childhood liver cancer

Información general sobre el cáncer de hígado infantil

El cáncer de hígado es una neoplasia maligna infrecuente en niños y adolescentes; según las características histológicas se divide en los 2 subgrupos principales siguientes:

• Hepatoblastoma.
  • Subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro).
  • Subtipo histológico epitelial y fetal mixto.
  • Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides hepáticos.
    • Hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (positivo para SMARCB1).
    • Tumor rabdoide de hígado (negativo para SMARCB1).
• Carcinoma hepatocelular.

Otros tipos histológicos menos comunes son los siguientes:

• Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado.
• Coriocarcinoma de hígado infantil.
• Tumores vasculares hepáticos.
• Rabdomiosarcoma biliar. Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

Clasificación celular del cáncer de hígado infantil

Los tumores de hígado son infrecuentes en la niñez. El diagnóstico a veces presenta un reto; en parte, debido a la falta de consenso respecto a un sistema de clasificación. Una revisión histopatológica central sistemática de estos tumores realizada como parte de protocolos terapéuticos colaborativos pediátricos, ha permitido la identificación de subtipos histológicos con relaciones clínicas claras. Como resultado, las características histopatológicas se incorporaron en los protocolos del Children’s Oncology Group (COG) y, en los Estados Unidos, como un parámetro de estratificación del riesgo para el tratamiento del paciente.

El COG Liver Tumor Committee patrocinó el International Pathology Symposium en 2011 para analizar las características histopatológicas y la clasificación de los tumores de hígado pediátricos (en especial, el hepatoblastoma) y formular una International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification de uso obligado para los proyectos colaborativos internacionales. Los resultados de esta clasificación internacional de tumores de hígado pediátricos ya se publicaron. Esta clasificación estandarizada de trascendencia clínica permitirá integrar nuevos parámetros biológicos y de genética tumoral dentro de un lenguaje patológico común con el fin de ayudar a mejorar el tratamiento y los desenlaces de los pacientes en el futuro.

Para obtener más información sobre las características histológicas de cada subtipo de cáncer de hígado infantil, consultar las siguientes secciones:

• Hepatoblastoma.
• Carcinoma hepatocelular.
• Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado.
• Coriocarcinoma de hígado infantil.
• Tumores vasculares hepáticos.

References

1. López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014.

childhood liver cancer

Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil

Tradicionalmente, los 4 grupos principales de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [antes conocido como Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique–Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL)], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [Society for Paediatric Oncology and Haematology] y Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors) usaron categorías de estratificación del riesgo diferentes, lo que dificulta la comparación transcontinental de los resultados. En la actualidad, todos los grupos usan el sistema de agrupación PRE-Treatment EXTent of tumor (PRETEXT) como parte de la estratificación del riesgo.

Estratificación del tumor mediante imágenes

El objetivo principal del tratamiento de los pacientes con cáncer de hígado es la extirpación quirúrgica del tumor primario. Por lo tanto, la agrupación por riesgo depende en gran medida de factores determinados por las pruebas con imágenes que están relacionados con la resección quirúrgica inocua del tumor, así como de la agrupación PRETEXT. Estos hallazgos de las imágenes incluyen la sección o secciones del hígado afectadas por el tumor y otros hallazgos, denominados factores de anotación, que inciden en la toma de decisiones quirúrgicas y en el pronóstico.

El uso de imágenes transversales de alta calidad para evaluar a los niños con hepatoblastoma es de suma importancia debido a que la estratificación del riesgo que define el tratamiento depende del análisis de las imágenes. Para obtener las imágenes, se usan la tomografía trifásica computarizada (sin contraste, arterial y venosa) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. El uso de IRM con gadoxetato disódico, una sustancia con gadolinio que los hepatocitos absorben y excretan de modo preferencial, ha ido en aumento y quizá mejore la detección de la enfermedad multifocal.

Los sistemas de agrupación con imágenes que se usan para definir mediante radiología el grado de compromiso tumoral en el hígado son los siguientes:

• PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of disease). El grado del compromiso hepático se define antes del tratamiento.
• POSTTEXT (POST-Treatment EXTent of disease). El grado del compromiso hepático se define a partir de la respuesta al tratamiento.

Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT

PRETEXT se usa en los principales grupos de ensayos multicéntricos como componente central de los esquemas de estratificación del riesgo que definen el tratamiento del hepatoblastoma. PRETEXT se basa en la estructura anatómica de Couinaud de 8 segmentos del hígado mediante el uso de imágenes transversales. El sistema PRETEXT divide el hígado en 4 partes llamadas secciones. El lóbulo izquierdo del hígado se compone de una sección lateral (segmentos de Couinaud I, II y III) y una sección medial (segmento IV), mientras que el lóbulo derecho se compone de una sección anterior (segmentos V y VIII) y una sección posterior (segmentos VI y VII). Los grupos PRETEXT fueron concebidos por SIOPEL para su primer ensayo, SIOPEL-1 y revisados para SIOPEL-3 en 2007.

La asignación al grupo I, II, III, o IV PRETEXT se determina mediante el número de secciones del hígado sin compromiso. PRETEXT se describe más a fondo con los factores de anotación V, P, E, M, C, F, N, o R. Los factores de anotación incluyen hallazgos importantes para el abordaje quirúrgico y evidencia de la extensión del tumor más allá del parénquima hepático de las secciones principales, incluso la enfermedad metastásica (consultar el Cuadro 1 para una descripción detallada de los grupos PRETEX y el Cuadro 2 para una descripción de los factores de anotación).

Los factores de anotación identifican el grado de compromiso tumoral de los vasos principales y su efecto en el flujo venoso de entrada y salida, que es información esencial para el cirujano y puede afectar los desenlaces quirúrgicos. Hubo diferencias en las definiciones del compromiso vascular macroscópico que utilizan el COG y los principales centros de cirugía hepática en los Estados Unidos, en comparación con las definiciones de SIOPEL que se usan en Europa. Estas diferencias se resolvieron, y las nuevas definiciones se están usando en un ensayo internacional que comenzó en 2018.

Si bien PRETEXT se usa para predecir la resecabilidad del tumor, tiene limitaciones. La distinción entre la invasión real más allá del borde anatómico de una sección hepática determinada, y la compresión y el desplazamiento causados por el tumor puede ser muy difícil; sobre todo, en el momento del diagnóstico. Además, en ocasiones es difícil distinguir entre la invasión y el compromiso vascular, en particular si la imagen no es adecuada. La asignación al grupo PRETEXT tiene un grado moderado de variabilidad entre observadores. En un informe publicado en 2005 con datos del estudio SIOPEL-1, el grupo PRETEXT preoperatorio solo coincidió con los hallazgos patológicos posoperatorios el 51 % de las veces; además hubo sobrestadificación en el 37 % de los pacientes y subestadificación en el 12 % de los pacientes.

Debido a que es difícil distinguir la asignación al grupo PRETEXT, la revisión central de las imágenes es de suma importancia y se suele hacer en todos los ensayos clínicos importantes. Para los pacientes que no participan en ensayos clínicos, se debe considerar la revisión radiológica por un experto en los casos cuestionables cuya asignación al grupo PRETEXT afecta la elección del tratamiento.

La asignación al grupo POSTTEXT se determina después de la quimioterapia. Se observó que la mayor respuesta a la quimioterapia, medida por la disminución del tamaño del tumor y la concentración de alfafetoproteína (AFP) ocurre después de los 2 primeros ciclos de quimioterapia. Además, en un estudio en el que se evaluó la resecabilidad quirúrgica luego de 2 ciclos versus 4 ciclos de quimioterapia, se observó que muchos tumores son resecables después de 2 ciclos.

Cuadro 1. Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXTa

Grupos PRETEXT y POSTTEXT		Definición	Imagen
aAdaptado de Roebuck et al.
I		Compromiso de 1 sola sección; 3 secciones adyacentes sin tumor.
II		Compromiso de 1 o 2 secciones; 2 secciones adyacentes sin tumor.
III		Compromiso de 2 o 3 secciones; 1 sección adyacente sin tumor.
IV		Compromiso de 4 secciones.

Cuadro 2. Factores de anotación para la descripción de los grupos PRETEXT y POSTTEXTa

Factores de anotación		Definición
TC = tomografía computarizada; IRM = imágenes por resonancia magnética; UH = unidad de Hounsfield.
aAdaptado de Roebuck et al.
bSe publicaron detalles adicionales que describen los factores de anotación.
Vb		Compromiso venoso: Compromiso vascular de la vena cava retrohepática o compromiso de las 3 venas hepáticas principales (derecha, media e izquierda).
	V0		Tumor a menos de 1 cm del vaso.
	V1		Tumor adyacente al vaso.
	V2		Tumor que comprime o distorsiona el vaso.
	V3		Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular o trombo.
Pb		Compromiso portal: Compromiso vascular de la vena porta principal o de ambas venas portas, derecha e izquierda.
	P0		Tumor a menos de 1 cm del vaso.
	P1		Tumor adyacente a la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
	P2		Tumor que comprime la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
	P3		Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular (>50 % o >180 grados) o trombo intravascular en la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
Eb		Diseminación extrahepática de la enfermedad. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
	E1		Tumor que cruza los límites o los planos tisulares.
	E2		Tumor rodeado de tejido normal en más de 180 grados.
	E3		Presencia de nódulos peritoneales (que no son ganglios linfáticos); al menos 1 nódulo ≥10 mm o 2 nódulos ≥5 mm.
Mb		Metástasis a distancia. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
	M1		1 nódulo pulmonar no calcificado, de un diámetro ≥5 mm.
	M2		2 o más nódulos no calcificados, cada uno de un diámetro ≥3 mm.
	M3		Enfermedad metastásica confirmada mediante estudio patológico.
C		Tumor que compromete el lóbulo caudado.
F		Multifocalidad. 2 o más tumores hepáticos aislados con tejido hepático intermedio normal.
Nb		Metástasis ganglionares. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
	N1		Ganglio linfático con un diámetro de eje corto >1 cm.
	N2		Ganglio linfático portocavo con un diámetro de eje corto >1,5 cm.
	N3		Ganglio linfático esférico con pérdida del hilio graso.
Rb		ruptura del tumor. Líquido libre en el abdomen o la pelvis con uno o más de los siguientes signos de hemorragia:
	R1		Complejidad interna o tabicación que separa el líquido.
	R2		Se observa líquido de alta densidad en la TC (>25 UH).
	R3		Se observan imágenes características de la sangre o de productos de degradación de la sangre en la IRM.
	R4		Se observa líquido heterogéneo con partículas ecogénicas en la ecografía.
	R5		Cápsula tumoral con anomalía visible , células tumorales en el líquido peritoneal o ruptura diagnosticada mediante estudio patológico en pacientes que se sometieron a una resección inicial.

Pronostico del hepatoblastoma según el grupo PRETEXT y el factor de anotación

La Childhood Hepatic Tumor International Collaboration (CHIC) analizó la supervivencia en una base de datos colaborativa de 1605 pacientes con hepatoblastoma que se trataron en 8 ensayos clínicos multicéntricos separados, mediante la revisión central de todas las imágenes tumorales y las características histológicas. Los pacientes sometidos a trasplante ortotópico de hígado se incluyen en todos los resultados de los estudios internacionales.

