenéticas y moleculares de riesgo bajo, aquellos con expresión alta de CD123 (cuartil 4) presentaron SG, SSC y RR significativamente más precarias.

Factores pronósticos relacionados con la respuesta terapéutica

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento, que por lo general se mide después del primer curso de terapia de inducción, predice el desenlace y se puede evaluar mediante un examen morfológico estándar de la médula ósea, análisis citogenético, hibridación fluorescente in situ o técnicas más sofisticadas para identificar la ERM (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica, RT-PCR cuantitativa). En múltiples grupos se observó que el grado de la ERM después de un curso de terapia de inducción es un factor independiente que permite predecir el pronóstico.

    Abordajes moleculares para evaluar la ERM en la LMA: los abordajes moleculares (por ejemplo, el uso de RT-PCR cuantitativa) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA en pacientes pediátricos y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. En los resultados se observó lo siguiente:

    • La detección mediante RT-PCR cuantitativa de los transcritos de fusión RUNX1::RUNX1T1 puede predecir con eficacia un riesgo más alto de recaída para los pacientes en remisión clínica.
    • Otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1 y los transcritos de fusión CBFB::MYH11, también se han empleado con éxito como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de ERM. Para estas alteraciones, el grado de ERM tiene importancia pronóstica.
    • Se ha demostrado que hay una discordancia entre la presencia de FLT3 ITD en el momento del diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (por lo general se relaciona con una proporción alélica alta en el momento del diagnóstico), puede ser útil para detectar la leucemia residual.

    Métodos citométricos de flujo: la citometría de flujo se ha utilizado para constatar la ERM y sirve para detectar los blastocitos leucémicos a partir de la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales.

    • En un análisis del COG (AAML0531 [NCT00372593]) de 784 pacientes, se notificaron los siguientes resultados:
      • El 69 % de los pacientes (n = 544) no tenían ERM (<0,02 %) en la médula ósea al final de la inducción 1.
      • Esos pacientes presentaron mejores tasas de SSE (57 %; IC 95 %, 53–61 %; P< 0,001) y SG (73 %; IC 95 %, 69–76 %; P< 0,001) que los pacientes con ERM (tasa de SSE, 30 %; IC 95 %, 25–36 % y tasa de SG, 48 %; IC 95 %, 42–54 %).
      • Además, del 76 % de los pacientes que logró la remisión morfológica al final de la inducción 1, el 20 % presentó ERM y tuvo un desenlace significativamente más precario que los pacientes que lograron la remisión morfológica y que no tenían ERM.
      • En el 24 % de los pacientes que no se encontraban en remisión morfológica, el 36 % tampoco tenía ERM y tuvieron desenlaces significativamente mejores que los pacientes sin remisión morfológica pero con ERM.
      • Esto también se observó en pacientes con porcentajes de blastocitos en médula ósea superiores al 15 %; el 27 % de ellos no tenían ERM en la médula ósea y presentaron desenlaces significativamente mejores.
    • En un estudio del CCG de 252 pacientes pediátricos con LMA en remisión morfológica, se demostró lo siguiente:
      • La ERM, evaluada mediante citometría de flujo, fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace en un análisis multivariante.
    • En otros informes se confirmó la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de ERM en pacientes pediátricos con LMA y la importancia pronóstica de la ERM en diferentes momentos después del inicio del tratamiento.

Sistemas de clasificación de riesgo

Varios grupos cooperativos han usado la clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en los ensayos clínicos de niños con LMA. En el COG, un abordaje relativamente reciente es clasificar las opciones terapéuticas a partir de los factores de riesgo de los pacientes que no tienen LPA ni síndrome de Down.

La clasificación en su mayor parte se obtuvo de manera directa de las observaciones de SSC y SG del ensayo MRC AML 10. Esta clasificación se vuelve a utilizar después de acuerdo con la capacidad del paciente pediátrico de someterse a reinducción para obtener una segunda remisión completa y de la SG del paciente después de la primera recaída.

A continuación se presentan los ensayos del COG en los que se usa un sistema de clasificación de riesgo para estratificar las opciones de tratamiento:

  1. En el ensayo AAML0531 (NCT00372593), el primero del COG en el que se estratificó el tratamiento según el grupo de riesgo, se estratificó a los pacientes en 3 grupos de riesgo según las características citogenéticas en el momento del diagnóstico y la respuesta después de la inducción 1.
    • Los pacientes de riesgo bajo eran aquellos con diagnóstico de LMA con factor de unión nuclear (t(8;21) o inv(16)).
    • Los pacientes de riesgo alto eran los que tenían monosomía 7, monosomía 5 o del(5q), anomalías del cromosoma 3, o respuesta inadecuada a la terapia de inducción 1 con características morfológicas de blastocitos leucémicos en la médula (>15 %).
    • El resto de los pacientes se asignó a la categoría de riesgo intermedio.
    • Esto produjo una distribución del 24 % para el riesgo bajo, del 59 % para el riesgo intermedio y del 17 % para el riesgo alto.
  2. En el ensayo posterior COG-AAML1031 (NCT01371981), los grupos de riesgo se restringieron a 2 a partir de la observación de que los pacientes de la categoría de riesgo intermedio se podrían definir de manera más específica y con mayor valor pronóstico si se añadía la identificación de la ERM por citometría de flujo multiparamétrica.
    • Los pacientes con características citogenéticas o de genética molecular que no otorgaban información importante (es decir, riesgo intermedio tradicional) y sin ERM (<0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo bajo.
    • Los pacientes con ERM (≥0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo alto.
  3. En el ensayo COG-AAML1031, la estratificación del estudio se basó además en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la ERM durante la recuperación de la médula ósea después de la posinducción 1; se dividió a los pacientes en grupos de riesgo bajo o riesgo alto como se explica a continuación.
    1. El grupo de riesgo bajo incluyó al 78 % de los pacientes, tuvo una tasa de SG a 3 años desde el final de la inducción 1 del 74,1 % (±3,4 %) y se definió de la siguiente manera:
      • inv(16), t(8;21), mutaciones en NPM1 o mutaciones en CEBPA con independencia de la ERM u otras características citogenéticas.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo bajo o riesgo alto) sin ERM (<0,1 % mediante citometría de flujo) al final de la inducción 1.
    2. El grupo de riesgo alto incluyó al 22 % restante de los pacientes, tuvo una tasa de SG a 3 años desde el final de la inducción 1 del 36,9 % (±7,6 %) y se definió de la siguiente manera:
      • Proporción alélica alta de FLT3 ITD con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 7 con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 5/del(5q) con cualquier estado de ERM.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio con ERM al final de la inducción 1.

      Cuando los factores de riesgo se contradecían entre sí, se usó el siguiente cuadro basado en la evidencia (consultar el Cuadro 5).

      Cuadro 5. Evaluación de riesgo en el estudio AAML1031a,b

      Evaluación de riesgo:Riesgo bajoRiesgo alto
      Grupo de riesgo bajo 1Grupo de riesgo bajo 2Grupo de riesgo alto 1Grupo de riesgo alto 2Grupo de riesgo alto 3
      ITD = duplicaciones internas en tándem.
      aLos grupos se basan en la combinación de factores de riesgo que se encuentran en cualquier paciente individual.
      bLa letra en negrita indica el factor de riesgo dominante para la asignación del grupo de riesgo.
      cNPM1, CEBPA, t(8;21), inv(16).
      d"Cualquiera" indica cualquier estado y, por lo tanto, la presencia o ausencia del marcador o el estado de enfermedad residual mínima no afecta la clasificación de riesgo en el grupo de riesgo particular.
      eMonosomía 7, monosomía 5, del(5q).
      Proporción alélica de FLT3 ITDBaja o negativaBaja o negativaAltaBaja o negativaBaja o negativa
      Marcadores moleculares de riesgo favorablecPresentesAusentesCualquieradAusentesAusentes
      Marcadores citogenéticos de riesgo desfavorableeCualquieradAusentesCualquieradPresentesAusentes
      Enfermedad residual mínimaCualquieradNegativaCualquieradCualquieradPositiva (presente)

Al grupo de pacientes de riesgo alto se les recomendó recibir un trasplante del donante más apropiado disponible después de lograr la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo se les indicó someterse a un trasplante en caso de recaída.

En el ensayo del COG AAML1831 (NCT04293562) para pacientes con LMA recién diagnosticada se usa un sistema de estratificación del riesgo más complejo. Este sistema incorpora más lesiones genéticas en el grupo de riesgo alto y se basa en el uso de la ERM como marcador pronóstico sólido.

Los factores de riesgo que se usan para la estratificación varían según los grupos de ensayos clínicos cooperativos de niños y adultos. La repercusión pronóstica de determinado factor de riesgo es posible que varíe según la terapia de base que se use. Otros grupos cooperativos pediátricos usan solo algunos o todos estos factores; por lo general, eligen los factores de riesgo que se han podido reproducir en múltiples ensayos clínicos y, a veces, incluyen otros factores de riesgo que ya usaron antes en su propio abordaje de estratificación de grupos de riesgo.

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general. Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil. En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

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untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

A continuación se analizan los principios generales del tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA). Para obtener información sobre el tratamiento de los niños con síndrome de Down, consultar Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez. Para obtener información sobre el tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA), consultar Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil.

Terapia de inducción

Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA producen tasas de remisión completa (RC) del 85 % al 90 %. Con los regímenes de quimioterapia combinada contemporáneos, por lo general se necesita inducir una aplasia pronunciada de la médula ósea para lograr una RC (excepto para el subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción produce una mielodepresión grave, es posible que la morbilidad y la mortalidad por infección o hemorragia durante el periodo de inducción sean significativas. Cerca del 2 % al 3 % de los pacientes mueren durante la fase de inducción; la mayoría por complicaciones relacionadas con el tratamiento.

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA durante la fase de inducción son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Abordajes inmunoterapéuticos (por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina).
  3. Terapia dirigida (por ejemplo, inhibidores de FLT3).
  4. Cuidados médicos de apoyo.

Quimioterapia

Los regímenes de terapia de inducción que se usan con frecuencia en los niños con LMA incluyen citarabina y antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.

Evidencia (régimen de quimioterapia de inducción):

  1. En el ensayo AML10 del United Kingdom Medical Research Council (MRC) se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) versus la inducción con citarabina, daunorrubicina y tioguanina.
    • No hubo diferencias entre los grupos de tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o supervivencia sin enfermedad (SSE), aunque el régimen con tioguanina se relacionó con aumento de la toxicidad.
  2. En el ensayo MRC AML15 se observaron los siguientes resultados:
    • La inducción con daunorrubicina y citarabina produjo tasas de supervivencia equivalentes a las de la inducción con ADE.

La antraciclina que se ha usado con mayor frecuencia en los regímenes de inducción para los niños con LMA es la daunorrubicina, aunque también se han usado la idarrubicina y la antracenodiona mitoxantrona. En ensayos clínicos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenodiona es superior a la daunorrubicina como un componente de la terapia de inducción para los niños con LMA. En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, la daunorrubicina continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

Evidencia (daunorrubicina vs. otras antraciclinas):

  1. En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se evaluó la citarabina y el etopósido combinados con la daunorrubicina o la idarrubicina (ADE o AIE).
    • Se observaron tasas similares de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) con ambos tratamientos de inducción.
  2. En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12 (NCT00002658), se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA en comparación con ADE.
    • Para todos los pacientes, el régimen MAE redujo el riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento que se observó en los pacientes que recibieron el régimen MAE no produjo diferencias significativas en las tasas de SSE o SG cuando se lo comparó con el régimen ADE.
    • Se observaron resultados similares cuando los análisis se restringieron a pacientes pediátricos.
  3. En el ensayo clínico AML-BFM 2004 (NCT00111345), se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis mayor que la dosis equivalente (80 mg/m2 vs. 12 mg/m2 por día durante 3 días) durante la inducción.
    • Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
    • La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 pacientes vs. 10 de 264 pacientes).
  4. En el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981) se usó mitoxantrona con dosis altas de citarabina en el segundo ciclo de inducción después de recibir un primer ciclo de ADE para pacientes con LMA de riesgo alto.
    • En una comparación planificada con el ensayo AAML0531 (NCT00372593), en el que se usó un régimen ADE estándar en el segundo ciclo de inducción en pacientes parecidos, no se encontró una mejora de los desenlaces ni de la supervivencia, pero sí un aumento de la toxicidad en los pacientes que recibieron la mitoxantrona.

Aunque la combinación de una antraciclina y citarabina es la base de la terapia inicial de inducción estándar para adultos y niños, hay evidencia de que se pueden usar otros fármacos para reducir el uso de antraciclinas cuando sea necesario.

Evidencia (régimen de inducción con reducción de antraciclina):

  1. En el protocolo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) AML08 (NCT00703820), los pacientes se asignaron al azar para recibir clofarabina y citarabina (CA) o citarabina en dosis altas en combinación con daunorrubicina y etopósido (HD-ADE) para la inducción I. Luego, todos los pacientes recibieron el régimen ADE en dosis estándar que contiene antraciclina para la inducción II.
    • Pese a la tasa más alta de enfermedad residual mínima (ERM) en el grupo de CA en el día 22 de la inducción I (47 vs. 35 %, P = 0,04), las tasas de SSC y SG a 3 años fueron similares en los dos grupos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891, se demostró que la terapia de inducción de programación intensa (cursos de tratamiento de 4 días separados solo por 6 días) produjo una SSC superior que la terapia de inducción de programación estándar (cursos de tratamiento de 4 días separados por 2 semanas o más). El RMC intensificó la terapia de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina a 10 días.

En adultos, otro método para intensificar la terapia de inducción es administrar dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos no ancianos indican una ventaja de la terapia de inducción intensificada con dosis altas de citarabina (2–3 g/m2/dosis) en comparación con la dosis estándar de citarabina, no se observó un beneficio al usar dosis altas de citarabina en niños con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada 2 veces al día durante 7 días con daunorrubicina y tioguanina. En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la citarabina en dosis altas en comparación con la citarabina en dosis estándar cuando se usa durante la terapia de inducción.

Abordajes inmunoterapéuticos

Se han examinado otros abordajes, como el uso de gemtuzumab ozogamicina, debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG.

Terapia con un conjugado anticuerpo-fármaco (gemtuzumab ozogamicina)

El gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD33 unido a la caliqueamicina, un fármaco citotóxico.

Evidencia (gemtuzumab ozogamicina durante la inducción):

  1. El Children's Oncology Group (COG) completó dos ensayos: AAML03P1 (NCT00070174), un estudio piloto, y AAML0531 (NCT00372593), un ensayo aleatorizado, en los que se examinó la incorporación de gemtuzumab ozogamicina en la terapia de inducción.
    • Con el uso de gemtuzumab ozogamicina durante el ciclo de inducción 1, en dosis de 3 mg/m2 en el día 6, en el ensayo aleatorizado se identificó una mejora en la SSC, pero no en la SG; es probable que esto se viese afectado por la mortalidad por toxicidad posterior a la remisión. Los pacientes presentaron una reducción general de la recaída posterior a la remisión y, en particular, en los siguientes subgrupos de pacientes:
      • Pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo.
      • Pacientes con LMA con reordenamiento de KMT2A, tanto en general como en el contexto de fusiones de riesgo alto y fusiones que no generan riesgo alto. Estos pacientes tuvieron una mejora en el desenlace del tratamiento con gemtuzumab.
      • Pacientes con LMA de riesgo alto con proporción alélica alta (>0,4) de duplicaciones internas en tándem (ITD) en FLT3 que luego se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de cualquier tipo de donante.
    • En estos ensayos se determinó la eficacia e inocuidad del uso de gemtuzumab ozogamicina en niños, incluso en lactantes mayores de 1 mes.
  2. En un metanálisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados en los que se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina en adultos con LMA, se observó lo siguiente:
    • El mayor beneficio de SG se observó en los pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo (t(8;21)(q22;q22) e inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)).
    • Los pacientes adultos con LMA y características citogenéticas de riesgo intermedio que recibieron gemtuzumab ozogamicina tuvieron una mejora significativa, pero más modesta, en la SG.
    • No se encontró evidencia de beneficio para los pacientes con características citogenéticas adversas.
    • Hubo discrepancia en la evidencia de beneficio para los pacientes con mutaciones FLT3 ITD; en el ensayo francés ALFA-0701 (NCT00927498) se observó una tendencia hacia el beneficio, mientras que en el metanálisis de cinco ensayos no se encontró beneficio. En estos ensayos no se examinaron los desenlaces específicos de la combinación de gemtuzumab ozogamicina seguida de TCMH, como informó el COG.

    Dosificación fraccionada de gemtuzumab ozogamicina (3 mg/m2 por dosis los días 1, 4 y 7; dosis máxima, 5 mg), que se ha demostrado que es inocua y eficaz en pacientes adultos con LMA de novo, es una alternativa a la administración de dosis única durante la inducción. Debido a que este es el método de dosificación recomendado para adultos, este programa se está evaluando en el estudio de fase III MyeChild 01 (NCT02724163) para pacientes pediátricos con LMA de novo en el Reino Unido.

    Se examinaron las características de CD33, que es la diana del gemtuzumab ozogamicina, para identificar a los pacientes que se beneficiarán más con este fármaco.

  3. La intensidad de expresión de CD33 en las células leucémicas predijo qué pacientes se beneficiaron con gemtuzumab ozogamicina en el ensayo clínico del COG AAML0531.[Nivel de evidencia B1]
    • Los pacientes cuya intensidad de CD33 se ubicaba en los 3 cuartiles más altos de la población se beneficiaron del tratamiento con gemtuzumab ozogamicina (es decir, mejora del riesgo de recaída, SSE y SSC), mientras que aquellos con intensidad en el cuartil más bajo no presentaron una disminución del riesgo de recaída, SSC o SG.
    • Este efecto se observó en los pacientes de los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto.
  4. En un análisis retrospectivo del ensayo ALFA-0701 (NCT00927498) de adultos mayores, una expresión más alta de CD33 se correspondió con un mayor beneficio del tratamiento con gemtuzumab ozogamicina.
  5. El receptor CD33 de las células de LMA exhibió variación estructural (polimorfismo) que dio lugar a que el 51 % de los pacientes expresaran el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs12459419 (designado CC). La alteración de este SNP produjo una isoforma de CD33 que carecía del dominio IgV en CD33 al que se une el gemtuzumab ozogamicina y que se usa para el diagnóstico por inmunofenotipificación.
    • Los pacientes con este SNP tuvieron una reducción significativa de la recaída con el uso de gemtuzumab ozogamicina, en comparación con los pacientes que no recibieron este medicamento (26 vs. 49 %; P< 0,001).
    • Los pacientes con mutación C>T monoalélica o bialélica (fenotipos CT y TT, respectivamente) en este SNP, no presentaron reducción de las recaídas cuando se agregó la terapia con gemtuzumab ozogamicina (incidencia acumulada de recaída a 5 años, 39 vs. 40 %; P = 0,85).

Terapia dirigida

Al igual que con los abordajes inmunoterapéuticos, el uso de terapia dirigida intenta evitar la toxicidad grave de la quimioterapia tradicional al emplear fármacos que se dirigen a mutaciones específicas de la leucemia y a sus derivados anormales presentes o ausentes. Si bien en ensayos clínicos aleatorizados aún no se demostró que las terapias dirigidas mejoren los desenlaces en niños con LMA recién diagnosticada, en ensayos de un solo grupo se demostró un beneficio para la supervivencia, como en el ensayo de sorafenib que se describe a continuación. Dado que gran parte de los datos sobre el uso de fármacos dirigidos provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Inhibidores de FLT3 en la leucemia mieloide aguda de novo

Debido a la alta prevalencia de mutaciones en FLT3 de la LMA en adultos y el efecto negativo en los pacientes con LMA de todas las edades, el gen FLT3 ha recibido la mayor atención en el desarrollo de fármacos específicos para una molécula diana en la LMA. Entre los diferentes inhibidores de FLT3 que se desarrollaron y se estudiaron en el entorno clínico, la midostaurina, un inhibidor multicinasa, es el único aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la LMA de novo en adultos. Se aprobó en 2017 para su uso con quimioterapia de base convencional, pero no en monoterapia.

Midostaurina

Evidencia (midostaurina para adultos con LMA de novo):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III controlado con placebo (CALGB10603/RATIFY [NCT00651261]) de 717 adultos de 18 a 59 años con LMA y mutaciones FLT3 ITD o TKD, se administró quimioterapia estándar con midostaurina o sin esta (50 mg/dosis 2 veces al día) seguida de midostaurina de mantenimiento o placebo para los pacientes que no se sometieron al TCMH.
    • La SG (criterio principal de valoración) y la SSC fueron significativamente mejores para los pacientes que recibieron midostaurina.
    • La mediana de SG fue de 74,7 meses (intervalo de confianza [IC] 95 %, 31,5–no alcanzado) en los pacientes del grupo de midostaurina versus 25,6 meses (IC 95 %, 18,6–42,9) en los pacientes del grupo de control (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78; IC 95 %, 0,63–0,96; P = 0,009).
    • La mediana de SSC fue de 8,2 meses (IC 95 %, 5,4–10,7) en los pacientes del grupo de midostaurina versus 3,0 meses (IC 95 %, 1,9–5,9) en los pacientes del grupo de control (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,66–0,93; P = 0,002).
    • Este beneficio se observó en todos los subgrupos de FLT3, independientemente de que se hubiera utilizado un TCMH alogénico durante la consolidación.
  2. En un segundo ensayo de un solo grupo con 284 pacientes adultos (de 18 a 70 años) con LMA y FLT3 ITD, se añadió midostaurina (50 mg/dosis 2 veces al día) a la quimioterapia intensiva seguida de TCMH alogénico o consolidación, y todos los pacientes tuvieron una fase posterior de mantenimiento con midostaurina.
    • La tasa de SSC a 2 años fue del 37,7 % (IC 95 %, 32–44,3 %) y la tasa de SG fue del 50,9 % (IC 95 %, 44,9–57,6 %).
    • En una comparación donde se utilizó un grupo de control histórico se notificó una mejora significativa de la SSC (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,48–0,70; P< 0,001).

La midostaurina se ha estudiado en niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento, pero no hay experiencia con midostaurina en niños con LMA recién diagnosticada. Para obtener más información, consultar la sección Terapia dirigida (inhibidores de FLT3).

Sorafenib

El sorafenib, otro inhibidor multicinasa, se ha aprobado para el tratamiento de otras neoplasias malignas, pero no para la LMA. Se ha evaluado el uso de este medicamento en pacientes con LMA de novo con mutación en FLT3.