Las tasas de supervivencia a 5 años, con independencia de los factores de anotación, fueron las siguientes:

• 90 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT I.
• 83 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT II.
• 73 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT III.
• 52 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT IV.

Cuando se examinó cada factor de anotación por separado, sin tener en cuenta el grupo PRETEXT u otros factores de anotación de cada paciente, las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron las siguientes:

• 51 % en pacientes positivos para V (compromiso de las 3 venas hepáticas o de la vena cava inferior).
• 49 % en pacientes positivos para P (compromiso de las venas portas derecha e izquierda).
• 53 % en pacientes positivos para E (tumor extrahepático adyacente).
• 52 % en pacientes positivos para F (multifocal).
• 51 % en pacientes positivos para R (ruptura del tumor).
• 41 % en pacientes positivos para M (metástasis a distancia).

Pronóstico del carcinoma hepatocelular según el grupo PRETEXT y el factor de anotación

En el ensayo SIOPEL-1, se encontró que las tasas de SG a 5 años del carcinoma hepatocelular por grupo PRETEXT fueron las siguientes:

• 44 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT I.
• 44 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT II.
• 22 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT III.
• 8 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT IV.

Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil (histórica)

El sistema de estadificación COG/Evans se basa en los hallazgos operatorios y la resecabilidad quirúrgica y se ha usado durante muchos años en los Estados Unidos para agrupar a los niños con cáncer de hígado. En el pasado, este sistema de estadificación se utilizaba para determinar el tratamiento (consultar el Cuadro 3). En la actualidad se usan otros sistemas de estadificación para clasificar a los pacientes y determinar las estrategias de tratamiento. Para obtener más información, consultar el Cuadro 5.

Cuadro 3. Definición de la estadificación quirúrgica de Evans

Estadio quirúrgico de Evans	Definición
Estadio I	El tumor se resecó por completo.
Estadio II	Queda tumor residual microscópico después de la resección.
Estadio III	No hay metástasis a distancia y se presenta al menos una de las siguientes situaciones: 1) El tumor es irresecable, o se extirpó pero quedan residuos tumorales macroscópicos; 2) hay compromiso de ganglios linfáticos extrahepáticos.
Estadio IV	Hay metástasis a distancia, con independencia del grado de compromiso hepático.

Pronóstico del hepatoblastoma según el estadio quirúrgico de Evans

Estadios I y II

Cerca del 20 % al 30 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio l o ll. El pronóstico varía según el subtipo de hepatoblastoma:

• Los pacientes con tumores bien diferenciados de subtipo histológico fetal (antes denominados fetales puros (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG de 3 a 5 años del 100 % con muy poca quimioterapia o sin esta, ya sean PRETEXT I, II o III.
• Los pacientes con hepatoblastomas de subtipo histológico fetal que no está bien diferenciado de células no pequeñas indiferenciadas en estadios I y II tienen una tasa de SG de 3 a 4 años del 90 % al 100 % con quimioterapia adyuvante.
• Si hay elementos de células pequeñas indiferenciadas en pacientes con hepatoblastomas en estadios l o ll, la tasa de supervivencia a 3 años es del 40 % al 70 %.

Estadio III

Cerca del 50 % al 70 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio lll. La tasa de SG de 3 a 5 años en los niños con hepatoblastoma en estadio lll es de menos del 70 %.

Estadio IV

Cerca del 10 % al 20 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio IV. La tasa de SG de 3 a 5 años en los niños con hepatoblastoma en estadio IV varía mucho, del 20 % a casi el 60 % según los informes publicados. El estadio IV posquirúrgico equivale a cualquier grupo PRETEXT con el factor de anotación M.

Pronóstico del carcinoma hepatocelular según el estadio quirúrgico de Evans

Estadio I

Los niños con carcinoma hepatocelular en estadio l tienen un buen desenlace.

Estadio II

El estadio ll se ve con muy poca frecuencia como para predecir el desenlace.

Estadios III y IV

Los estadios lll y IV suelen ser mortales.

References

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de hígado infantil

Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron con el uso de tratamientos nuevos en los que se intentó superar el mejor tratamiento disponible ya aceptado. Los ensayos clínicos de pediatría se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.

Debido a que el cáncer en los niños es relativamente poco frecuente, todos los niños con cáncer de hígado se consideran aptos para participar en un ensayo clínico siempre que esté disponible. Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación del tratamiento esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles.

Cirugía

Tradicionalmente, se necesitaba la resección quirúrgica completa del tumor primario para curar los tumores malignos de hígado en los niños.; [Nivel de evidencia C1] Este abordaje continúa siendo la meta de los procedimientos quirúrgicos definitivos, que a menudo se combinan con quimioterapia. En los pacientes de hepatoblastoma en estadio avanzado, las complicaciones posoperatorias se relacionan con una supervivencia general (SG) más precaria.

Hay 3 opciones quirúrgicas para el tratamiento del cáncer de hígado primario en los niños:

• Resección quirúrgica inicial (sola o seguida de quimioterapia).
• Resección quirúrgica diferida (precedida de quimioterapia).
• Trasplante ortotópico de hígado (donante cadavérico o vivo) (casi siempre precedido de quimioterapia).

Determinar el momento oportuno del abordaje quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en trasplantes y resecciones quirúrgicas hepáticas en la infancia participan desde el inicio en la toma de decisiones para determinar el momento oportuno y el alcance de la resección. Además, la escasa frecuencia de los tumores de hígado en los niños limita la experiencia y exposición de los cirujanos a estos procedimientos. En algunos casos, es posible que el paciente necesite que lo refieran a otra institución para someterse a cirugía o, con más frecuencia, a un trasplante de hígado. Se debe hacer una consulta con un cirujano en el momento del diagnóstico.

En los niños y adolescentes con tumores primarios de hígado, el cirujano tiene que estar preparado para realizar una resección quirúrgica muy sofisticada luego de confirmar el diagnóstico mediante análisis anatomopatológico de cortes congelados intraoperatorios. La resección quirúrgica completa es importante para todos los tumores de hígado, en especial para los carcinomas hepatocelulares debido a que no se dispone de quimioterapia curativa. Es posible que la ultrasonografía intraoperatoria permita delinear aún más la extensión y localización del tumor, y puede que afecte el abordaje intraoperatorio. La infusión preoperatoria del verde de indocianina, una sustancia fluorescente que se concentra en el hígado y que retienen los tumores de hígado anormales, se ha utilizado como una guía visual intraoperatoria para localizar el tumor y evaluar la cercanía a los márgenes quirúrgicos.

Si se determina que el tumor es irresecable, se deben considerar medidas para reducir el tamaño de este. Estas medidas incluyen la quimioterapia intravenosa preoperatoria, la quimioterapia transarterial o la terapia radiactiva transarterial. El fin de estas intervenciones es reducir el tamaño del tumor y permitir la resección quirúrgica completa. Estos esfuerzos se deben coordinar de manera minuciosa con el equipo de cirugía para facilitar la planificación de la resección. El uso prolongado de quimioterapia en ocasiones conduce a retrasos innecesarios y, en casos poco frecuentes, a la progresión tumoral. Si un equipo quirúrgico experimentado logra extirpar todo el tumor, es posible que se necesite menos quimioterapia posoperatoria.

La participación temprana de un cirujano pediátrico con experiencia en cirugía hepática es muy importante para los pacientes de los grupos PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) III o IV o con compromiso de los vasos hepáticos principales (con factores de anotación V [venoso] o P [portal]). Aunque en un principio se pensó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos con experiencia en cirugía hepática a veces pueden extirpar con éxito el tumor y evitar un trasplante.; [Nivel de evidencia C1] Es fundamental completar el procedimiento quirúrgico apropiado durante la resección. Se debe evitar la resección incompleta porque los pacientes que se someten a trasplantes de rescate por tumores resecados de forma incompleta tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que se someten a un trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[Nivel de evidencia C1] Los pacientes con compromiso vascular deben derivarse a un centro de trasplante para evaluación a fin de evitar que los pacientes con tumores irresecables, según el experto en cirugía pediátrica, sufran demoras innecesarias en la evaluación y en la lista para el trasplante.

La decisión sobre que método quirúrgico usar (por ejemplo, hepatectomía parcial, resección amplia o trasplante) depende de muchos factores como los siguientes:

• Grupo PRETEXT y grupo POST-Treatment EXTent of disease (POSTTEXT).
• Tamaño del tumor primario,
• Presencia de enfermedad hepática multifocal.
• Compromiso vascular macroscópico.
• Concentraciones de alfafetoproteína (AFP).
• Si es posible que la quimioterapia preoperatoria convierta un tumor irresecable en uno resecable.
• Si la enfermedad hepática cumple con los criterios quirúrgicos e histopatológicos para un trasplante ortotópico de hígado.

El abordaje que usa el Children's Oncology Group (COG) en los ensayos clínicos de América del Norte es realizar una cirugía al inicio cuando se puede lograr una resección completa con una hemihepatectomía simple en la que se obtengan márgenes sin compromiso tumoral. En el ensayo del COG AHEP0731 (NCT00980460) se ha estudiado el uso de PRETEXT y POSTTEXT para determinar el abordaje quirúrgico óptimo y el momento oportuno. Los agrupamientos POSTTEXT con imágenes se realizaron después de 2 a 4 ciclos de quimioterapia a fin de determinar el momento oportuno de la cirugía definitiva. Para obtener más información, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.

Trasplante ortotópico de hígado

Los trasplantes de hígado se han relacionado con tratamientos exitosos en niños con tumores hepáticos irresecables.; [Nivel de evidencia C1] En una revisión de la experiencia mundial se documentó una tasa de supervivencia postrasplante del 70 % al 80 % en niños con hepatoblastomas. La invasión vascular intravenosa, el compromiso de ganglios linfáticos y la diseminación extrahepática contigua, no tuvieron un efecto adverso importante en los desenlaces. La quimioterapia adyuvante después de un trasplante quizás disminuya el riesgo de recidiva tumoral, pero su uso no se ha estudiado de forma definitiva en un ensayo clínico aleatorizado.