Evidencia (sorafenib):

  1. En el estudio del COG AAML1031 (NCT01371981) de pacientes pediátricos con LMA de novo con proporción alélica alta (es decir, >0,4) de mutaciones FLT3 ITD, se demostró que el sorafenib mejoró la SSC. Se evaluó la respuesta de 72 pacientes que recibieron sorafenib. Los pacientes de este estudio se compararon con pacientes con LMA y proporción alélica alta de FLT3 ITD (N = 76) de los ensayos AAML1031 y COG AAML0531 que no recibieron sorafenib.
    • La tasa morfológica de RC después del ciclo de inducción I mejoró significativamente en los pacientes que recibieron sorafenib (75 vs. 57 %; P = 0,028).
    • Sin embargo, hubo una prevalencia similar de ERM en ambos grupos de pacientes (48 vs. 45 %; P = 0,724).
    • Los pacientes que recibieron sorafenib tuvieron resultados significativamente mejores para las tasas de SSC a 3 años (55,9 vs. 31,9 %, P = 0,001), las tasas de SSE (70,9 vs. 49,4 %, P = 0,032) y las recaídas después de la RC (17,6 vs. 44,1 %, P = 0,012).
    • La tasa de SG no mejoró después del tratamiento con sorafenib (65,8 vs. 55,3 %, P = 0,244).
    • A pesar de que se observaron tendencias similares en los pacientes con LMA que presentaban proporción alélica alta de mutaciones FLT3 ITD y mutaciones en NPM1, estos no obtuvieron un grado de beneficio significativo.
    • Los datos estadísticos demostraron que se mantuvo un beneficio del tratamiento con sorafenib después de los análisis multivariantes en los que se controló por el estado de NPM1 y el trasplante de células hematopoyéticas (TCMH) como una covariable que podría cambiar con el tiempo.

Cuidados médicos de apoyo

En los niños con LMA que reciben el tratamiento intensivo contemporáneo, el cálculo de incidencia de las infecciones bacterianas graves es del 50 % al 60 %, y el cálculo de incidencia de infecciones fúngicas es del 7,0 % al 12,5 %. Se han examinado múltiples abordajes para reducir la morbilidad y mortalidad por infecciones en los niños con LMA.

Profilaxis antimicrobiana

En varios estudios se ha respaldado la administración profiláctica de antibióticos para los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En los estudios, incluso en un ensayo aleatorizado prospectivo, se indica un beneficio del uso de profilaxis con antibióticos.

Evidencia (profilaxis antimicrobiana):

  1. En un estudio retrospectivo del SJCRH en pacientes con LMA, se notificó lo siguiente:
    • La administración intravenosa (IV) de cefepima o vancomicina junto con ciprofloxacino oral o una cefalosporina disminuye de manera significativa la incidencia de infecciones bacterianas y sepsis en comparación con los pacientes que solo reciben profilaxis con antibiótico oral o que no reciben profilaxis.
  2. En un estudio posterior se confirmaron los resultados del estudio del SJCRH.
  3. En un informe retrospectivo del ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) se observaron los siguientes resultados:
    • Hubo reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, de infecciones en sitios estériles causadas por microorganismos grampositivos cuando se usó la profilaxis con antibióticos.
    • En este estudio también se notificó que el uso profiláctico del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile (C. difficile).
  4. En un estudio se comparó el porcentaje de infecciones del torrente sanguíneo o infecciones fúngicas invasivas en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMA que se sometieron a quimioterapia y recibieron profilaxis antibacteriana y antifúngica.
    • Ambas variables se redujeron significativamente con el uso de profilaxis, en comparación con un grupo de control histórico que no recibió profilaxis.
  5. En el ensayo prospectivo del COG ACCL0934 para niños que estaban recibiendo quimioterapia intensiva, los pacientes se inscribieron en dos grupos separados: pacientes con leucemia aguda (LMA o LLA en recaída) y pacientes sometidos a TCMH. Los pacientes con leucemia aguda se asignaron al azar para recibir levofloxacino (n = 96) o ningún antibiótico profiláctico (n = 99) durante el período de neutropenia en 1 a 2 ciclos de quimioterapia.
    • En el análisis de los 195 niños con leucemia aguda, se observó una reducción significativa de la bacteriemia (de 43,4 a 21,9 %, P = 0,001) y la fiebre neutropénica (de 82,1 a 71,2 %, P = 0,002) en el grupo de profilaxis con levofloxacino en comparación con el grupo de control, sin aumento de las infecciones fúngicas, diarrea relacionada con C. difficile, o efectos tóxicos musculoesqueléticos.
    • No hubo una disminución significativa de las infecciones graves (3,6 vs. 5,9 %, P = 0,20) y no hubo muertes a causa de infecciones bacterianas en ninguno de los dos grupos.
    • La profilaxis con levofloxacino concuerda con las pautas publicadas en 2018 por la American Society of Clinical Oncology y la Infectious Diseases Society of America para adultos con cáncer que se consideran en riesgo alto de infección como resultado de una neutropenia (<100 neutrófilos/µl) de más de 7 días.

Profilaxis antifúngica

La profilaxis antifúngica es importante en el abordaje de los pacientes con LMA.

Evidencia (profilaxis antifúngica):

  1. En dos informes de metanálisis se indicaron los siguientes resultados:
    • La profilaxis antifúngica en pacientes pediátricos con LMA durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante un trasplante de médula ósea reduce la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, la mortalidad no relacionada con la recaída.
  2. En otro estudio se llevó a cabo una encuesta en instituciones que inscribieron pacientes en el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) y se evaluó si estas instituciones prescribían profilaxis antifúngica de forma habitual.
    • En el estudio se observó que la profilaxis antifúngica no redujo las infecciones fúngicas ni la mortalidad no relacionada con una recaída.
    • Sin embargo, el estudio tuvo limitaciones porque los investigadores no analizaron si los pacientes, a nivel individual, recibieron profilaxis antifúngica, independientemente de las directrices institucionales.
  3. En múltiples ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LMA se notificaron beneficios significativos del uso de profilaxis antifúngica para reducir las infecciones fúngicas invasivas. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo. Cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos factores adicionales, el posaconazol, el voriconazol, la caspofungina y la micafungina se consideran opciones aceptables.
  4. Hay un solo estudio aleatorizado en el que se comparan 2 antifúngicos para la profilaxis de pacientes pediátricos con LMA. En el ensayo del COG ACCL0933 (NCT01307579), los pacientes se asignaron al azar para recibir tratamiento profiláctico con fluconazol o caspofungina (equinocandina con mayor actividad frente a levaduras y mohos que el fluconazol).
    • La caspofungina fue superior al fluconazol para reducir la incidencia acumulada a 5 meses de enfermedad fúngica invasiva comprobada o probable (3,1 vs. 7,2 %; P = 0,03) y la aspergilosis invasiva comprobada o probable (0,5 vs. 3,1 %; P = 0,046).

Factores de crecimiento hematopoyéticos

En múltiples estudios controlados con placebo se evaluó el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el G-CSF durante la terapia de inducción en adultos con LMA para reducir la toxicidad relacionada con la mielodepresión prolongada. En estos estudios, por lo general, se observó una reducción de la duración de la neutropenia de varios días con el uso de G-CSF o GM-CSF, pero no se han mostrado efectos significativos en la la mortalidad relacionada con el tratamiento o la SG. Para obtener más información, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda en Tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

No se recomienda el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético para los niños con LMA.

Evidencia (en contra del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos):

  1. En un estudio aleatorizado en niños con LMA en el que se evaluó el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, se observó una reducción en la duración de la neutropenia, pero no hubo diferencia en las complicaciones infecciosas o la mortalidad.
  2. Se notificó una tasa más alta de recaída en los niños con LMA que expresa diferenciación defectuosa de la isoforma IV del receptor del G-CSF.

Vigilancia cardíaca

La bacteriemia o septicemia y el uso de antraciclinas se han identificado como importantes factores de riesgo de cardiotoxicidad, que se manifiesta como una reducción de la función ventricular izquierda. La vigilancia del funcionamiento cardíaco mediante el uso de exámenes seriados durante el tratamiento es un método eficaz para detectar la cardiotoxicidad y ajustar el tratamiento según corresponda. El uso de dexrazoxano cuando se administra una dosis en bolo de antraciclinas puede ser un método eficaz para reducir el riesgo de disfunción cardíaca durante el tratamiento.

Evidencia (vigilancia cardíaca y repercusión del dexrazoxano):

  1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593), el 8,6 % de los pacientes presentaron disfunción sistólica ventricular izquierda (DSVI) durante la terapia del protocolo; la incidencia acumulada de DSVI dentro de los 5 años posteriores a la finalización de la terapia fue del 12 %.
    • Los factores de riesgo de DSVI durante la terapia incluyeron raza negra, edad avanzada, peso corporal insuficiente y bacteriemia.
    • La presencia de DSVI afectó de manera adversa la SSC a 5 años (CRI, 1,57; IC 95 %, 1,16–2,14; P = 0,004) y la SG (CRI, 1,59; IC 95 %, 1,15–2,19; P = 0,005), como resultado sobre todo de mortalidad que no se debió a una recaída.
    • Los pacientes que experimentaron DSVI durante la terapia, tuvieron un riesgo 12 veces mayor de presentar DSVI en los 5 años siguientes a la finalización de la terapia.
  2. Se evaluó el uso de dexrazoxano en pacientes inscritos en el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981).
    • Este ensayo requirió vigilancia cardíaca prospectiva en cada ciclo y durante el seguimiento. Se encontró una incidencia de DSVI más alta (39 %) al cabo de una mediana de 3,8 meses desde la inscripción (intervalo intercuartílico, 2–6,2 meses) que la observada en el ensayo anterior.
    • Aproximadamente el 10 % de los niños (96 de 1014) recibieron de forma optativa dexrazoxano con cada dosis de antraciclina. La incidencia de DSVI (definida como una fracción de eyección <55 % o una fracción de acortamiento <28 %) fue significativamente menor en estos pacientes (26,5 vs. 42,2 %; CRI, 0,55; IC 95 %, 0,36–0,86; P = 0,009) que en los pacientes que optaron no recibir dexrazoxano. Esto también ocurrió con el riesgo de DSVI de grado 2 o superior (60 % más bajo). Los pacientes que recibieron dexrazoxano obtuvieron una mejoría constante del funcionamiento cardíaco después de la terapia (mediana de seguimiento, 3,5 años).
    • Los pacientes que recibieron dexrazoxano tuvieron una menor mortalidad relacionada con el tratamiento (5,7 vs. 12,7 %; P = 0,068); sin embargo, la mejora en los desenlaces de SG, SSC y RR no alcanzó significación estadística.

Hospitalización

Para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento, se ha usado la hospitalización hasta que se logra una recuperación adecuada de los granulocitos (recuento absoluto de neutrófilos o de fagocitos).

  • En el ensayo COG-2961 (NCT00002798) se demostró lo siguiente:
    • Una reducción significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (19 % antes de que se estableciera la hospitalización obligatoria en el ensayo con otros cambios en la atención médica de apoyo vs. 12 % después).
    • La SG también mejoró en este ensayo (P< 0,001).
  • En otro análisis del efecto de la hospitalización mediante una encuesta de las prácticas institucionales rutinarias, se encontraron los siguientes resultados:
    • En las instituciones en las que se ordenó la hospitalización hubo una reducción no significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes (CRI ajustado, 0,60 [0,26–1,36, P = 0,22]) en comparación con aquellas que no tenían una política establecida.
    • Aunque no se observó beneficio significativo en este estudio, los autores encontraron limitaciones, como la metodología del estudio (encuesta), la incapacidad de validar los casos y una potencia limitada para detectar diferencias en la mortalidad relacionada con el tratamiento.

Para evitar hospitalizaciones prolongadas hasta la recuperación del recuento, en algunas instituciones se usa de manera eficaz la profilaxis con antibióticos IV en pacientes ambulatorios.

Profilaxis en el sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda

La radioterapia y la quimioterapia intratecal se han usado para el tratamiento de la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y para la prevención del compromiso leucémico posterior en el SNC. Sin embargo, el uso de radiación como profilaxis prácticamente se abandonó porque no se ha documentado beneficio y por sus secuelas a largo plazo. La quimioterapia intratecal se usa para prevenir la aparición posterior de leucemia en el SNC. Tradicionalmente, el COG ha usado la citarabina en monoterapia para la profilaxis y el tratamiento en el SNC. En otros grupos se intentó prevenir la recaída en el SNC mediante la administración intratecal de otros fármacos. De manera similar, en el ensayo en curso del COG AAML1831 (NCT04293562) se incorpora el uso de una combinación intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona).

El compromiso del SNC en pacientes con LMA y su repercusión pronóstica se planteó en la sección Pronóstico y factores pronósticos.

Evidencia (profilaxis del sistema nervioso central):

  1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) se utilizó citarabina en monoterapia para la profilaxis.
    • Enfermedad SNC1: una tasa baja de recaída se relacionó con la enfermedad SNC1 (3,9 %) observada en el 71 % de los pacientes inscritos.
    • Enfermedad SNC2: el 16 % de los pacientes tenían enfermedad SNC2 con leves indicios de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (SNC2 o blastocitos cuando el recuento de glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo [LCR] fue <5 células/CGA). A estos pacientes se les administró citarabina intratecal 2 veces por semana hasta que se depuró el LCR. Del 16 % de los pacientes con enfermedad SNC2, en el 95,8 % se logró la depuración de blastocitos leucémicos en el LCR. De ellos, el 11,7 % presentaron más tarde una recaída en el SNC.
    • Enfermedad SNC3: el compromiso de SNC3 en el momento del diagnóstico (13 % de los pacientes) produjo desenlaces aún más precarios. A pesar de que en 90,7 % de los niños se logró la depuración de blastocitos leucémicos, 17,7 % después presentó recaída en el SNC. En un análisis multivariante, el compromiso SNC3 empeoró significativamente el riesgo de recaída aislada en el SNC (CRI, 7,82; P = 0,003).
  2. En otra metodología se incorporan otros fármacos intratecales; por ejemplo, una estrategia triple de administración intratecal de una combinación de citarabina, hidrocortisona y metotrexato.
    • El SJCRH informó que después de cambiar de una estrategia triple (tratamiento estándar previo) a una estrategia de citarabina en monoterapia, la incidencia de recaída aislada en el SNC aumentó del 0 % (0 de 131 pacientes) al 9 % (3 de 33 pacientes), lo que hizo que se volviera a usar la estrategia triple y se recuperara, de esta manera, la incidencia de recaída en el SNC del 0 % (0 de 79 pacientes).
childhood acute myeloid leukemia in remission

Terapia de posremisión de la leucemia mieloide aguda

Un objetivo importante del tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es la prolongación de la remisión inicial con quimioterapia adicional o TCMH.

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA después de la remisión son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
  3. Terapia dirigida (por ejemplo, inhibidores de FLT3). Para obtener más información, consultar la sección Terapia de inducción.

Quimioterapia

La quimioterapia posremisión incluye algunos de los fármacos que se utilizan durante la inducción, a la vez que se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, dosis altas de citarabina. En los estudios de adultos con LMA se demostró que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los desenlaces en comparación con la consolidación con un régimen de dosis estándar de citarabina, en particular, para los pacientes con los subtipos de LMA con inv(16) y t(8;21). Para obtener más información sobre el tratamiento de adultos con LMA, consultar la sección Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en remisión en Tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Si bien no se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de las dosis altas de citarabina a la terapia de posremisión, en los estudios en los que se usan controles históricos se indica que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora el resultado en comparación con terapias de consolidación menos intensivas.

Todavía no está claro el número óptimo de cursos de terapia posremisión, pero al parecer se necesitan al menos 2 o 3 cursos de terapia intensiva después de la inducción.

Evidencia (número de cursos de quimioterapia posremisión):

  1. En un estudio del MRC del Reino Unido, se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos para recibir 4 o 5 cursos de tratamiento intensivo.[Nivel de evidencia A1]
    • No se observó ventaja en la supervivencia sin recaída ni en la SG al usar 5 cursos.
  2. A partir de estos datos del MRC, en el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981), los pacientes que no presentaban riesgo alto y que se habían tratado sin TCMH en la primera RC (73 % de todos los pacientes) recibieron 4 ciclos de quimioterapia (2 ciclos de inducción y 2 ciclos de consolidación) en lugar de 5 ciclos (2 ciclos de inducción y 3 ciclos de consolidación). En los ensayos previos del COG AAML0531 (NCT00372593) y AAML03P1 (NCT00070174), los pacientes que no se sometieron a un TCMH, recibieron 5 ciclos de quimioterapia.
    • En un análisis retrospectivo, los pacientes que no presentaban riesgo alto tratados sin TCMH en el ensayo del COG AAML1031 (4 ciclos de quimioterapia) tuvieron desenlaces significativamente más precarios que aquellos que recibieron 5 ciclos de quimioterapia en el ensayo AAML0531 (desenlaces de 4 vs. 5 ciclos):
      • La tasa de SG fue del 77,0 % en los pacientes que recibieron 4 ciclos de quimioterapia, en comparación con el 83,5 % en los pacientes que recibieron 5 ciclos de quimioterapia (CRI, 1,45; IC 95 %, 0,97–2,17; P = 0,068).
      • La tasa de SSE fue del 56 % en los pacientes que recibieron 4 ciclos, en comparación con el 67 % en los pacientes que recibieron 5 ciclos (CRI, 1,45; IC 95 %, 1,10–1,91; P = 0,009).
      • La tasa de recaída fue del 40,9 % en los pacientes que recibieron 4 ciclos, en comparación con el 31,4 % en los pacientes que recibieron 5 ciclos (CRI, 1,40; IC 95 %, 1,06–1,85; P = 0,019).
    • Se encontró una excepción en el subgrupo de riesgo bajo definido según las características citogenéticas o moleculares favorables que no presentaban ERM al final del ciclo 1 de inducción. Este subconjunto de pacientes presentó desenlaces similares cuando recibieron 4 ciclos de quimioterapia (AAML1031) o 5 ciclos de quimioterapia (AAML0531).

    Un estudio adicional del número de cursos de intensificación y fármacos específicos permitirá mejorar el abordaje de este problema. Sin embargo, estos datos indican que solo se deben administrar 4 cursos de quimioterapia al grupo favorable descrito antes, y que todos los otros pacientes que no se sometieron a TCMH deben recibir 5 cursos de quimioterapia.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Desde finales de la década de 1970 se está evaluando el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera remisión; además se han publicado evaluaciones con base en la evidencia sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alogénicos. En ensayos prospectivos de trasplantes en niños con LMA, se indica que, en general, el 60 % al 70 % de los niños que cuentan con un donante con compatibilidad de HLA y que se someten a TCMH alogénico durante la primera remisión consiguen remisiones a largo plazo, con la salvedad de que el desenlace después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.

En los ensayos prospectivos donde se compara el TCMH alogénico con el uso de quimioterapia o un TCMH autógeno, se observaron tasas de SSE superiores en pacientes asignados a TCMH alogénico de acuerdo con la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6. Sin embargo, no siempre se ha observado una superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia. En varios ensayos clínicos grandes de grupos cooperativos para niños con LMA no se encontraron beneficios del TCMH autógeno en comparación con la quimioterapia intensiva.

Estratificación del riesgo para el trasplante

El uso actual del TCMH alogénico exige la incorporación de la clasificación de riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante durante la primera remisión. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) se examinaron las variables previas al trasplante para crear un modelo que pudiera predecir la supervivencia sin leucemia (SSL) después del trasplante en pacientes pediátricos (edad <18 años). Todos los pacientes recibían un trasplante por primera vez y habían recibido acondicionamiento mielosupresor; se incluyeron todas las fuentes de células madre. En los pacientes con LMA, los factores pronósticos relacionados con una SSL inferior incluyeron edad menor a 3 años, características citogenéticas de riesgo intermedio o riesgo desfavorable, y una segunda RC o posterior, con positividad para la ERM, o sin esta, en el momento de la RC. Se creó una escala para estratificar a los pacientes de acuerdo a los factores de riesgo con el fin de predecir la supervivencia. La tasa de SSL a 5 años fue del 78 % en el grupo de riesgo bajo, del 53 % en el grupo de riesgo intermedio, del 40 % en el grupo de riesgo alto y del 25 % en el grupo de riesgo muy alto.

Pacientes de riesgo bajo

Los pacientes que reciben regímenes quimioterapéuticos contemporáneos tienen un mejor desenlace si tienen características pronósticas favorables (mutaciones citogenéticas o moleculares de riesgo bajo). Este hallazgo y la falta de superioridad demostrable para el TCMH en esta población de pacientes significa que estos pacientes por lo general reciben TCMH de un donante emparentado compatible solo después de la primera recaída y en el momento de la segunda RC.

Pacientes de riesgo intermedio

Hay evidencia contradictoria sobre la función del TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con características de riesgo intermedio (sin características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo o riesgo alto).

Evidencia (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio):

  1. En un estudio en el que se combinaron los resultados de los estudios POG-8821, CCG-2891, COG-2961 (NCT00002798) y MRC AML10, se notificó lo siguiente:
    • Una ventaja de la SSE y la SG para el TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo bajo (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo alto (del(5q), monosomía 5 o 7, o más del 15 % de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG).
    • En el estudio del MRC, en la categoría de riesgo alto se incluyeron pacientes con anomalías de 3q y características citogenéticas complejas.
    • Las limitaciones de este estudio incluyen el gran porcentaje de pacientes que no se asignaron a un grupo de riesgo y las tasas relativamente bajas de SSC y SG en los pacientes con LMA de riesgo intermedio asignados a quimioterapia, en comparación con los resultados de ensayos clínicos más recientes.
  2. En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia significativa en la SSE de los pacientes con riesgo intermedio asignados a TCMH de un donante emparentado compatible, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.
  3. En el ensayo clínico AML-BFM 99, no se observaron diferencias significativas de la SSE o la SG en los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un donante emparentado compatible versus los asignados a quimioterapia.

Dados los mejores desenlaces de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de toxicidad aguda y crónica relacionada con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluso el COG) emplean quimioterapia para los pacientes de riesgo intermedio durante la primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.

Pacientes de riesgo alto

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto que usan los grupos de estudio.

Muchos de los grupos de ensayos clínicos pediátricos, aunque no todos, indican el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto durante la primera remisión. Por ejemplo, en el ensayo clínico del COG sobre el tratamiento de primera línea para la LMA (COG-AAML1031), se indica el TCMH alogénico durante la primera remisión solo para los pacientes en quienes se anticipa un riesgo alto de fracaso del tratamiento debido a características citogenéticas y moleculares desfavorables así como grados altos de ERM al final de la inducción. Por otra parte, en los ensayos clínicos AML-BFM, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC o pacientes con LMA resistente al tratamiento. Esto se basó en los resultados de su estudio AML-BFM 98, en el que no se observaron mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico durante la primera RC, así como en el éxito del tratamiento con TCMH para una proporción considerable de pacientes que lograron la segunda RC. Además, las secuelas tardías (por ejemplo, miocardiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a TCMH alogénico en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.