Evidencia (trasplante ortotópico de hígado):

1. Se consultó en la base de datos United Network for Organ Sharing (UNOS) para obtener una lista de todos los pacientes menores de 18 años con un tumor hepático primario maligno sometidos a trasplante ortotópico de hígado entre 1987 y 2012 (n = 544). Los pacientes tenían un diagnóstico de hepatoblastoma (n = 376, 70 %), carcinoma hepatocelular (n = 84, 15 %) y otros tipos de cáncer (n = 84, 15 %). Los pacientes de carcinoma hepatocelular tenían más edad, estuvieron hospitalizados con mayor frecuencia en el momento del trasplante y fue más probable que recibieran un órgano cadavérico que los pacientes de hepatoblastoma.
   1. La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes fue del 73 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 74 % para toda la cohorte; la mayoría de las muertes fueron por neoplasia maligna. En el análisis multivariante, los factores pronósticos independientes para la supervivencia a 5 años del paciente y del injerto fueron los siguientes:
      1. Diagnóstico.
         • Durante el período de estudio entre 1987 y 2012, en los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 76 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 77 %; en los pacientes con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia fue del 63 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 63 %.
         • Durante el período de estudio entre 2009 y 2012, en los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de supervivencia a 3 años fue del 84 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 84 %; en los pacientes con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia fue del 85 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 85 %.
      2. Época del trasplante.
         • La tasa de mortalidad según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 para el período anterior a 2002, de 0,72 para el período entre 2002 y 2009, y de 0,54 para el período entre 2009 y 2012.
      3. Estado clínico en el momento del trasplante.
         • En los pacientes de hepatoblastoma, la tasa de supervivencia según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 en los pacientes hospitalizados versus 1,81 en los pacientes que no estaban hospitalizados en el momento del trasplante. Para los pacientes de carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 para los pacientes hospitalizados versus 1,92 para los pacientes no hospitalizados.
         • Los pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos no evolucionaron de modo más precario que los pacientes que no estaban en la unidad de cuidados intensivos.
2. En un informe de 149 pacientes con carcinoma hepatocelular menores de 21 años sometidos a trasplantes entre 1987 y 2015, se usaron datos detallados recopilados en todos los centros de trasplantes pediátricos de los Estados Unidos por el U.S. Scientific Registry of Transplant Recipients.
   • La tasa de supervivencia del injerto a 1 año fue aproximadamente del 85 %, no fue diferente a la de la supervivencia de los pacientes con hepatoblastoma o atresia biliar. La supervivencia continuó descendiendo con el paso del tiempo, del 85 % a 1 año, al 52 % a 5 años y al 43 % a 10 años, una disminución mucho más drástica que la observada en el hepatoblastoma o la atresia biliar.
   • La supervivencia posterior al trasplante no fue diferente a la de la de los adultos sometidos a trasplante por un carcinoma hepatocelular.
   • De los pacientes con carcinoma hepatocelular, 22 recibieron el diagnóstico de carcinoma hepatocelular después de un trasplante por una enfermedad cirrótica, como la tirosinemia. Estos tuvieron un desenlace superior, pero no fue estadísticamente significativo en comparación con el resto de los 149 pacientes.
3. En una revisión de la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program y numerosas series de instituciones individuales, se notificaron resultados similares a los obtenidos en el estudio de la base de datos UNOS descrito antes.; [Nivel de evidencia C1]
4. En un estudio de 3 instituciones de niños con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia general sin enfermedad a 5 años fue de casi el 60 %.

La aplicación de los criterios de Milán para la selección de receptores de hígado cadavérico de UNOS es polémica. Los criterios de Milán para el trasplante de hígado se aplican a adultos con cirrosis y carcinoma hepatocelular. Estos no se aplican a niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular; sobre todo, a aquellos con cirrosis.

La cirrosis es un factor de riesgo subyacente para el carcinoma hepatocelular en niños que presentan ciertas enfermedades o afecciones. Estas enfermedades incluyen la hepatitis B perinatal, la tirosinemia hepatorrenal, la colestasis intrahepática familiar progresiva, la glucogenosis, el síndrome de Alagille y otras afecciones. Las mejoras en la metodología de detección han permitido identificar y tratar de forma temprana algunas de estas afecciones, así como hacer el seguimiento para detectar el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, debido a lo precario del pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular, se debe considerar el trasplante de hígado para las enfermedades o afecciones que hayan resultado en hallazgos tempranos de cirrosis, antes de que se presente insuficiencia hepática o una neoplasia maligna en el hígado.

Los trasplantes de hígado de donantes vivos para una neoplasia maligna hepática son más comunes en los niños y el desenlace es similar al que se obtiene con un trasplante de hígado cadavérico. En los pacientes con carcinoma hepatocelular, la invasión vascular macroscópica, las metástasis a distancia, el compromiso ganglionar, el tamaño del tumor y el sexo masculino fueron factores significativos de riesgo de recidiva. En un informe, 33 pacientes con hepatoblastoma y 10 pacientes con carcinoma hepatocelular recibieron trasplantes de hígado de donantes vivos. En los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de SG a 5 años fue del 87,4 % y la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 75,8 %. En los pacientes con carcinoma hepatocelular las tasas de SG a 5 años y de SSC fueron del 75,4 %. La presencia de invasión de la vena renal se relacionó con una mayor incidencia de recidiva y muerte (P = 0,28).[Nivel de evidencia C1]

Resección quirúrgica para la enfermedad metastásica

A menudo, se recomienda la resección quirúrgica para la enfermedad metastásica, pero la tasa de cura en niños con hepatoblastoma no se ha determinado por completo. Cuando sea posible, se recomienda la resección de las metástasis, incluso en áreas de enfermedad localmente invasiva(por ejemplo, diafragma) y para metástasis encefálicas aisladas. Se deberá considerar la resección de las metástasis pulmonares si su número es limitado. En un estudio realizado en los Estados Unidos de 20 pacientes que presentaban metástasis pulmonares, solo 9 pacientes se sometieron a resección quirúrgica. La programación de la resección pulmonar en relación con la resección definitiva del tumor primario varió (2 pacientes antes, 5 pacientes de modo simultáneo y 2 pacientes después de la resección primaria). De los 9 pacientes, 8 sobrevivieron. De los 20 niños con recaída restringida a los pulmones, todos recibieron quimioterapia de rescate, 13 se sometieron a cirugía pulmonar, 8 a metastasectomía y 5 solo a biopsia. De estos pacientes, solo 4 de 13 fueron sobrevivientes a largo plazo; 2 de ellos presentaron enfermedad en estadio I, y los otros 2 presentaron enfermedad en estadio IV.

También se ha utilizado la ablación por radiofrecuencia para tratar el hepatoblastoma oligometastásico cuando los pacientes prefieren evitar una metastasectomía quirúrgica.[Nivel de evidencia C1]

Quimioterapia

Los regímenes quimioterapéuticos que se usan en el tratamiento del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular se describen en sus secciones respectivas. La quimioterapia ha sido mucho más exitosa para el tratamiento del hepatoblastoma que para el carcinoma hepatocelular. Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del hepatoblastoma y Tratamiento del carcinoma hepatocelular.

El estándar de atención en los Estados Unidos es la quimioterapia preoperatoria cuando el tumor es irresecable y la quimioterapia posoperatoria después de la resección completa, incluso cuando se haya administrado quimioterapia preoperatoria. El tratamiento con quimioterapia preoperatoria mostró ser beneficioso para niños con hepatoblastoma; sin embargo, el uso de la quimioterapia posoperatoria después de la resección quirúrgica definitiva o el trasplante de hígado no se ha investigado de forma aleatorizada.

Radioterapia

La radioterapia, incluso en combinación con la quimioterapia, no ha curado a niños con tumores hepáticos irresecables. Aunque no hay una indicación estándar, es posible que la radioterapia tenga una función en el abordaje de pacientes con hepatoblastomas resecados de forma incompleta. Sin embargo, en un estudio de 154 pacientes con hepatoblastoma, se observó que la radioterapia o la segunda resección de márgenes positivos tal vez no sea necesaria en algunos pacientes con hepatoblastoma resecado de forma incompleta y tumor residual microscópico. La radioterapia corporal estereotáctica es una alternativa de tratamiento inocua y eficaz que se ha administrado con éxito a pacientes adultos de carcinoma hepatocelular que no se podían someter a ablación o resección hepática. Esta técnica de radioterapia muy conformada, cuando esté disponible, quizás se deba considerar de manera individual en niños con carcinoma hepatocelular.

Otros abordajes de tratamiento

Los siguientes son otros abordajes de tratamiento:

• Quimioembolización transarterial (QETA). La QETA es un procedimiento no quirúrgico, mínimamente invasivo, guiado por imágenes, que se utiliza para el tratamiento de lesiones malignas en el hígado. Durante el procedimiento se utiliza un catéter para administrar medicamentos de quimioterapia y materiales de embolización en los vasos sanguíneos que conducen al tumor. La ruta del catéter arterial es guiada por imágenes, con mayor frecuencia a través de la arteria hepática; la perfusión del tumor por la arteria objetivo se confirma en ocasiones mediante imágenes antes de la inyección terapéutica. Este procedimiento permite el tratamiento de tumores inaccesibles mediante cirugía convencional o mediante tratamientos de radiación. La QETA se ha utilizado para pacientes de hepatoblastoma inoperable. También se usó en algunos niños para reducir tumores con éxito y permitir la resección.
• Radioembolización transarterial (RETA). La RETA es un procedimiento no quirúrgico, mínimamente invasivo y guiado por imágenes en el que se administra radioterapia para el tratamiento de tumores en el hígado. En este procedimiento se administran microesferas radioactivas y se bloquea el flujo arterial dentro del tumor para mantener la radiación en el interior de este. Las microesferas de vidrio o resina, recubiertas por lo general con itrio Y 90 (90Y), se envían al tumor a través de catéteres colocados en arterias que irrigan el tumor. Por lo común, se utiliza la arteria hepática o sus ramas, pero es posible que los tumores sean irrigados en forma parcial por vasos circundantes parásitos. Debido al riesgo de administrar radiación al pulmón cercano, se realizan pruebas de imágenes con microagregados de albúmina con tecnecio Tc 99m que se pasan a través del catéter colocado antes de la administración de las microesferas radiactivas para medir minuciosamente la exposición del pulmón a la radiación. Si mediante los cálculos se determina que la exposición es peligrosa, no se administra RETA. En un informe de 2 pacientes con hepatoblastoma irresecable, se alcanzaron remisiones completas después del tratamiento con RETA utilizando microesferas de resina con 90Y, lo que redujo con éxito los tumores y permitió resecciones completas.[Nivel de evidencia C3] Este abordaje también se usó con fines paliativos en niños con carcinoma hepatocelular. Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer primario de hígado en adultos.
• Ultrasonido focalizado de alta intensidad (UFAI). El UFAI es un tratamiento no invasivo para una amplia gama de tumores y enfermedades. Para el UFAI se usa un transductor de ecografía, similar a los que se usan para los estudios con imágenes, pero con mucha más energía. El transductor enfoca las ondas sonoras para generar calor en un solo punto dentro del cuerpo y destruir el tejido objetivo. El tejido se puede calentar hasta 66°C en solo 20 segundos. Este proceso se repite tantas veces como sea necesario hasta que se destruye el tejido objetivo. Las imágenes por resonancia magnética se utilizan para planificar el tratamiento y controlar la cantidad de calor en tiempo real. Una combinación de quimioterapia seguida de QETA y UFAI mostró resultados prometedores en niños de China con tumores hepáticos malignos PRETEXT III y PRETEXT IV, algunos de los cuales tenían tumores resecables pero no se sometieron a cirugía debido a la objeción de los padres.