Evidencia (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con LMA de riesgo alto):

  1. En un análisis retrospectivo del COG y el CIBMTR se comparó la quimioterapia sola con el TCMH de donante emparentado compatible y de donante no emparentado compatible en pacientes con LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidas como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos.
    • En el análisis no se demostraron diferencias en la SG a 5 años en los 3 grupos de tratamiento.
  2. En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se evaluó la terapia de reinducción de cronograma intenso seguida de un trasplante con el mejor donante disponible para pacientes cuya LMA no respondió a la terapia de inducción.[Nivel de evidencia B4]
    • Este tratamiento produjo una tasa de supervivencia del 70 % en una mediana de seguimiento de 2,6 años.
  3. En un estudio retrospectivo de una sola institución, se incluyeron 36 pacientes consecutivos (edad, 0 a 30 años) con LMA de riesgo alto (FLT3 ITD, reordenamientos de 11q23 de KMT2A, presencia de anomalías en los cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción, enfermedad persistente) que se encontraban en una primera remisión morfológica antes del trasplante alogénico.
    • Los investigadores informaron sobre una tasa de SG a 5 años del 72 % y una tasa SSL (desde el momento del trasplante) del 69 % con el uso de un régimen de acondicionamiento mielosupresor.
    • También notificaron una tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento del 17 %.
    • Estos desenlaces fueron similares a los de 14 pacientes con LMA de riesgo estándar que se sometieron a un trasplante durante el mismo período de tiempo.
  4. En un análisis de subgrupos del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostró una mejora de las tasas de supervivencia de los pacientes con anomalías de 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en los pacientes sin anomalías de 11q23.
  5. En los niños con FLT3 ITD (proporción alélica alta), los pacientes que recibieron TCMH de donante emparentado compatible (n = 6) tuvieron tasas de SG más altas que los que recibieron quimioterapia estándar (n = 28). Sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de extraer conclusiones.
  6. En un informe retrospectivo posterior de tres ensayos consecutivos en adultos jóvenes con LMA, se encontró que los pacientes con proporción alélica alta de FLT3 ITD se beneficiaron del TCMH alogénico (P = 0,03); no así los pacientes con proporción alélica baja (P = 0,64).
  7. En un análisis de subconjuntos de un ensayo de fase III del COG, se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina durante la terapia de inducción en niños con LMA recién diagnosticada.
    • En los pacientes con proporción alélica alta de FLT3 ITD sometidos a TCMH, se observó una tasa de recaída más baja que en los pacientes que también recibieron gemtuzumab ozogamicina (15 vs. 53 %, P = 0,007).
    • Por el contrario, los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina exhibieron tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento más altas (19 vs. 7 %, P = 0,08), lo que se tradujo en una mejora general de la SSE (65 vs. 40 %, P = 0,08).

En los ensayos clínicos actuales y futuros, será necesario realizar más análisis de las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico debido a las definiciones cambiantes de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo, la relación continua de las características moleculares del tumor con el desenlace (por ejemplo, FLT3 ITD, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1) y la respuesta al tratamiento (por ejemplo, evaluaciones de la ERM después de la terapia de inducción).

Regímenes de acondicionamiento

Si se decide realizar un trasplante durante la primera RC, todavía no se han determinado el régimen de acondicionamiento ni la fuente donante de células óptimos, aunque se estudian otros tipos de donantes, como los donantes haploidénticos. No hay datos que indiquen que la irradiación corporal total (ICT) sea superior a los regímenes mielosupresores con busulfano. Además, se observaron resultados excelentes en los pacientes tratados con regímenes a base de treosulfano. Sin embargo, faltan ensayos en los que se compare el treosulfano con el busulfano o la ICT.

Evidencia (régimen mielosupresor):

  1. En un ensayo aleatorizado en el que se comparó busulfano y fludarabina con busulfano y ciclofosfamida como régimen de acondicionamiento para la LMA en la primera RC, se obtuvieron los siguientes resultados:
    • El régimen de busulfano y ciclofosfamida se relacionó con menos toxicidad y produjo SSE y SG similares.
  2. En un estudio prospectivo grande de cohortes del CIBMTR se incluyeron niños y adultos con LMA, neoplasias mielodisplásicas (SMD) y leucemia mieloide crónica (LMC).
    • Los pacientes con enfermedad en estadio temprano (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y neoplasias mielodisplásicas con anemia resistente al tratamiento) tuvieron tasas de supervivencia superiores con regímenes a base de busulfano en comparación con la ICT.
  3. En un estudio del CIBMTR de 624 niños con LMA de novo que se sometieron a un trasplante entre 2008 y 2016 y recibieron un régimen a base de ICT (n = 199) o un régimen que no incluía ICT (n = 425) se obtuvieron los siguientes resultados:
    • Los pacientes con ICT presentaron una mortalidad sin recaída más alta (P< 0,0001) y una recaída más baja (P< 0,0001), lo que se tradujo en tasas equivalentes de SSL y SG.
    • Los pacientes con ICT presentaron más enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grados 2 a 3 (56 vs. 27 %; P< 0,0001), pero tuvieron una incidencia de EICH crónica equivalente.
    • Los sobrevivientes que recibieron ICT exhibieron una incidencia más alta de insuficiencia gonadal o del crecimiento (24 vs. 8 %;P< 0,0001), pero no hubo diferencias en el deterioro pulmonar, cardíaco o renal.

No hay datos que demuestren que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia intensiva de posremisión prolongue de manera significativa la duración de la remisión. No se logró demostrar un beneficio de la quimioterapia de mantenimiento en dos estudios en los que se usó una terapia de consolidación intensiva contemporánea. La terapia de mantenimiento con interleucina-2 también resultó ineficaz.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  1. AAML1831 (NCT04293562) (A Study to Compare Standard Chemotherapy to Therapy With CPX-351 and/or Gilteritinib for Patients With Newly Diagnosed AML With or Without FLT3 Mutations): este estudio conjunto de la industria y el COG es un ensayo aleatorizado que evalúa si el medicamento liposomal CPX-351, que contiene los fármacos daunomicina y citarabina, mejora la SSC en comparación con la daunomicina y la citarabina estándar. En un grupo adicional para pacientes con LMA y FLT3 ITD sin características citomoleculares favorables (NPM1 o CEBPA) se evalúa el efecto de gilteritinib, un inhibidor selectivo de FLT3.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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recurrent childhood acute myeloid leukemia

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil recidivante o resistente al tratamiento

El diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante se realiza cuando los pacientes que estaban en remisión después del tratamiento presentan más del 5 % de blastocitos en la médula ósea. El diagnóstico de LMA resistente al tratamiento se realiza cuando no se logra la remisión completa al final de la terapia de inducción.

Leucemia mieloide aguda infantil recidivante

Alrededor del 50 % al 60 % de las recaídas se presentan durante el primer año del diagnóstico; la mayoría de las recaídas ocurren antes de los 4 años del diagnóstico. La gran mayoría de las recaídas se presentan en la médula ósea, mientras que la recaída en el sistema nervioso central (SNC) es muy infrecuente.

Pronóstico y factores pronósticos

Los factores relacionados con la supervivencia son los siguientes:

  • Duración de la primera remisión. La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la capacidad de lograr una segunda remisión. Los niños con una primera remisión de menos de 1 año tienen tasas bastante más bajas de segunda remisión (50–60 %) que los niños cuya primera remisión dura más de 1 año (70–90 %). Las tasas de supervivencia de los niños con primeras remisiones más cortas también son considerablemente más bajas (alrededor del 10 %) que las de los niños con primeras remisiones que superan 1 año (alrededor del 40 %). El Therapeutic Advances in Childhood Leucemia and Lymphoma Consortium (TACL) también identificó la duración de la remisión anterior como un factor pronóstico potente. Las tasas de SG a 5 años fueron del 54 % (± 10 %) en los pacientes con una duración de la primera remisión superior a los 12 meses y del 19 % (± 6 %) en pacientes con períodos más cortos de primera remisión.
  • Alteraciones moleculares. Además, se notificó que determinadas alteraciones moleculares en el momento de la recaída afectan la supervivencia posterior. Por ejemplo, la presencia de mutaciones en WT1 o duplicación interna en tándem (ITD) en FLT3 en la primera recaída se relacionó, como factores independientes de riesgo, con una SG más precaria en los pacientes que alcanzaron una segunda remisión.
  • Alcanzar una segunda remisión.
  • Respuesta temprana a la terapia de rescate. En el ensayo internacional Relapsed AML 2001/01 (NCT00186966) también se encontró que la respuesta temprana a la terapia de rescate fue un factor pronóstico muy favorable.[Nivel de evidencia C2]
  • Ausencia de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera remisión.
  • Características citogenéticas favorables.

En los estudios que se mencionan a continuación se identificaron otros factores pronósticos:

  • En un informe de 379 niños con LMA que recayeron después del tratamiento inicial con los protocolos del grupo alemán Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM), la tasa de segunda remisión completa (RC) fue del 63 % y la tasa de SG fue del 23 %.[Nivel de evidencia C1] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un desenlace favorable después de la recaída fueron el logro de una segunda RC, la recaída más allá de los 12 meses desde el diagnóstico inicial, la ausencia de trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y la presencia de características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)).
  • En un estudio retrospectivo de Japón con 71 pacientes de LMA en recaída, se notificó una tasa de SG a 5 años del 37 %. Los pacientes que presentaron una recaída temprana tuvieron una tasa de segunda remisión del 27 %, en comparación con el 88 % de los pacientes con recaída tardía. La tasa de SG a 5 años fue más alta en los pacientes que se sometieron a TCMH después de alcanzar una segunda RC (66 %) que en los pacientes sin remisión (17 %).
  • Se analizó la supervivencia de los pacientes en recaída en 2 ensayos de LMA consecutivos de la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) realizados entre 1993 y 2012 (de 543 niños tratados originalmente, 208 pacientes recayeron). De estos niños, 146 (70 %) obtuvieron segundas remisiones después de una variedad de regímenes de reinducción. La tasa de SG a 5 años fue del 39 %. Los factores de pronóstico favorable fueron la recaída tardía (≥1 año desde el diagnóstico), ausencia de TCMH durante la primera remisión y un subtipo de LMA con factor de unión nuclear. En los niños en segunda remisión sometidos a TCMH, la tasa de SG a 5 años fue del 61 %, en contraste a la tasa de SG a 5 años de 18 % en aquellos que no recibieron un TCMH como parte de su tratamiento (P< 0,001).

Los pacientes con recaídas posteriores y aquellos con primeras recaídas resistentes al tratamiento tienen desenlaces más precarios con cada episodio. En el análisis del TACL, los desenlaces de remisión, sobre todo en pacientes con recaídas tempranas, disminuyeron con cada intento de reinducir la remisión (56 % ± 5 %, 25 % ± 8 % y 17 % ± 7 % para cada intento consecutivo). En un análisis del grupo NOPHO, se encontró una tasa de SG a 5 años del 17 % en niños que tuvieron una segunda recaída o en niños que tuvieron una primera recaída resistente al tratamiento y que después se trataron con intención curativa.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Abordajes inmunoterapéuticos.
  3. Terapia dirigida (inhibidores de FLT3).
  4. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
  5. Segundo trasplante después de la recaída posterior a un primer trasplante.