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general. Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres infantiles. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras y cirujanos especializados en trasplantes.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.
• Nutricionistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil. En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %. Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

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Hepatoblastoma

Incidencia

La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos se ha duplicado de 0,8 (1975–1983) a 1,6 (2002–2009) casos por millón de personas de 19 años o menos. Se desconoce la causa de este incremento, pero quizás contribuya el aumento de la supervivencia de los lactantes prematuros con muy bajo peso al nacer, lo que se sabe que está relacionado con el hepatoblastoma. En Japón, el riesgo de hepatoblastoma en niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces mayor al de los niños con peso normal al nacer. Otros datos han permitido confirmar la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer. Los intentos de identificar factores a partir del tratamiento de lactantes prematuros no revelaron ninguna inferencia causal del aumento en la incidencia del hepatoblastoma.

La edad de presentación del cáncer de hígado en los niños se relaciona con las características histológicas del tumor. Los hepatoblastomas se suelen presentar antes de los 3 años de edad y cerca del 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de hepatoblastoma

Trastornos relacionados	Observaciones clínicas
Síndrome de Aicardi	Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Aicardi.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann	Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia.
Poliposis adenomatosa familiar	Para obtener más información, consultar la sección Poliposis adenomatosa familiar.
Glucogenosis l-lV	Los síntomas varían según el trastorno.
Lactantes de peso bajo al nacer	Prematuros y neonatos pequeños para la edad gestacional.
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel	Macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento de riesgo de tumor de Wilms.
Trisomía 18, otras trisomías	Trisomía 18: Microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida.

Síndrome de Aicardi

Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección relacionada con el cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen mutado en el cromosoma X es letal en los varones. El síndrome se define clásicamente como agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. Con frecuencia, se observan defectos adicionales en el encéfalo y el ojo, así como defectos costovertebrales.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia

La incidencia del hepatoblastoma aumenta entre 1000 y 10 000 veces en lactantes y niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann. El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en pacientes con hemihiperplasia, antes conocida como hemihipertrofia, una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido que lo normal.

La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y es esporádico. En ocasiones, también obedece a mutaciones genéticas y es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma. La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se consideraron factores condicionantes de la macrosomía y la formación de tumores embrionarios en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann. Los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann esporádico con frecuencia también exhibieron cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2. Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.

Para identificar neoplasias malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se someten a exámenes de detección regulares para muchos tipos de tumores mediante ultrasonografía abdominal. El uso de exámenes de detección mediante concentraciones de alfafetoproteína (AFP) ha sido de cierta utilidad para la identificación temprana del hepatoblastoma en estos niños. Debido a que los hepatoblastomas que se detectan en estadio temprano son pequeños, es posible minimizar el uso de terapia adyuvante durante el tratamiento posterior a la cirugía. Sin embargo, en una compilación cuidadosa de los datos publicados sobre 1370 niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann (epi)genotipificado, se demostró que la prevalencia del hepatoblastoma fue del 4,7 % en aquellos con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por la disomía uniparental paterna del cromosoma 11p15, de menos del 1 % en quienes tenían 2 tipos de alteraciones en las regiones de control de la impronta, y no se presentaron casos de hepatoblastoma en quienes tenían mutación en CDKN1C. Los autores recomendaron que solo los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental se sometan a exámenes de detección de hepatoblastoma mediante ultrasonografía abdominal y concentraciones de AFP cada 3 meses, desde los 3 meses de edad hasta los 5 años.

Poliposis adenomatosa familiar

Existe una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF). El riesgo de hepatoblastoma es 800 veces mayor en los niños de familias portadoras del gen APC. Sin embargo, se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos del 1 % de los miembros de familias con PAF; por lo que resulta polémico el uso de exámenes de detección del hepatoblastoma con ultrasonografía y concentraciones de AFP en los miembros de estas familias. No obstante, en un estudio de 50 casos consecutivos de niños con posible hepatoblastoma esporádico, se notificó que 5 niños (10 %) tenían mutaciones germinales en APC.

La evidencia actual no permiten descartar la posibilidad de que la predisposición al hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de mutaciones en APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'. Este estudio preliminar proporciona cierta evidencia que indica que para los niños con hepatoblastoma tal vez sea apropiado hacer exámenes de detección de mutaciones en APC y cáncer de colon.

Cuando no hay mutaciones germinales en APC, el hepatoblastoma infantil no exhibe mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, es frecuente que los hepatoblastomas tengan mutaciones en el gen CTNNB1 cuya función está muy relacionada con el gen APC.

Exámenes de detección para niños con predisposición al hepatoblastoma

En una publicación de la American Association for Cancer Research, se indicó que todos los niños con más del -1 % de riesgo de presentar hepatoblastoma se sometan a exámenes de detección. Esto incluye a pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel y síndrome de trisomía 18. La detección se realiza mediante ultrasonografía abdominal y determinación de AFP cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta el cuarto año de vida, lo que identificará del 90 % al 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.

Características genómicas del hepatoblastoma

Características moleculares del hepatoblastoma

Los hallazgos genómicos relacionados con el hepatoblastoma son los siguientes:

• La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron 3 grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de 3 variantes por tumor) en niños menores de 5 años. En un estudio genómico de todos los tipos de cáncer en pediatría se encontró que el hepatoblastoma tuvo la tasa de mutaciones génicas más baja entre todos los tipos de cáncer infantil analizados.
• El hepatoblastoma es primariamente una enfermedad de la activación de la vía WNT. El principal mecanismo de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras o deleciones que comprometen el exón 3 de CTNNB1. Se notificaron mutaciones en CTNNB1 en más del 80 % de los casos. Una causa menos común de activación de la vía WNT en el hepatoblastoma son las mutaciones en APC, que se asocian con la poliposis adenomatosa familiar.
• Se identificaron mutaciones en NFE2L2 en 10 de 174 (6 %), 4 de 88 (5 %), y 5 de 112 (4 %) casos de hepatoblastoma. La presencia de mutaciones en NFE2L2 se asoció con una tasa más baja de supervivencia.
• De manera comparable, las mutaciones en NFE2L2 se han encontrado en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que a su vez activa la resistencia al estrés oxidativo y se cree que confiere resistencia ante la quimioterapia.
• Las mutaciones en TERT y TP53, que son frecuentes en el carcinoma hepatocelular de adultos, son infrecuentes en el hepatoblastoma pediátrico. Los casos de hepatoblastoma con mutaciones en TERT se presentan a una edad significativamente mayor, en comparación con los casos de hepatoblastoma sin mutaciones en TERT (mediana de edad en el momento del diagnóstico, alrededor de 10 años vs. 1,4 años).
• La disomía uniparental en 11p15.5 con pérdida del alelo materno se notificó en 6 de 15 casos de hepatoblastoma. Este hallazgo se confirmó en los estudios de caracterización genómica, donde se observó un desequilibrio alélico en el locus 11p15 en un 30 % a un 40 % de los casos.

La expresión génica y el perfil epigenético se han usado para identificar los subtipos biológicos de hepatoblastoma y para evaluar la importancia pronóstica de cada uno.

• Una firma de expresión de 16 genes dividió los casos de hepatoblastoma en 2 subtipos: C1 y C2. El subtipo C1 abarcó la mayoría de los casos de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro). El subtipo C2 exhibió una configuración más inmadura y se asoció con tasas más altas de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En un estudio de 174 pacientes con hepatoblastoma, el subtipo C2 fue un factor de predicción significativo de desenlace precario en un análisis multivariante.
• Otro grupo de investigación también encontró que el perfil de expresión génica se puede usar para identificar subtipos de hepatoblastoma con pronóstico favorable versus pronóstico desfavorable. El grupo de pronóstico desfavorable mostró expresión elevada de genes asociados con las células madre embrionarias y células progenitoras (por ejemplo, LIN28B, SALL4 y HMGA2). El grupo de pronóstico favorable mostró expresión elevada de genes asociados con la diferenciación hepática (por ejemplo, HNF1A).
• Se identificó una firma de expresión génica del cromosoma 14q32 (por ejemplo, DLK1), con una señal de expresión más fuerte vinculada con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento. Una firma de expresión 14q32 fuerte también se observó en tejido hepático fetal, lo que apoya más el concepto de que los casos de hepatoblastoma con características biológicas similares a las de las células precursoras hepáticas exhiben un pronóstico más precario.
• El perfil epigenético del hepatoblastoma se ha usado para identificar subtipos de hepatoblastoma definidos por características moleculares. Se evaluaron los tumores de 113 pacientes con hepatoblastoma usando matrices de metilación del DNA. Se identificaron dos subtipos diferenciados, los grupos epigenéticos A y B (Epi-CA y Epi-CB). El perfil de metilación del grupo Epi-CB se parece al perfil del tejido hepático en fases iniciales de desarrollo embrionario o fetal. El perfil de metilación del grupo Epi-CA fue similar al del tejido hepático en fases fetales tardías o después del nacimiento. La supervivencia sin complicaciones fue significativamente más baja en los pacientes con el subtipo Epi-CB que en los pacientes con el subtipo Epi-CA.

La delimitación de las aplicaciones clínicas de los métodos para obtener el perfil genómico, transcriptómico y epigenómico con el fin de clasificar el riesgo en pacientes con hepatoblastoma exige una validación independiente, que es uno de los objetivos del Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT [NCT03017326]).

Diagnóstico

Biopsia

Siempre se indica una biopsia a fin de asegurar el diagnóstico de un tumor de hígado infantil, excepto en las siguientes circunstancias:

• Hemangioma hepático infantil. La biopsia no se indica en los pacientes con hemangioma hepático infantil cuando se observan hallazgos clásicos en las imágenes por resonancia magnética (IRM). Si el diagnóstico resulta dudoso luego de imágenes de alta calidad, se realiza una biopsia para confirmarlo.
• Hiperplasia nodular focal. Es posible que no se indique o se retrase una biopsia en los pacientes con hiperplasia nodular focal de características clásicas en las IRM cuando se usa una sustancia específica de contraste para detectar hepatocitos. Si el diagnóstico resulta dudoso, se realiza una biopsia para confirmarlo.
• En las directrices quirúrgicas del Children’s Oncology Group (COG) (apéndice AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores del grupo I PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) y tumores del grupo II PRETEXT con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava, la vena hepática media y la vena porta. En consecuencia, no se suele recomendar una biopsia en estas circunstancias.
• Coriocarcinoma hepático infantil. Para los pacientes con coriocarcinoma hepático infantil que se puede diagnosticar mediante imágenes y por aumento pronunciado de la gonadotropina coriónica humana ß (GCH-β), a menudo se indica quimioterapia sin biopsia.

Marcadores tumorales

Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son útiles para el diagnóstico y tratamiento de tumores en el hígado. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor maligno en el hígado. Los tumores benignos y los tumores sólidos malignos pueden elevar la concentración de la AFP. En neonatos es normal que la concentración de la AFP esté muy elevada sin que sea un tumor la causa de esta, dicha concentración disminuye de manera progresiva después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días, y cuando el niño tiene 1 año, debería estar en el límite normal, menor a 10 ng/ml. Las concentraciones de GCH-β a veces están elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que quizás produzca pubertad precoz en los varones.

Pronóstico y factores pronósticos

La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hepatoblastoma es del 70 %. Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los de niños más grandes hasta los 5 años de edad.

Grupos individuales de estudio de cáncer infantil intentaron definir la importancia relativa de una variedad de factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento. Un grupo de colaboración integrado por 4 grupos de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [SIOPEL], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH], y Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]), se denominó Children's Hepatic Tumor International Collaboration (CHIC). El grupo de estudio CHIC combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (n = 1605) realizados entre 1988 y 2010. El grupo CHIC publicó un análisis univariante del efecto de los factores pronósticos de tipo médico presentes en el momento del diagnóstico sobre la supervivencia sin complicaciones (SSC). En el análisis se confirmaron muchos de los hallazgos descritos a continuación. Los factores adversos con significación estadística fueron los siguientes:

• Grupo PRETEXT más alto.
• Presencia de los siguientes factores de anotación PRETEXT:
  • V: compromiso de las 3 venas hepáticas o la vena cava intrahepática inferior.
  • P: compromiso de las ramas portales izquierda y derecha.
  • E: extensiones tumorales extrahepáticas contiguas (por ejemplo, diafragma, órganos adyacentes).
  • F: tumores multifocales.
  • R: ruptura del tumor.
  • M: metástasis a distancia; con frecuencia en el pulmón.
• Concentración baja de AFP (<100 ng/ml o 100–1000 ng/ml para incluir a los lactantes con concentraciones elevadas de AFP).
• Edad más avanzada. Los pacientes de 3 a 7 años tuvieron un desenlace más precario en el grupo PRETEXT IV. Los pacientes de 8 años o más tuvieron un desenlace más precario que los pacientes más jóvenes en todos los grupos PRETEXT. En un informe posterior del grupo CHIC, el riesgo de un episodio aumentó de forma continua con la edad en todas las cohortes de edad.[Nivel de evidencia C1] El aumento de la edad atenuó el efecto de otros factores de riesgo; por ejemplo, metástasis, concentración de AFP inferior a 100 ng/ml, ruptura tumoral y presencia de un factor de anotación.

  En contraste, en los estudios SIOPEL-2 y SIOPEL-3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[Nivel de evidencia C1]

En el estudio del CHIC, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y la presencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann no afectaron la SSC.

Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una clasificación nueva de grupos de riesgo para el hepatoblastoma. Se utilizó esta clasificación para establecer un esquema de estratificación del riesgo para aplicar en ensayos clínicos internacionales. Para obtener más información, consultar la sección Modelo internacional de clasificación del riesgo.

En otros estudios se observaron los siguientes factores que afectan el pronóstico:

• Grupo PRETEXT: en los estudios del SIOPEL, presentar tumores de un grupo PRETEXT bajo en el momento del diagnóstico (tumores PRETEXT I, II y III) es un factor de pronóstico favorable, mientras que PRETEXT IV es un factor de pronóstico precario. Para obtener más información, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.
• Estadio tumoral: en los estudios del COG, los pacientes con tumores en estadio l que se resecaron en el momento del diagnóstico con las características histológicas habituales del hepatoblastoma tienen desenlaces favorables cuando se los trata con poca quimioterapia. Los pacientes con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado tienen un pronóstico excelente. Estos tumores por lo general no se tratan con quimioterapia. Los pacientes con tumores en otros estadios o diferente características histológicas reciben un tratamiento más intensivo.
• Factores relacionados con el tratamiento:

  Quimioterapia. La quimioterapia con frecuencia disminuye el tamaño y el grado del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa. La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia, definida como una disminución del 30 % del tamaño tumoral según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución del 90 % o más en las concentraciones de la AFP, predijo la resecabilidad del tumor. A su vez, esta respuesta favorable predijo la SG en todos los grupos de riesgo del CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[Nivel de evidencia B4]

  Cirugía. Para curar el hepatoblastoma es necesaria la resección macroscópica del tumor. La mayoría de los hepatoblastomas son unifocales, por lo tanto, la resección suele ser posible. Si se extirpa un hepatoblastoma en su totalidad, la mayoría de los pacientes sobreviven; sin embargo, debido al compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones que se pueden resecar por completo en el momento del diagnóstico. Es de suma importancia que un niño en quien se sospeche un hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediatra con experiencia en las técnicas de resección radical de hígado con reconstrucción vascular. El niño también debe tener acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de SG.

  El trasplante ortotópico de hígado es una opción de tratamiento adicional para pacientes con tumores que siguen siendo irresecables después de la quimioterapia preoperatoria; sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en los márgenes quirúrgicos no impide un resultado favorable. Es posible que esto se deba a los cursos de quimioterapia adicionales que se administran antes o después de la resección.

  Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes de quimioterapia específicos, consultar el Cuadro 6.

• Factores relacionados con los marcadores tumorales.

  El marcador tumoral sérico AFP se expresa en el 90 % de los niños con hepatoblastoma y en 2 tercios de los niños con carcinoma hepatocelular; este marcador aumenta en forma paralela a la actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP al momento del diagnóstico y la tasa de disminución de las concentraciones de AFP durante el tratamiento se comparan con un intervalo normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución importante en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria. En un estudio exploratorio de 34 niños con hepatoblastoma, la tasa de disminución de AFP y el volumen tumoral, pero no en las mediciones de RECIST I, después de 2 cursos de tratamiento tras el diagnóstico predijo la SSC y la SG.

  La ausencia de concentraciones elevadas de AFP al momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas. Algunas de estas variantes no expresan SMARCB1 y, en ocasiones, se consideran tumores rabdoides hepáticos, que requieren tratamiento alternativo. En todos los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas se hacen pruebas inmunohistoquímicas para la pérdida de la expresión de SMARCB1 con el fin de determinar cuáles se deben tratar como un hepatoblastoma versus aquellos que se deben tratar como tumores rabdoides hepáticos.

  Las concentraciones de GCH-β a veces están elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que quizás produzca pubertad precoz en los varones.

• Características histológicas del tumor:

  Para obtener más información, consultar la subsección Características histológicas en la sección Hepatoblastoma.

Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir la importancia relativa de su significación pronóstica. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, PRETEXT, predijo la SG, mientras que la metástasis y PRETEXT predijeron la SSC. En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal estadounidense desde el momento del diagnóstico, se encontró que el subtipo histológico fetal bien diferenciado, el subtipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y una concentración de AFP inferior a 100 ng/ml fueron factores pronósticos. PRETEXT fue un factor pronóstico para pacientes asignados al grupo lll, pero no al grupo lV. En el estudio del CHIC se incorporaron datos detallados de pacientes con hepatoblastoma de varios grupos, y se estableció una base sólida de factores de riesgo.

Características histológicas

El hepatoblastoma surge a partir de hepatocitos precursores y puede tener diversas características morfológicas, como las siguientes:

• Células pequeñas sin diferenciación epitelial ni estromal. Es imprescindible discriminar entre un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas que expresan SMARCB1 y un tumor rabdoide de hígado, que carece del gen SMARCB1 y de la expresión de SMARCB1. Es posible que ambas enfermedades compartan características histológicas similares. En ocasiones se necesitan abordajes y quimioterapias diferentes para el tratamiento óptimo de un tumor rabdoide de hígado y un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas. Para obtener una descripción más extensa de las diferencias entre el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide de hígado, consultar la sección Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides hepáticos.
• Células embrionarias epiteliales que se asemejan al epitelio del hígado entre las 6 y 8 semanas de gestación.
• Hepatocitos fetales bien diferenciados que, desde el punto de vista morfológico son indistinguibles de las células hepáticas fetales normales.

Con más frecuencia, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca del 20 % de los tumores presentan derivados estromales como elementos osteoideos, condroideos y rabdoides. En ocasiones, se encuentran elementos neurales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes subtipos histológicos tienen importancia clínica:

• Hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro).
• Mixto, con células epiteliales fetales y embrionarias.
• Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides hepáticos.
  • Hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (positivo para SMARCB1).
  • Tumor rabdoide de hígado (negativo para SMARCB1).

Hepatoblastoma bien diferenciado de subtipo histológico fetal (fetal puro)

En un análisis de pacientes con hepatoblastomas resecados al inicio (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores bien diferenciados de subtipo histológico fetal (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y de división celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notificó lo siguiente.

1. En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores bien diferenciados de subtipo histológico fetal se observaron los siguientes hallazgos:
   • La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron 4 dosis de doxorrubicina en monoterapia fue del 100 %. Esto indicó que los pacientes con tumores bien diferenciados de subtipo histológico fetal quizás no necesiten quimioterapia después de una resección completa.
2. En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes de hepatoblastoma bien diferenciado de subtipo histológico fetal con 2 mitosis o menos por 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. De manera retrospectiva, sus grupos PRETEXT fueron grupo I (n = 4), grupo II (n = 6) y grupo III (n = 2).
   • La tasa de supervivencia fue del 100 % en estos pacientes que no recibieron quimioterapia.
   • Los 16 pacientes que participaron estaban vivos sin presentar indicios de enfermedad al cabo de una mediana de seguimiento de 4,9 años (intervalo, 9 meses a 9,2 años).

Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma bien diferenciado de tipo histológico fetal quizás indique que no se necesita quimioterapia.

Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides hepáticos

El hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (positivo para SMARCB1) es una variante poco común de hepatoblastoma que representa un porcentaje pequeño de todos los hepatoblastomas. Tiende a presentarse a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma y se relaciona con concentraciones de AFP normales según la edad en el momento de su presentación.

Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con citoplasma escaso parecidas a los neuroblastos.

En ocasiones, es difícil distinguir el hepatoblastoma indiferenciado del tumor rabdoide maligno de hígado, que se combinó con los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas en estudios anteriores. Una característica común entre el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y los tumores rabdoides malignos es el pronóstico precario relacionado con cada uno. Se pueden distinguir por las siguientes anomalías características:

• Anomalías cromosómicas. Estas anomalías en los tumores rabdoides incluyen translocaciones que comprometen un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y una deleción homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1.
• Ausencia de expresión de SMARCB1. La falta de detección de SMARCB1 mediante pruebas inmunohistoquímicas es característica de los tumores rabdoides malignos.

En el ensayo en curso, Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT), se designa cualquier tumor hepático infantil como un tumor rabdoide de hígado si contiene células que carecen de la expresión de SMARCB1. Los pacientes con tumores negativos para SMARCB1, que se presume están relacionados con los tumores rabdoides, tal vez no se incluyan en el ensayo internacional en el que se aborda el tratamiento del hepatoblastoma que incluye el tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas, el carcinoma hepatocelular y la neoplasia maligna hepática infantil, sin otra indicación (SAI), pero no el tumor rabdoide de hígado. En este ensayo, todos los pacientes con características histológicas congruentes con un hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas puras según la evaluación del patólogo institucional, se deben someter a pruebas inmunohistoquímicas para detectar SMARCB1 de acuerdo con las prácticas de la institución. Además, la presencia de componentes blastémicos indica que es un hepatoblastoma convencional. Para obtener más información sobre el ensayo AHEP1531, consultar la sección Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma.