Quimioterapia

Los regímenes que se han usado con éxito para inducir la remisión en niños con LMA recidivante por lo común incluyen dosis altas de citarabina administradas en combinación con los siguientes fármacos:

  • Mitoxantrona.
  • Fludarabina e idarrubicina.
  • L-asparaginasa.
  • Etopósido.
  • Daunorrubicina liposomal. En un estudio del grupo internacional BFM, se compararon la fludarabina, la citarabina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (FLAG) con FLAG y daunorrubicina liposomal. La tasa de SG a 4 años fue del 38 %, sin diferencia en la supervivencia para todo el grupo. Sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumentó la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con mutaciones del factor de unión nuclear (82 %, FLAG y daunorrubicina liposomal vs. 58 %, FLAG; P = 0,04).[Nivel de evidencia A1]
  • CPX-351. La combinación liposomal CPX-351, que utiliza una combinación fija de daunorrubicina y citarabina, se evaluó en el ensayo de fase I/II del Children's Oncology Group (COG) AAML1421 (NCT02642965) para niños con LMA en recaída. Se administró CPX-351 (135 unidades/m2/día que contiene 60 mg/m2 de daunorrubicina) sin dexrazoxano durante el ciclo 1 en los días 1, 3, 5 seguido de un ciclo de FLAG. El CPX-351 se toleró bien y no se observó toxicidad inesperada; un caso de un efecto tóxico que limitó la dosis (disminución de la fracción de eyección de grado 3 que se resolvió) y ningún caso de mortalidad por toxicidad. De los pacientes, el 40 % presentó exantema maculopapular. De 37 pacientes evaluables, el 75,7 % presentaron una RC (incluso RC con recuperación parcial del recuento plaquetario [RCp] y RC con recuperación incompleta del recuento sanguíneo [RCi]) después del ciclo de CPX-351. Además, 21 de 25 pacientes con RC o RCp no presentaron enfermedad residual mínima (ERM) después del ciclo 2, y 20 de 25 pacientes no presentaron ERM antes del TCMH.[Nivel de evidencia B4]
  • Venetoclax. En el ensayo del St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) VENAML (NCT03194932) se evaluó el venetoclax, un inhibidor selectivo de BCL-2, en combinación con citarabina e idarrubicina o sin esta, en pacientes pediátricos con LMA en recaída o resistente al tratamiento. La combinación se toleró bien. Los efectos adversos más comunes de grado 3 y 4 fueron neutropenia febril (66 % de los pacientes), infecciones del torrente sanguíneo (16 % de los pacientes) e infecciones fúngicas invasivas (16 % de los pacientes). De 20 pacientes tratados con la dosis recomendada de la fase II, 14 pacientes (70 %) lograron una respuesta completa con recuperación hematológica o sin esta, y 2 pacientes (10 %) lograron una respuesta parcial.
  • Clofarabina. Se han utilizado regímenes basados en clofarabina.[Nivel de evidencia B4] En el ensayo del COG AAML0523 (NCT00372619) se evaluó la combinación de clofarabina y dosis altas de citarabina en pacientes con LMA en recaída. La tasa de respuesta fue del 48 % y la tasa de SG fue del 46 %; 21 de 23 pacientes se sometieron a TCMH. La ERM antes del TCMH fue un factor importante para predecir la supervivencia.[Nivel de evidencia B4]
  • Cladribina. Se han utilizado regímenes con cladribina e idarrubicina.

Los regímenes de dosis estándar de citarabina en el estudio del Medical Research Council (MRC) AML10 del Reino Unido para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina con etopósido o tioguanina) produjeron tasas de remisión similares a las de los regímenes de dosis altas de citarabina cuando se usaron en un entorno de recaída. En un estudio de fase II del COG, la adición de bortezomib a la idarrubicina con dosis bajas de citarabina produjo una tasa general de RC del 57 %. La adición de bortezomib al etopósido con dosis altas de citarabina produjo una tasa general de RC del 48 %.

Abordajes inmunoterapéuticos

Antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobara su uso en niños con LMA de novo en 2020, se aprobó el uso de gemtuzumab ozogamicina para niños de 2 años o más con LMA en recaída o resistente al tratamiento.

Evidencia (gemtuzumab ozogamicina con quimioterapia o sin esta):

  1. En el estudio del COG AAML00P2 (NCT00028899), se estableció que la dosis máxima tolerada de gemtuzumab ozogamicina, cuando se combina con mitoxantrona y dosis altas de citarabina, fue de 3 mg/m2. La dosis máxima tolerada de gemtuzumab ozogamicina, cuando se combinó con dosis altas de citarabina del régimen de base Capizzi II, fue de 2 mg/m2.
    • Estos regímenes produjeron una tasa general de respuesta de remisión del 45 % (±15 %), una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 1 año del 38 % (±14 %) y una tasa de supervivencia general (SG) a 1 año del 53 % (±15 %).
    • Durante el ciclo que contenía gemtuzumab ozogamicina, se observó el síndrome de oclusión sinusoidal en un paciente con un TCMH anterior y en 4 de 28 pacientes durante TCMH posteriores (2 pacientes con grado 1, 1 paciente con grado 3 y 1 paciente con grado 4); todos ellos se recuperaron.
    • Esta misma dosis máxima tolerada de gemtuzumab ozogamicina se observó en el estudio del MRC AML15 del Reino Unido en adultos, en el tramo del estudio de aumento gradual de la dosis. En estos pacientes, el aumento de la dosis más allá de 3 mg/m2/dosis, cuando se administró con la quimioterapia convencional intensiva de base, no fue viable debido a la hepatotoxicidad y el retraso en la recuperación hematopoyética. Tampoco se toleró bien el uso de gemtuzumab ozogamicina en dosis de 3 mg/m2/dosis, cuando se administró con cursos consecutivos de quimioterapia intensiva.
  2. El estudio Relapsed AML 2001/02 fue un ensayo de grupo único para niños (n = 30) con LMA en segunda recaída o resistente al tratamiento después de que el cáncer no respondiera a un segundo régimen de inducción. Se administró gemtuzumab ozogamicina en monoterapia en dosis de 7,5 mg/dosis (los niños menores de 3 años recibieron 0,25 mg/kg) cada 14 días por un total de 2 dosis.
    • Se observó RC o RCp en el 37 % de los pacientes. De los pacientes, 9 se sometieron más tarde a TCMH y 3 de estos pacientes mantuvieron una RC continua.
    • Todos los pacientes recibieron defibrotida profiláctica durante el TCMH y no presentaron síndrome de oclusión sinusoidal.
    • En un estudio anterior de niños que recibieron monoterapia de gemtuzumab ozogamicina en una dosificación de 6 a 9 mg/m2 por dosis, los pacientes no recibieron profilaxis con defibrotida durante los TCMH posteriores. En estos estudios se demostró un aumento del riesgo de síndrome de oclusión sinusoidal, en particular en los pacientes sometidos a TCMH menos de 3,5 meses después de la última dosis de gemtuzumab ozogamicina.
  3. En dos estudios prospectivos del grupo Acute Leukemia French Association (ALFA) se evaluó el gemtuzumab ozogamicina fraccionado (3 mg/m2/dosis los días 1, 4 y 7) en adultos con LMA en recaída.
    • En el ensayo MYLOFRANCE 1 se evaluó la dosis fraccionada en monoterapia en 57 adultos con LMA en primera recaída, y se obtuvo una tasa de RC del 26 % y una tasa de RCp del 7 %. No se presentó síndrome de oclusión sinusoidal durante el tratamiento ni durante los TCMH posteriores.
    • Más adelante, el ensayo MYLOFRANCE 2, fue un estudio de fase I/II (n = 20) en el que se combinó la misma dosis fraccionada de gemtuzumab ozogamicina con daunomicina y citarabina en un diseño de búsqueda de dosis recomendada para el tratamiento de base. De los pacientes, 9 lograron una RC y 2 lograron una RCp. Se encontró que la dosis recomendada de la fase II fue de 60 mg/m2 por día durante 3 días para la daunomicina y de 200 mg/m2 por día durante 7 días para la citarabina. No se presentó síndrome de oclusión sinusoidal.
    • Se ha demostrado que la dosis fraccionada de gemtuzumab ozogamicina es inocua y eficaz en adultos con LMA de novo; ahora se está evaluando en el estudio MyeChild01 (NCT02724163) de fase III en el Reino Unido en pacientes pediátricos con LMA de novo.

Terapia dirigida (inhibidores de FLT3)

Midostaurina

Hay poca experiencia con midostaurina en pacientes pediátricos con LMA.

  • Se notificó un ensayo de fase I/II de aumento gradual de la dosis en monoterapia, de 22 niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento (9 de ellos con mutaciones en FLT3). De los pacientes, 7 recibieron la dosis de 30 mg/m2 2 veces al día, y 15 pacientes recibieron la dosis más alta de 60 mg/m2 2 veces al día, con una mediana de duración de la dosis de 16 días.
    • De los pacientes de LMA con mutaciones en FLT3, el 55,5 % (21,2–86,3 %) tuvo alguna respuesta clínica al cabo de una mediana de 14 días (intervalo, 8–22 días), además, 1 paciente logró RC con recuperación incompleta del recuento y pudo recibir un TCMH; este paciente fue el único sobreviviente a largo plazo del estudio.
    • En general, el 72,7 % de los pacientes tuvieron efectos adversos relacionados con el tratamiento; solo un paciente presentó toxicidad que limitó la dosis (elevación de la alanina–transaminasa de grado 3–4).

En Europa se está llevando a cabo un ensayo de fase II que comienza con la dosis de 30 mg/m2 dos veces al día (NCT03591510).

Gilteritinib

Al igual que en la LMA de novo, la mayoría de la atención y la experiencia publicada con inhibidores de FLT3 está puesta en adultos con LMA y esto es así también en el entorno de las recaídas y la resistencia al tratamiento. El gilteritinib es un inhibidor selectivo de FLT3 de tipo 1 con actividad contra las mutaciones en FLT3 (ITD y de dominio de tirosina–cinasa D835/I836 [TKD]). En la LMA en recaída o resistente al tratamiento, el gilteritinib es el primer y único inhibidor de FLT3 que recibió la aprobación de la FDA para su uso en monoterapia en pacientes adultos. La aprobación se basó en el ensayo ADMIRAL (NCT02421939).

  • En el ensayo de fase III ADMIRAL se incluyeron adultos (18 años o más) con LMA y mutación en FLT3 en recaída o resistente al tratamiento. En este estudio, se asignaron al azar 247 pacientes para recibir gilteritinib en monoterapia (120 mg/día una vez al día) o 1 de los 4 regímenes de quimioterapia de rescate.
    • La mediana de SG fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron gilteritinib (9,3 vs. 5,6 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,64; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,49–0,83; P< 0,001); el 37,1 vs. 16,7 % de los pacientes estaban vivos al cabo de 1 año.
    • Es importante destacar que, debido a que el TCMH se considera esencial para la supervivencia a largo plazo en pacientes con LMA y mutación en FLT3, un porcentaje más alto de pacientes que recibían gilteritinib se sometieron a TCMH (25,5 vs. 15,3 %). Y tuvo la misma eficacia en ambas cohortes de LMA (FLT3 ITD y FLT3 TKD).
    • Hubo menos efectos adversos en los pacientes que recibieron gilteritinib que en los pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia de rescate. Sin embargo, algunos pacientes que recibieron gilteritinib presentaron concentraciones elevadas de transaminasas hepáticas. El principal efecto tóxico fue la mielodepresión.

En el ensayo del COG AAML1831 (NCT04293562) se está estudiando el uso de gilteritinib en niños con LMA de novo positiva para FLT3.

Sorafenib

El sorafenib se ha evaluado en pacientes pediátricos con LMA en recaída y resistente al tratamiento.