Si la expresión de SMARCB1 se mantiene, pero se observan características histológicas de subtipo indiferenciado de células pequeñas, la bibliografía actual indica un desenlace más precario para esos pacientes. Sin embargo, debido a que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad atribuibles en parte al último. Los estudios publicados sobre características pronósticas de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas son los siguientes:

• En 2009, se notificaron los resultados de un estudio de 11 niños con concentraciones bajas de AFP y características morfológicas de células pequeñas. Entre estos niños, 10 murieron por progresión de la enfermedad y 1 murió por complicaciones. De los 6 niños sometidos a prueba, todos eran negativos para SMARCB1, pero solo 1 exhibía características morfológicas rabdoides. Estos hallazgos indican que muchos o todos los tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas y concentraciones de AFP muy bajas en niños pequeños pueden ser tumores rabdoides hepáticos. Estos tumores tienen un pronóstico precario relacionado con la mutación oncoiniciadora.
• En un estudio de una sola institución de 7 niños con tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas, se encontró que todos retenían la expresión de SMARCB1. De los 7 niños, 6 sobrevivieron y 1 murió por complicaciones de un trasplante de hígado.
• En un estudio de 23 tumores de hígado del banco de tumores de Kiel, se encontraron 12 tumores con características morfológicas de células pequeñas. De los tumores, 9 exhibían características histológicas rabdoides malignas clásicas y 2 tenían características histológicas mixtas de células pequeñas y rabdoides. Aunque no se proporcionaron los desenlaces, se indicó que los tumores rabdoides del encéfalo presentaban características histológicas rabdoides de células pequeñas, que no eran clásicas.
• En un estudio de una sola institución de 6 niños con tumores de hígado negativos para SMARCB1, murieron 2 niños con características morfológicas de células pequeñas. Los otros 4 niños con características histológicas rabdoides clásicas no se trataron con derivados del cisplatino; 3 niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante.

Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.

Los pacientes con hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas cuyos tumores son irresecables tienen, en especial, un pronóstico muy precario. Los pacientes con tumores en estadio l tienen un aumento del riesgo de fracaso terapéutico cuando hay elementos de células pequeñas. Por este motivo, los tumores completamente resecados con características histológicas fetales bien diferenciadas o de una mezcla de células fetales y embrionarias se deben someter a un examen histológico minucioso, ya que pequeños focos de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas indican la necesidad de quimioterapia intensiva. En el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460] que ya se completó, se investigó un tratamiento intensivo para este subtipo histológico, y se hicieron pruebas inmunohistoquímicas de expresión de SMARCB1 en todos los tumores. En este estudio, el hepatoblastoma que de otra forma se consideraría de riesgo bajo o muy bajo, se consideró de riesgo intermedio cuando se encontraron elementos indiferenciados de células pequeñas. Para obtener más información, consultar el Cuadro 5.

Estratificación del riesgo

Hay diferencias importantes en la estratificación del riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos administrados. En el Cuadro 5 se puede observar la variabilidad de definiciones de los grupos de riesgo.

Cuadro 5. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgo para el hepatoblastoma.a,b

	COG (AHEP-0731)	SIOPEL (SIOPEL-3, -3HR, -4, -6)	GPOH	JPLT (JPLT-2 y -3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; CPI = células pequeñas indiferenciadas; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
aAdaptado de Czauderna et al.
bPara obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar el Cuadro 2.
cLas definiciones del COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren.
Riesgo muy bajo	PRETEXT I o II; subtipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico
Riesgo bajo o riesgo estándar	PRETEXT I o II de cualquier subtipo histológico con resección primaria en el momento del diagnóstico	PRETEXT I, II o III	PRETEXT I, II, o III	PRETEXT I, II, o III
Riesgo intermediob	PRETEXT II, III, o IV, irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+; subtipo histológico de CPI			PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altob	Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml	Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; subtipo histológico de CPI; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor	Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal	Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml

Modelo internacional de clasificación del riesgo

El grupo CHIC formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. El CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación pediátrica, a fin de permitir la comparación de estudios realizados por grupos heterogéneos en distintos países. Los datos clínicos originales de los pacientes se obtuvieron de 8 ensayos clínicos publicados que se sometieron a revisión central de las imágenes y la características histológicas; los factores pronósticos se identificaron mediante análisis univariante.

Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico y los datos de ensayos clínicos grandes previos, se seleccionaron 5 grupos básicos, lo que permitió una estratificación del riesgo aún mayor. En el análisis multivariante posterior que se hizo de acuerdo a estos grupos básicos se definieron los siguientes factores pronósticos: AFP (≤100 ng/ml), grupo PRETEXT (I, II, III o IV) y presencia de metástasis (sí o no). Los grupos básicos son los siguientes:

• Grupo básico 1: PRETEXT I/II, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
• Grupo básico 2: PRETEXT III, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
• Grupo básico 3: PRETEXT IV, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
• Grupo básico 4: Cualquier grupo PRETEXT, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, AFP mayor de 100 ng/ml.
• Grupo básico 5: Cualquier grupo PRETEXT, metastásico o no metastásico, AFP de 100 ng/ml o menos en el momento del diagnóstico.

Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada categoría de los grupos básicos, incluso la presencia de por lo menos una de las siguientes anotaciones de PRETEXT (que se definen como VPEFR+; consultar el Cuadro 2) o AFP de 100 ng/ml o menos:

• V: compromiso de la vena cava, compromiso de las 3 venas hepáticas, o ambos.
• P: compromiso de la bifurcación portal, compromiso de las venas portales derecha e izquierda, o ambos.
• E: diseminación tumoral extrahepática adyacente.
• F: tumor hepático multifocal.
• R: ruptura del tumor en el momento del diagnóstico.

Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las 5 categorías de los grupos básicos se estratificaron en subcategorías en base a un análisis multivariante de eliminación gradual hacia atrás de las características adicionales del paciente, como la edad y la presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 1. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 ng/ml a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. Este análisis permite que los grupos de riesgo con pronóstico similar se asignen a grupos apropiados de tratamiento en los futuros protocolos internacionales.

Figura 1. Árboles de estratificación del riesgo según la Children’s Hepatic tumors International Collaboration—Hepatoblastoma Stratification (CHIC-HS). Los grupos de riesgo muy bajo y riesgo bajo se separan solo por la resecabilidad en el momento del diagnóstico que se definió por consenso internacional como parte de las pautas quirúrgicas para el próximo ensayo colaborativo: Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Se emplean árboles de estratificación separados para cada uno de los cuatro grupos PRETEXT. AFP = alfafetoproteína. M = enfermedad metastásica. PRETEXT = PRETreatment EXTent of disease (alcance de la enfermedad antes del tratamiento). The Lancet Oncology, Volume 18, Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P, Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration, Pages 122–131, Derechos de autor (2017). Reproducción autorizada por Elsevier. VPEFR: venoso, portal, extrahepático, multifocal y con ruptura; years: años; intermediate: intermedio; high: alto; any age: cualquier edad, resectable at diagnosis: resecable en el momento del diagnóstico; very low: muy bajo; low: bajo.

Tratamiento del hepatoblastoma

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:

• Si es posible extirpar el cáncer en el momento del diagnóstico.
• Características histológicas del tumor.
• Forma en que el cáncer responde a la quimioterapia.
• Si el cáncer metastatizó.

La quimioterapia con cisplatino produjo una tasa de supervivencia de más del 90 % en los niños con enfermedad resecable de PRETEXT y POST-Treatment EXTent (POSTTEXT) I y II, antes o después de la quimioterapia.

Los regímenes quimioterapéuticos que se usan para el tratamiento del hepatoblastoma y sus respectivos resultados se describen en el Cuadro 6. Para obtener información sobre la descripción de cada estadio, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.

Cuadro 6. Resultados de los ensayos multicéntricos sobre el hepatoblastomaa

Estudio	Régimen quimioterapéutico	Número de pacientes	Resultados
AFP = alfafetoproteína; C5V = cisplatino, fluorouracilo (5FU) y vincristina; CARBO = carboplatino; CCG = Children’s Cancer Group; CDDP = cisplatino; CITA = pirarrubicina y cisplatino; COG = Children's Oncology Group; DOXO = doxorrubicina; SSC = supervivencia sin complicaciones, GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); H+ = ruptura o hemorragia intraperitoneal; RA = riesgo alto; IFOS = ifosfamida; IPA = ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina; ITEC = ifosfamida, pirarrubicina, etopósido, y carboplatino; JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; RB = riesgo bajo; SN = sin notificación; SG = supervivencia general; PLADO = cisplatino y doxorrubicina; POG = Pediatric Oncology Group; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group; RE = riesgo estándar; SUPERPLADO = cisplatino, doxorrubicina y carboplatino; THP = tetrahidropiranilo y Adriamycin (pirarrubicina); VP = vinorelbina y cisplatino; VPE+ = compromiso venoso, portal y extrahepático; VP16 = etopósido.
aAdaptado de Czauderna et al. y Meyers et al.
bEl estudio se cerró antes de tiempo debido a los desenlaces inferiores en el grupo de CDDP/CARBO
INT0098 (CCG/POG) 1989– 1992	C5V vs. CDDP/DOXO	Estadios I/II: 50	SSC/SG a 4 años:
			I/II = 88 %/100 % vs. 96 %/96 %
		Estadio III: 83	III = 60 %/68 % vs. 68 %/71 %
		Estadio IV: 40	IV = 14 %/33 % vs. 37 %/42 %
P9645 (COG)b1999–2002	C5V vs. CDDP/CARBO	Estadios I/II: Pendiente de publicación	SSC a 1 año:
			I/II: Pendiente de publicación
		Estadio III: 38	III/IV: C5V = 51 %; CDDP/CARBO = 37 %
		Estadio IV: 50
AHEP0731 (COG) 2010–2014 [Nivel de evidencia C1]	RB: C5V (2 ciclos)	RB (estadios I/II): 49	SSC a 5 años: 88 %; SG a 5 años: 91 %
HB 94 (GPOH); 1994–1997	I/II: IFOS/CDDP/DOXO	Estadio I: 27	SSC/SG a 4 años:
			I = 89 %/96 %
		Estadio II: 3	II = 100 %/100 %
	III/IV: IFOS/CDDP/DOXO + VP/CARBO	Estadio III: 25	III = 68 %/76 %
		Estadio IV: 14	IV = 21 %/36 %
HB 99 (GPOH); 1999–2004	RE: IPA	RE: 58	SSC/SG a 3 años:
			RE = 90 %/88 %
	RA: CARBO/VP16	RA: 42	RA: = 52 %/55 %
SIOPEL-2 1994–1998	RE: PLADO	PRETEXT I: 6	SSC/SG a 3 años:
			RE: 73 %/–91 %
		PRETEXT II: 36
		PRETEXT III: 25
	RA: CDDP/CARBO/DOXO	PRETEXT IV: 21	RA: IV = 48 %/61 %
		Metástasis: 25	RA: metástasis = 36 %/44 %
SIOPEL-3 1998–2006	RE: CDDP vs. PLADO	RE: PRETEXT I: 18	SSC/SG a 3 años:
			RE: CDDP = 83 %/95 %; PLADO = 85 %/93 %
		PRETEXT II: 133
		PRETEXT III: 104
	RA: SUPERPLADO	RA: PRETEXT IV: 74	RA: General = 65 %/69 %
		VPE+: 70
		Metástasis: 70	Metástasis = 57 %/63 %
		AFP <100 ng/ml: 12
SIOPEL-4 2005–2009	RA: Bloque A: Semanal; CDDP/3 semanal DOXO; Bloque B: CARBO/DOXO	PRETEXT I: 2	SSC/SG a 3 años:
			Todo RA = 76 %/83 %
		PRETEXT II: 17
		PRETEXT III: 27
		PRETEXT IV: 16	RA: IV = 75 %/88 %
		Metástasis: 39	RA: metástasis = 77 %/79 %
JPLT-1 1991–1999	I/II: CDDP(30)/THP-DOXO	Estadio I: 9	SSC/SG a 5 años:
			I = SN/100 %
		Estadio II: 32	II = SN/76 %
	III/IV: CDDP(60)/THP-DOXO	Estadio IIIa: 48	IIIa = SN/50 %
		Estadio IIIb: 25	IIIb = SN/64 %
		Estadio IV: 20	IV = SN/77 %
JPLT-2 1999–2010 [Nivel de evidencia C1]	Cirugía inicial y 2 ciclos de CITA	Estrato 1: PRETEXT I/II, sin factores de anotación excepto por H+ (n = 40)	SSC/SG a 5 años:
			74,2 %/89,9 %
	2 ciclos de CITA seguidos de cirugía y 2–4 ciclos de CITA	Estrato 2: PRETEXT II con multifocalidad (n = 80)	84,8 %/90,8 %
	2 ciclos de CITA seguidos de 2 ciclos de CITA (pacientes que responden al tratamiento); intento de cirugía que incluye trasplante	Estrato 3: PRETEXT I/II (con factores de anotación) y III/IV (n = 176) que responden al tratamiento	71,6%/85,9%
	2 ciclos de CITA seguidos de 2 ciclos de ITEC (que no responden al tratamiento); intento de cirugía que incluye trasplante	Estrato 4: PRETEXT I/II (con factores de anotación) y III/IV (n = 59) que no responden al tratamiento	59,1%/67,3%

Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico

Cerca del 20 % al 30 % de los niños con hepatoblastoma presentan enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del COG (AHEP0731 [NCT00980460] ), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria en niños con tumores PRETEXT I y PRETEXT II con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y en las venas hepática media y porta. Los desenlaces de los pacientes después de someterse a una resección completa en el momento del diagnóstico, en comparación con los pacientes que presentaron márgenes con compromiso microscópico en la resección, son similares después de recibir la quimioterapia.; [Nivel de evidencia C1]

Según el subtipo histológico, el pronóstico varía de la siguiente manera:

• Los pacientes con subtipo histológico fetal bien diferenciado (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG de 3 a 5 años del 100 % con quimioterapia mínima o no adyuvante.
• Los pacientes con hepatoblastomas de subtipo histológico fetal que no está bien diferenciado, o de células no pequeñas indiferenciadas tienen una tasa de SG de 3 a 4 años del 90 % al 100 % con quimioterapia adyuvante.
• Si hay algún elemento de células pequeñas indiferenciadas, la tasa de supervivencia a 3 años es del 40 % al 70 %.

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico y de subtipo histológico fetal que no está bien diferenciado son las siguientes:

1. Resección seguida de 2 a 4 ciclos de quimioterapia.

Es posible que no sea necesaria una nueva resección de márgenes con compromiso microscópico. No se dispone de evidencia concluyente sobre los tumores resecados en el momento del diagnóstico en comparación con aquellos que presentan márgenes con compromiso microscópico resecados después de la quimioterapia preoperatoria.

Evidencia (resección quirúrgica macroscópica [con márgenes con compromiso microscópico o sin este] y quimioterapia posoperatoria):

1. Escisión quirúrgica macroscópica, con márgenes con compromiso microscópico o sin este, seguida de 4 ciclos de quimioterapia combinada con cisplatino, vincristina y fluorouracilo, o cisplatino y doxorrubicina, o cisplatino solo.

   En ocasiones, no es necesaria la segunda resección de márgenes comprometidos o radioterapia para pacientes de hepatoblastoma con resección incompleta cuyo tumor residual es microscópico y que después reciben quimioterapia.

2. En el ensayo del COG AHEP0731 (NCT00980460), 49 de 51 pacientes de hepatoblastoma en estadio I o II (sin características histológicas de subtipo histológico fetal puro) recibieron 2 ciclos de quimioterapia adyuvante con cisplatino, fluorouracilo y vincristina.[Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 88 % y la tasa de SG a 5 años fue del 91 %.
   • Este desenlace es comparable a los desenlaces de niños tratados con 4 ciclos después de la resección inicial, así como a los desenlaces de los niños tratados con 2 ciclos de quimioterapia neoadyuvante antes de la resección seguida de 2 ciclos de quimioterapia después de la resección.
3. No se dispone de datos confiables sobre el riesgo de recidiva local en pacientes con márgenes con compromiso microscópico que se resecaron en el momento del diagnóstico. En los estudios de SIOPEL se indica que, para los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, los márgenes con compromiso microscópico no aumentaron el riesgo de recidiva local.; [Nivel de evidencia C1]
   • En un estudio europeo realizado entre 1990 y 1994, 11 pacientes presentaron tejido tumoral en los márgenes quirúrgicos luego de una resección hepática y 2 pacientes murieron; ninguno presentó recidiva local. De los 11 pacientes, ninguno se sometió a una segunda resección y solo 1 paciente recibió radioterapia posoperatoria. Todos los pacientes se trataron con 4 ciclos de cisplatino y doxorrubicina antes de la cirugía y recibieron 2 ciclos de quimioterapia posoperatoria.
   • En otro estudio europeo de hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes presentaron tumor residual microscópico después de la cirugía inicial y recibieron de 2 a 4 ciclos de quimioterapia posoperatoria sin cirugía adicional. De estos 11 pacientes, 9 sobrevivieron.
   • En el estudio SIOPEL-2, sobrevivieron 13 de los 13 pacientes con márgenes de resección con compromiso microscópico.
   • En un estudio retrospectivo no planificado de los ensayos SIOPEL-2 y SIOPEL-3, se encontró que después de 4 cursos de cisplatino administrados a pacientes de riesgo estándar y 7 cursos de cisplatino alternado con doxorrubicina y carboplatino para los pacientes de riesgo alto, se realizó una resección cuando, a partir de las imágenes, se determinó que no sería peligrosa. De los 431 niños tratados en estos ensayos, 58 exhibieron márgenes tumorales con compromiso microscópico y 371 presentaron remisión completa. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recidiva local, SSC o SG entre los 2 grupos.[Nivel de evidencia C1]
4. En un ensayo clínico aleatorizado se demostró una eficacia comparable entre el tratamiento del hepatoblastoma con cisplatino, vincristina y fluorouracilo, y el tratamiento con cisplatino y doxorrubicina.
   • Si bien los resultados fueron nominalmente más altos en los niños que recibieron cisplatino y doxorrubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
   • La combinación de cisplatino, vincristina y fluorouracilo presentó mucha menos toxicidad que las dosis de cisplatino y doxorrubicina.

Los resultados de los ensayos clínicos de quimioterapia se describen en el Cuadro 6.

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma bien diferenciado de subtipo histológico fetal (fetal puro) resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Resección quirúrgica completa seguida de observación cautelosa o quimioterapia.

Evidencia (resección quirúrgica completa seguida de observación cautelosa o quimioterapia):

1. En el ensayo clínico del COG (INT0098), 9 niños con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado en estadio l (resecados por completo) y menos de 2 mitosis por campo de alta potencia se trataron con 4 ciclos de doxorrubicina adyuvante.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,1 años, las tasas de SSC y SG fueron del 100 % en los 9 niños.
2. En el estudio del COG P9645 (NCT00003994), 16 pacientes con tumores en estadio 1 (completamente resecados) presentaron el subtipo histológico fetal bien diferenciado y no recibieron quimioterapia adyuvante. En una clasificación retrospectiva de PRETEXT para 21 de estos 25 pacientes de los que se contaba con datos suficientes, se encontraron 7, 10 y 4 pacientes con PRETEXT I, II, y III, respectivamente.
   • Las tasas de SSC y SG fueron del 100 % en los pacientes con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado en estadio I, incluso 1 paciente que se sometió a una segunda cirugía para tratar un margen tumoral comprometido.
3. En las siguientes series pequeñas se notificó el tratamiento con quimioterapia intensiva de un pequeño foco con características histológicas de células pequeñas indiferenciadas dentro de un tumor de subtipo histológico fetal bien diferenciado, lo que indica la importancia de un examen histológico completo de lo que aparenta ser un subtipo histológico fetal bien diferenciado.

   En un estudio retrospectivo de 16 pacientes con hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado tratados en diversas instituciones con resección quirúrgica completa, también se encontraron elementos (y, en algunos casos, predominio) de subtipo histológico de células pequeñas en el tumor resecado.

   • Pese a haber recibido quimioterapia posoperatoria, 10 de 16 pacientes sufrieron recidivas de hepatoblastoma y 5 de estos pacientes murieron.

Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma irresecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico

Cerca del 70 % al 80 % de los niños con hepatoblastoma tienen tumores que no se resecaron en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del COG (AHEP0731 [NCT00980460] ), se recomienda una biopsia diagnóstica sin intentar resecar el tumor en niños con tumores PRETEXT II con menos de 1 cm de margen radiográfico en la vena cava y la vena hepática media, y en todos los niños con tumores PRETEXT III y IV.

La ruptura del tumor en el momento de la presentación, que produce una hemorragia importante que se controla mediante una embolización arterial transcatéter o resección parcial a fin de estabilizar al paciente, no impide un resultado favorable cuando va seguido de quimioterapia y cirugía definitiva.

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma que no es resecable o que no se extirpó en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa.
2. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y trasplante ortotópico de hígado.
3. Quimioembolización transarterial (QETA) y radioembolización transarterial (RETA). La QETA y la RETA se usan para mejorar la resecabilidad antes de los abordajes quirúrgicos definitivos.

En estos últimos años, la mayoría de los niños con hepatoblastoma se trataron con quimioterapia. En los centros de cáncer en Europa, los niños con hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico se tratan con quimioterapia preoperatoria, lo que en ocasiones reduce la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección. Se observó que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma. En contraste, en un estudio intergrupal estadounidense sobre el tratamiento de niños con hepatoblastomas, se alentó la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo indebido. En el estudio (COG-P9645) los niños con tumores en estadio l de subtipo histológico fetal bien diferenciado no recibieron quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que presentaran enfermedad progresiva. En este estudio la mayoría de los pacientes con tumores PRETEXT III y todos los tumores PRETEXT IV se trataron con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.