  • En un ensayo de fase I de disminución gradual de la dosis de sorafenib oral, se incluyó a pacientes pediátricos con leucemia aguda en recaída o resistente al tratamiento. El sorafenib se administró en monoterapia los días 1 al 7 y, a continuación, en combinación con clofarabina y dosis altas de citarabina durante 5 días, seguido de sorafenib en monoterapia hasta el día 28.
    • Se determinó que la dosis recomendada de fase II de sorafenib fue de 150 mg/m2 por dosis (dosis máxima, 300 mg) 2 veces al día (n = 6) después de que los pacientes experimentaron reacciones cutáneas significativas en las manos y los pies (grados 2–3 en 4 de 4 pacientes; toxicidad limitante de la dosis de grado 3 en 2 de 4 pacientes) en el nivel inicial de 200 mg/m2 por dosis, 2 veces al día (n = 4).
    • El día 8, se observó una reducción blástica medular en 10 de un total de 12 pacientes (4 de 5 pacientes con LMA FLT3 ITD).
    • De los 11 pacientes con LMA, 6 pacientes alcanzaron RC, 2 pacientes alcanzaron RCi y 1 paciente logró una remisión parcial (RP) el día 22 o más tarde.
    • Los 5 pacientes con FLT3 ITD lograron una RC o una RCi.
  • En un análisis retrospectivo, se examinó a 15 niños con LMA que recibieron sorafenib para profilaxis (n = 6) o por recaída (n = 9) después de un TCMH. Las dosis de sorafenib oscilaron entre 75 y 340 mg/m2 por día (mediana de dosis, 230 mg/m2) y se administraron en forma de monoterapia en 11 de 15 pacientes.
    • Se observaron efectos tóxicos en 11 pacientes, 7 de los cuales recibieron dosis mayores a 200 mg/m2; los eventos adversos incluyeron disminución del recuento (n = 6), reacciones en la piel de las manos o de los pies (n = 6), disfunción cardíaca (n = 2), entre otros.
    • De los 7 pacientes que experimentaron toxicidad limitante de la dosis, 6 pudieron reiniciar o continuar el tratamiento con sorafenib después de ajustar la dosis.
    • El sorafenib presentó la mayor eficacia en pacientes con ERM, previa a un TCMH o posterior a este (5 de 5 pacientes permanecieron sin enfermedad), mientras que solo 1 de los 6 pacientes que comenzaron el tratamiento con sorafenib por recidiva morfológica, permaneció en RC.
    • La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) no empeoró durante el tratamiento con sorafenib.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda RC depende del tratamiento previo, así como de consideraciones individuales. De manera habitual, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de terapia una vez que se logra la segunda RC.

Evidencia (TCMH después de una segunda RC):

  1. El grupo BFM examinó los desenlaces de niños con LMA durante un período de 35 años y encontró que la mayor mejoría en los desenlaces generales fue la de la supervivencia posterior a la recaída.
    • Esta mejoría de la SSC después de la recaída o la enfermedad resistente al tratamiento solo se observó en pacientes que recibieron un TCMH como parte de la terapia de rescate.
  2. Se notificó que el TCMH de donante no emparentado produce los siguientes resultados:[Nivel de evidencia C1]
    • Las probabilidades a 5 años de supervivencia sin leucemia (SSL) fueron del 45 %, del 20 % y del 12 % en los pacientes con LMA que se sometieron a trasplantes en una segunda RC, presentaron una recaída manifiesta y que tuvieron fracaso de la inducción primaria, respectivamente.
  3. En varios estudios, incluso en un estudio prospectivo de cohorte grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes de busulfano en comparación con la irradiación corporal total (ICT) para el trasplante.
  4. El trasplante de donante fraterno compatible por lo general produjo los mejores desenlaces, pero el empleo de donantes emparentados con incompatibilidad de un solo antígeno o donantes no emparentados compatibles produce una supervivencia muy similar a expensas de tasas elevadas de enfermedad de EICH y mortalidad no relacionada con una recaída. Los desenlaces de los pacientes que recibieron trasplantes de cordón umbilical son similares a los de los pacientes que recibieron otros trasplantes de donantes no emparentados. Cuando la compatibilidad de los pacientes se determina como mínimo en 7/8 alelos (HLA A, B, C, DRB1) se presenta una mortalidad no relacionada con una recaída más baja. Los abordajes haploidénticos se usan cada vez más y producen resultados comparables con los de otras fuentes de células madre en el ámbito pediátrico. No se han hecho comparaciones directas de donantes haploidénticos y otros donantes no emparentados en el ámbito pediátrico, pero en los estudios de adultos se observaron desenlaces similares.
  5. Los abordajes de intensidad reducida se han usado con éxito en el entorno pediátrico, sobre todo en niños que no son aptos para someterse a abordajes mielosupresores. En un ensayo aleatorizado en adultos, se observaron desenlaces superiores con los abordajes mielosupresores en comparación con los regímenes de intensidad reducida.

Segundo trasplante después de la recaída posterior a un primer trasplante

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante por una recaída después de un primer trasplante mielosupresor. La mejora de la supervivencia se relacionó con una recaída tardía (>6–12 meses desde el primer trasplante), la obtención de una respuesta completa antes del segundo procedimiento y el uso de un segundo régimen mielosupresor, de ser posible.

Recaída en el sistema nervioso central

La recaída aislada en el SNC se presenta en el 3 % al 6 % de los pacientes pediátricos con LMA. Los factores relacionados con un aumento del riesgo de recaída aislada en el SNC son los siguientes:

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías 11q23.
  • Compromiso SNC2 o SNC3 en el momento del diagnóstico inicial.

El riesgo de recaída en el SNC aumenta a medida que aumenta el compromiso leucémico del SNC en el momento del diagnóstico inicial de la LMA (SNC1: 0,6 %, SNC2: 2,6 %, SNC3: 5,8 % de incidencia de recaída aislada en el SNC, P< 0,001; CRI multivariante de SNC3: 7,82, P = 0,0003). El resultado de la recaída aislada en el SNC, cuando se trata como una recaída sistémica, es similar al de la recaída en la médula ósea. En un estudio, la tasa de SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue del 26 % (± 16 %). Se pueden presentar recaídas simultáneas de médula ósea y SNC, y la incidencia aumenta con el compromiso del SNC en el momento del diagnóstico (SNC1: 2,7 %, SNC2: 8,5 %, SNC3: 9,2 %, P< 0,001).

Leucemia mieloide aguda infantil resistente al tratamiento (fracaso de la inducción)

El fracaso de la inducción (presencia morfológica de un 5 % o más blastocitos en la médula ósea al final de todos los cursos de inducción) se observa en el 10 % al 15 % de los niños con LMA. Los desenlaces posteriores para los pacientes con fracaso de la inducción son similares a los de los pacientes con LMA que presentan recaída temprana (<12 meses después de la remisión).

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento son las siguientes:

  1. Quimioterapia con trasplante de células madre hematopoyéticas.
  2. Abordajes inmunoterapéuticos (gemtuzumab ozogamicina).

Quimioterapia con trasplante de células madre hematopoyéticas

Al igual que los pacientes con LMA en recaída, los pacientes con fracaso de la inducción suelen derivarse a TCMH una vez que alcanzan una remisión. En los estudios se observa una tasa de SSC mejor en los pacientes tratados con TCMH que en los que reciben quimioterapia sola (31,2 vs. 5 %; P< 0,0001). El logro de una RC morfológica en estos pacientes es un factor pronóstico significativo de supervivencia sin enfermedad (SSE) después de un TCMH (46 vs. 0 %; P = 0,02). El fracaso se debió sobre todo a la recaída (riesgo de recaída, 53,9 vs. 88,9 %; P = 0,02).

Para obtener más información sobre la quimioterapia para inducir la remisión, consultar la sección Quimioterapia en la sección Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante.

Abordajes inmunoterapéuticos (gemtuzumab ozogamicina)

Evidencia (tratamiento de la LMA infantil resistente al tratamiento con gemtuzumab ozogamicina):

  1. En el ensayo del SJCRH AML02 (NCT00136084), se administró gemtuzumab ozogamicina solo (n = 17), por lo general cuando la ERM era baja pero aún detectable (0,1–5,6 %), o en combinación con quimioterapia (n = 29) a pacientes con ERM alta (1–97 %) después del primer ciclo de inducción.
    • Cuando el fármaco se administró solo, en 13 de 17 pacientes despareció la ERM.
    • Cuando se administró en combinación con quimioterapia, en 13 de 29 pacientes desapareció la ERM y en 28 de 29 pacientes se redujo la ERM.
    • En una comparación con una cohorte no aleatorizada de pacientes con el 1 % al 25 % de ERM después de la inducción 1, se encontró que la adición de gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia versus la quimioterapia sola produjo diferencias significativas en la ERM (P = 0,03); la ERM desapareció o se redujo en todos los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina versus solo el 82 % de los pacientes que no lo recibieron. Este resultado se observó a pesar de grados de ERM más altos después de la inducción 1 en la cohorte de pacientes que recibió gemtuzumab ozogamicina (mediana, 9,5 vs. 2,9 % en el grupo sin gemtuzumab ozogamicina, P< 0,01). Se produjo una mejora sin significación estadística en las tasas de SG a 5 años (55 % ± 13,9 % vs. 36,4 % ± 9,7 %, P = 0,28) y en las tasas de SSC a 5 años (50 % ± 9,3 % vs. 31,8 % ± 13,4 %, P = 0,28).
    • No se observó efecto del TCMH en la mortalidad relacionada con el tratamiento.
  2. En un ensayo de fase II de gemtuzumab ozogamicina sola para niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento que no respondió a intentos previos de reinducción, se obtuvieron los siguientes resultados:
    • De 30 pacientes, 11 lograron una RC o una RC parcial. La tasa de SG a 3 años fue del 27 % en quienes respondieron versus el 0 % en quienes no respondieron (P = 0,001).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Leucemia mieloide aguda y neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento

Etiopatogenia

La presentación de leucemia mieloide aguda (LMA) o de neoplasias mielodisplásicas (SMD) luego del tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, en particular, con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina LMA relacionada con el tratamiento (LMA-t) o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento. Además de las exposiciones genotóxicas, es posible que las susceptibilidades por predisposición genética (como los polimorfismos en los componentes de desintoxicación farmacológica y de las vías de reparación del DNA) contribuyan a la presentación de una LMA o una neoplasia mielodisplásica secundarias.

El riesgo de LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento depende del régimen de tratamiento. A menudo, se relaciona con la dosis acumulada de fármacos quimioterapéuticos, así como la dosis y el campo de radiación utilizados. Los regímenes que se usaban en el pasado, que incluían dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o alquilantes (por ejemplo, clormetina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida), inducían tasas muy altas de LMA-t o de neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento que superaban el 10 % en algunos casos. Sin embargo, los regímenes de quimioterapia más actuales que se usan para tratar los cánceres infantiles tienen una incidencia acumulada de LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento que no supera el 1 % al 2 %.

Las LMA-t o las neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento que se producen por la exposición a epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) por lo general se presentan dentro de los 2 años siguientes al tratamiento y es frecuente que se asocien con anomalías en el cromosoma 11q23. También se notificaron otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda). La LMA-t que se produce después de la exposición a alquilantes o radiación ionizante a menudo se presenta 5 a 7 años después y se relaciona con monosomías o deleciones de los cromosomas 5 y 7.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento

La opción de tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásico (SMD) relacionados con el tratamiento es la siguiente:

  1. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente a un TCMH usando el mejor donante disponible. Sin embargo, el tratamiento es difícil debido a los siguientes aspectos:

  1. Tasas crecientes de características citogenéticas adversas y fracaso subsiguiente para lograr la remisión con quimioterapia.
  2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia que se usó por una neoplasia maligna previa.

En consecuencia, las tasas de RC y supervivencia general (SG) suelen ser más bajas en los pacientes con LMA-t que en los pacientes con LMA de novo. Además, los pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento tienen tasas de supervivencia más precarias que los pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas no relacionadas con un tratamiento previo.

Por lo general, los pacientes con anemia resistente al tratamiento y neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento no necesitan quimioterapia de inducción antes del trasplante. La función de la terapia de inducción antes del trasplante es polémica en pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos-1.

Solo en unos pocos informes se describen los desenlaces de niños sometidos a TCMH para la LMA-t.

Evidencia (TCMH para la LMA-t o las neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento):

  1. En un estudio se describieron los desenlaces de 27 niños con LMA-t que recibieron TCMH de donante emparentado o no emparentado.
    • Las tasas de SG a 3 años fueron del 18,5 % (± 7,5 %) y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) fueron del 18,7 % (± 7,5 %).
    • La supervivencia precaria se debió sobre todo a la mortalidad muy alta relacionada con el trasplante (59,6 % ± 8,4 %).
  2. En otro estudio se notificó una segunda experiencia retrospectiva en un solo centro de 14 pacientes con LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento que se sometieron a un trasplante entre 1975 y 2007.
    • La supervivencia fue del 29 %, pero en esta revisión, solo el 63 % de los pacientes con diagnóstico de LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento se sometieron a TCMH.
  3. En un estudio multicéntrico (CCG-2891), se examinaron los desenlaces de 24 niños con LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento en comparación con otros niños que participaron en el estudio y que tenían un diagnóstico nuevo de LMA (n = 898) o una neoplasia mielodisplásica (n = 62). Los niños con LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento eran más mayores y rara vez presentaban características citogenéticas de riesgo bajo.
    • Las tasas de logro de una RC y SG a los 3 años fueron peores en el grupo de LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento (tasa de RC, 50 vs. 72 %; P = 0,016; tasa de SG, 26 vs. 47 %;P = 0,007). Sin embargo, cuando los pacientes lograron una RC, la supervivencia fue similar (tasa de SG, 45 vs. 53 %; P = 0,87).
  4. La importancia de la remisión en la supervivencia de estos pacientes se describió más en otro informe de un solo centro sobre 21 niños sometidos a TCMH por LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento entre 1994 y 2009. De los 21 niños, 12 tenían LMA-t (11 en RC en el momento del trasplante), 7 tenían anemia resistente al tratamiento (para quienes no se administró inducción) y 2 tenían anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos.
    • La tasa de SG a 10 años para toda la cohorte fue del 61 %. Los pacientes en remisión o con anemia resistente al tratamiento tuvieron una tasa de supervivencia sin enfermedad del 66 %.
    • En los 3 pacientes con más del 5 % de blastocitos en el momento del TCMH, la tasa de supervivencia fue del 0 % (P = 0,015).

Debido a que la LMA-t es poco frecuente en los niños, no se sabe si la disminución significativa de la mortalidad relacionada con un trasplante después del TCMH de donante no emparentado que se observó durante los últimos años se traduzca en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes se deben someter a una evaluación cuidadosa del riesgo de morbilidad antes del TCMH ocasionada por tratamientos anteriores, y los abordajes se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

References

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Supervivencia y secuelas tardías adversas del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Aunque el tema de las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento abarca muchas categorías de enfermedad, hay varios aspectos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias malignas mieloides que vale la pena destacar. Para obtener más información, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

A continuación se presentan estudios seleccionados sobre los efectos tardíos del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en los adultos sobrevivientes que no recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH):

  1. Cardíacos.
    1. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se examinaron 272 sobrevivientes de LMA que no se habían sometido a TCMH.
      • En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7 %) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7 %) como riesgos a largo plazo significativos.
      • Se notificó cardiomiopatía en el 4,3 % de los sobrevivientes de LMA de acuerdo con los estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster. De estos, el 2,5 % presentaron síntomas clínicos.
    2. En un estudio retrospectivo, se examinó la función cardíaca en niños tratados con regímenes del United Kingdom Medical Research Council al cabo de una mediana de 13 meses después del tratamiento.
      • Hubo un cambio nocivo medio en el volumen sistólico ventricular izquierdo del 8,4 %, en comparación con los valores iniciales.
    3. En un estudio retrospectivo, se evaluó la miocardiopatía relacionada con la antraciclina en niños tratados por LMA.
      • Para los pacientes pediátricos, el riesgo de presentar toxicidad temprana fue del 13,7 %, y el riesgo de padecer cardiotoxicidad tardía (definida al año de completar el tratamiento de primera línea) fue del 17,4 %.
      • La cardiotoxicidad temprana fue un factor pronóstico importante de cardiotoxicidad tardía y de la aparición de cardiomiopatía clínica con necesidad de tratamiento a largo plazo.
    4. En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indica que el riesgo cardíaco puede aumentar en niños con síndrome de Down, pero se necesitan estudios prospectivos para confirmar este hallazgo.
  2. Psicosociales.
    1. En un ensayo retrospectivo de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se evaluó a los niños con LMA tratados con quimioterapia sola. La mediana de seguimiento fue de 11 años.
      • El uso de servicios de salud y el estado civil fueron semejantes a los de sus hermanos de acuerdo con la notificación de los propios pacientes sobrevivientes de cáncer.
    2. En un estudio poblacional de sobrevivientes de LMA infantil que no se habían sometido a un TCMH, se notificó lo siguiente:
      • Tasas equivalentes de rendimiento académico, empleo y estado civil en comparación con los hermanos de ambos sexos.
      • Los sobrevivientes de LMA fueron más propensos a usar fármacos recetados; en especial para el asma, en comparación con sus hermanos (23 vs. 9 %; P = 0,03).
      • También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso significativamente más probable en los sobrevivientes de LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.
    3. En un informe del CCSS, se evaluó a los sobrevivientes de LMA infantil tratados entre 1970 y 1999 (mediana de edad en el momento de la evaluación, 30 a 32 años) y se compararon los desenlaces con los datos de sus hermanos.
      • Los sobrevivientes que recibieron quimioterapia de consolidación intensiva (n = 299) o se sometieron a TCMH (n = 183) tuvieron desenlaces estadísticamente más precarios que sus hermanos en las medidas de los síntomas somáticos (prevalencia, 8,4–12 %), el funcionamiento neurocognitivo (prevalencia, 17,7–25,7 %), las medidas de calidad de vida relacionada con la salud (prevalencia, 8,2–24,6 %) y las medidas de logro social.
      • En ninguna de las medidas hubo diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de los problemas identificados entre las dos cohortes de consolidación.

Los efectos adversos tardíos renales, gastrointestinales y hepáticos fueron infrecuentes en los niños que solo recibieron quimioterapia para el tratamiento de la LMA.

A continuación se describen los efectos tardíos notificados en estudios seleccionados sobre el tratamiento de la LMA en adultos sobrevivientes tratados con TCMH:

  1. En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas adversas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia:
    • Anomalías del crecimiento (51 %), anomalías neurocognitivas (30 %), hepatitis adquirida por transfusión (28 %), esterilidad (25 %), endocrinopatías (16 %), enfermedad pulmonar restrictiva (20 %), enfermedad crónica de injerto contra huésped (20 %), neoplasias malignas secundarias (14 %) y cataratas (12 %).
    • La mayoría de estas secuelas adversas se deben al TCMH alogénico mielosupresor. A pesar de que se observaron anomalías cardíacas en solo el 8 % de los pacientes, este tema quizá sea relevante por el aumento actual del uso de antraciclinas en los ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada.
  2. En otro estudio se examinaron los desenlaces de niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (ALL) sometidos a TCMH.
    • Los efectos tóxicos notificados fueron deficiencia de la hormona del crecimiento (59 %), dislipidemias (59 %), hipotiroidismo (35 %), osteocondromas (24 %) y disminución de la densidad mineral ósea (24 %).
    • Se presentaron neoplasias malignas secundarias en 2 de los 33 pacientes.
    • En comparación con los controles poblacionales, los sobrevivientes tenían inteligencia promedio, pero presentaban problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina.
  3. Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon sobrevivientes de LMA o LLA infantil con sus hermanos y se usó un cuestionario de autonotificación. La mediana de seguimiento fue de 8,4 años y el 86 % de los pacientes recibieron irradiación corporal total (ICT) como parte de su régimen de preparación para el trasplante.
    • Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH tuvieron frecuencias significativamente más altas de varios efectos adversos que sus hermanos. Estos efectos incluyeron diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, disnea inducida por el ejercicio, alteraciones neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad.
    • La evaluación general de la salud disminuyó significativamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa, 2,2; P = 0,03).
    • No se observaron diferencias significativas entre los regímenes de ICT en comparación con quimioterapia sola, que la mayoría de las veces incluyó busulfano.
    • Los desenlaces fueron similares para los pacientes con LMA y LLA; ello indica que la causa principal subyacente de los efectos adversos tardíos fue el TCMH.
  4. En un estudio del Children's Oncology Group (COG), se compararon los desenlaces de calidad de vida relacionados con la salud en sobrevivientes de LMA infantil.
    • De los sobrevivientes a 5 años, el 21 % tenía una afección crónica grave o potencialmente mortal. Cuando se comparó por tipo de tratamiento, este porcentaje fue del 16 % en el grupo de quimioterapia sola, del 21 % en el grupo de TCMH autógeno y del 33 % para aquellos que recibieron un TCMH alogénico.
  5. En un análisis de cohortes del CCSS se examinó la mortalidad a largo plazo y el estado de salud de 856 niños (sobrevivientes a 5 años) que habían recibido tratamiento para la LMA, con TCMH o sin este, entre 1970 y 1999.
    • Las tasas acumulativas de afecciones de salud crónicas de grados 3 a 5 disminuyeron significativamente entre los receptores de TCMH entre las décadas de 1970 y 1990 (del 76,1 % al 43,5 %; P = 0,04) pero permanecieron estables en los pacientes que solo recibieron quimioterapia (del 12,2 % al 27,6 %; P = 0,06).
    • Hubo una disminución significativa de la mortalidad tardía acumulada por todas las causas en el mismo período de tiempo para los receptores de TCMH (del 38,9 % al 8,5 %; P< 0,0001). Esta disminución se debió principalmente a una reducción de la recaída, mientras que no se observó una disminución significativa de la mortalidad tardía en los sobrevivientes que solo recibieron quimioterapia (del 38,9 % al 8,5 %; P< 0,0001).
    • En los informes autonotificados, el estado de salud de todos los sobrevivientes fue excelente, muy bueno o bueno en el 85 % de los receptores de TCMH y en el 90 % de los receptores de quimioterapia sola. Sin embargo, el estado de salud de los sobrevivientes en ambos grupos de tratamiento fue significativamente peor que el de sus hermanos (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 3,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,7–5,4 vs. CRI, 2,6; IC 95 %, 1,8–3,6, respectivamente).

Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas adversas a largo plazo, en especial, para disminuir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.

Se crearon recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer, entre ellos el documento del COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers y el documento de la National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Acute Myeloid Leukemia. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los sobrevivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes médicos y que estos se puedan compartir con otros proveedores de salud.

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil son:

  • William L. Carroll, MD (Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone)
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Jessica Pollard, MD (Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Rachel E. Rau, MD (University of Washington School of Medicine, Seatle Children’s)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Sarah K. Tasian, MD (Children's Hospital of Philadelphia)

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