Se debe considerar el trasplante de hígado para los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia. Cuando hay características que predicen irresecabilidad, es de suma importancia la pronta coordinación con un servicio de trasplante de hígado para niños. En el estudio del COG AHEP0731 (NCT00980460), se recomendó la derivación temprana (es decir, de acuerdo con las imágenes obtenidas después del segundo ciclo de quimioterapia) a un centro de especialidades hepáticas con capacidad de realizar trasplantes de hígado para pacientes con tumores POSTTEXT III con factores de anotación V o P, y tumores POSTTEXT IV con factor de anotación F.

Evidencia (quimioterapia seguida de una nueva evaluación de resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa):

1. En el estudio SIOPEL-1, la quimioterapia preoperatoria (doxorrubicina y cisplatino) se administró a todos los niños con hepatoblastoma con metástasis o sin esta. Después de la quimioterapia, los pacientes se sometieron a resección completa, pero se excluyó a quienes recibieron trasplante de hígado (<5 % de los pacientes).
   • La quimioterapia se toleró bien.
   • La resección completa se obtuvo en el 87 % de los niños.
   • Esta estrategia produjo una SG del 75 % a los 5 años del diagnóstico.
2. Se observaron resultados idénticos en un estudio internacional de seguimiento (SIOPEL-2).
3. En el estudio SIOPEL-3, se comparó la administración de cisplatino solo con cisplatino y doxorrubicina en pacientes de hepatoblastoma con riesgo preoperatorio estándar. El riesgo estándar se definió como un tumor confinado al hígado sin compromiso de más de 3 sectores.[Nivel de evidencia A1]
   • Las tasas de resección fueron similares en los grupos de cisplatino (95 %), y cisplatino con doxorrubicina (93 %).
   • Las tasas de SG también fueron similares para los grupos de cisplatino (95 %), y cisplatino con doxorrubicina (93 %).
4. En un estudio piloto, el SIOPEL-3HR, se administró cisplatino alternando con la combinación carboplatino y doxorrubicina en dosis altas a pacientes de hepatoblastoma con riesgo alto.
   • En 74 pacientes con tumores PRETEXT IV, 22 de los cuales también presentaron metástasis, 31 pacientes tenían tumores que se volvieron resecables y 26 pacientes se sometieron a trasplante. La tasa del SG a 3 años para este grupo fue del 69 % (± 11 %).
   • De los 70 pacientes con metástasis inscritos en este ensayo, la tasa de SSC a 3 años fue del 56 % y la tasa de SG fue del 62 %. De los pacientes con metástasis pulmonares, el 50 % lograron la remisión completa de las metástasis con quimioterapia sola (sin cirugía pulmonar).
5. El SIOPEL-4 [NCT00077389] fue un ensayo multinacional de viabilidad de quimioterapia con dosis densas de cisplatino con doxorrubicina, y cirugía radical para un grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto. En la medida de lo posible, se realizó la resección quirúrgica de todas las lesiones tumorales restantes después de la quimioterapia (incluso trasplante de hígado y metastasectomía, cuando fue necesario). Los pacientes cuyos tumores se resecaron o que se sometieron a un trasplante de hígado después de 3 ciclos de quimioterapia, recibieron más tarde 2 ciclos posoperatorios de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes cuyos tumores permanecieron irresecables después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron 2 ciclos muy intensivos de carboplatino y doxorrubicina antes de la cirugía. Las masas tumorales principales se identificaron como PRETEXT II (27 %), III (44 %) y IV (26 %).[Nivel de evidencia B4]
   • El 97 % (60 de 61) de los pacientes presentaron respuesta parcial a la quimioterapia.
   • El 85 % (53) de los pacientes se sometieron a resección macroscópica completa; se encontró tumor microscópico en 5 pacientes, todos sobrevivientes sin enfermedad.
   • De los pacientes, 2 murieron después de la cirugía.
   • Se realizaron 37 hepatectomías parciales y 16 trasplantes de hígado.
   • En el estudio participaron 62 pacientes de riesgo alto; el 74 % de los pacientes (62–84 %) se sometieron a resección. La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 3 años fue del 76 % (IC 95 %, 65–87 %) y la tasa de SG a 3 años fue del 83 % (IC 95 %, 73–93 %).
   • De los 16 pacientes clasificados como PRETEXT IV, 11 se reclasificaron a un grupo más bajo después de la quimioterapia (6 pacientes a PRETEXT III, 4 pacientes a PRETEXT II y 1 paciente a PRETEXT I). De los tumores, 12 se volvieron resecables; de estos, 4 pacientes, se sometieron a hepatectomía parcial y 8 pacientes se sometieron a trasplante de hígado. En los pacientes con enfermedad PRETEXT IV, la tasa de SSE a 3 años fue del 73 % (IC 95 %, 51-96 %) y la tasa de SG a 3 años fue del 80 % (IC 95 %, 60–100 %).
6. En cerca del 75 % de los niños y adolescentes con hepatoblastoma irresecable al inicio, los tumores se pueden convertir en resecables con quimioterapia preoperatoria de cisplatino, y un 60 % a un 65 % de los pacientes sobrevivirán sin enfermedad.
7. La combinación de ifosfamida, cisplatino, y doxorrubicina seguida de resección posinducción también se usa en el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.

En los Estados Unidos, los tumores irresecables se tratan con quimioterapia antes de la resección o el trasplante. A partir de las imágenes radiográficas, la mayoría de los hepatoblastomas en estadios lll y lV se vuelven resecables luego de 2 ciclos de quimioterapia. En algunos centros también se ha usado la resección amplia de ciertos tumores POSTTEXT III y IV en lugar del trasplante de hígado. Otras opciones, como la RETA y la QETA, se han utilizado para reducir la masa residual tumoral. La RETA quizás también facilite la resección quirúrgica al reducir el tumor cuando se la añade al tratamiento de quimioterapia.

El COG realizó un ensayo de fase III de un solo grupo (AHEP0731 [NCT00980460]) para pacientes con hepatoblastoma de riesgo intermedio. En el estudio se inscribieron 93 pacientes con enfermedad no metastásica irresecable y 9 pacientes con resección completa en el momento del diagnóstico. En cuanto a las características histológicas, eran todos tumores de células pequeñas indiferenciadas. Se evaluó la viabilidad y la eficacia de la incorporación de doxorrubicina al tratamiento estándar (cisplatino, fluorouracilo y vincristina). En los 93 pacientes con enfermedad irresecable al inicio, la tasa de SSC a 5 años fue del 85 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 79–93 %), y la tasa de SG fue del 95% (IC 95 %, 87–98 %).

La quimioterapia seguida de QETA y ecografía de alta intensidad mostró resultados prometedores en China para pacientes con tumores PRETEXT lll y lV, algunos de los cuales eran resecables pero no se sometieron a cirugía por oposición de los padres.

Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma con metástasis en el momento del diagnóstico

Los desenlaces de los pacientes con hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son precarios, pero la supervivencia a largo plazo y la cura son posibles. Las tasas de supervivencia a 3 y 5 años oscilan entre el 20 % y el 79 %. Hasta la fecha, los mejores desenlaces para los niños con hepatoblastoma metastásico se lograron con el tratamiento de dosis densas de cisplatino y doxorrubicina, aunque también se observó una toxicidad significativa (ensayoSIOPEL-4 [NCT00077389] ).[Nivel de evidencia B4]

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica.
   • Si el tumor primario y la enfermedad extrahepática (por lo común, nódulos pulmonares) son resecables luego de la quimioterapia, se hace una resección quirúrgica seguida de quimioterapia adicional.
   • Si la enfermedad metastásica extrahepática está en remisión completa luego de la quimioterapia o resección quirúrgica de un nódulo pulmonar, pero el tumor primario permanece irresecable, se hace un trasplante ortotópico de hígado.
2. Si la enfermedad metastásica extrahepática no es resecable o el paciente no es apto para un trasplante, se administra quimioterapia adicional, QETA, RETA o radioterapia.

El régimen estándar de quimioterapia combinada en América del Norte es de 4 cursos de cisplatino, vincristina y fluorouracilo, o doxorrubicina y cisplatino seguidos de un intento de resección completa del tumor. Si el tumor se extirpa en su totalidad, se suelen administrar 2 cursos posoperatorios de la misma quimioterapia. Se notificaron los resultados de los estudios con diferentes regímenes quimioterapéuticos. Para obtener más información, consultar el Cuadro 6.

Laquimioterapia de dosis alta con rescate de células madre no parece ser más eficaz que la quimioterapia multifarmacológica estándar.

Evidencia (quimioterapia para tratar la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico):

1. Un subgrupo de 39 pacientes con metástasis se incluyeron en el ensayo SIOPEL-4 (NCT00077389), un ensayo multinacional de viabilidad de quimioterapia con dosis densas de cisplatino con doxorrubicina, y cirugía radical para un grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto. Los pacientes cuyos tumores se resecaron o que se sometieron a un trasplante de hígado después de 3 ciclos de quimioterapia, recibieron más tarde 2 ciclos posoperatorios de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes cuyos tumores permanecieron irresecables después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron 2 ciclos adicionales muy intensivos de carboplatino y doxorrubicina antes de la cirugía.[Nivel de evidencia B4]
   • Después de 3 ciclos de quimioterapia, se obtuvo respuesta completa (solo de las metástasis) en 20 de 39 pacientes y respuesta parcial en 18 de 39 pacientes. De los pacientes que lograron una respuesta completa, 19 estaban vivos sin enfermedad 3 años después del diagnóstico.
   • De los pacientes que lograron una respuesta parcial, 7 se sometieron a metastasectomía cerca del momento de la resección o trasplante de hígado, con una tasa de SG del 100 %. Además, otros 7 pacientes que tenían nódulos pulmonares residuales pequeños se sometieron a resección sin metastasectomía; de ellos, 6 pacientes evolucionaron bien y 1 paciente presentó una recidiva.
   • Con el tiempo, 2 pacientes que tenían metástasis iniciales, recidivaron.
   • Se necesitó trasplante de hígado, en lugar de resección sola, para el tratamiento de 7 de los 39 pacientes que presentaban metástasis.
   • Del subgrupo de 39 pacientes que presentaban metástasis, la tasa de SSE a 3 años fue del 77 % (IC 95 %, 63–90 %),y la tasa de SG fue del 79 % (IC 95 %, 66–92 %).

En los pacientes con tumores primarios resecados, cualquier remanente de metástasis pulmonar se debe extirpar mediante cirugía, de ser posible. La resección de metástasis pulmonares se facilita mediante localización con aguja guiada por tomografía computarizada o la administración preoperatoria de verde de indocianina con localización de fluorescencia intraoperatoria En una revisión de los pacientes tratados en un ensayo intergrupal en los Estados Unidos, se indicó que es posible realizar la resección de las metástasis en el momento de la resección del tumor primario.[Nivel de evidencia C1]

Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de la quimioterapia y el tumor primario permanece irresecable, es posible realizar un trasplante ortotópico de hígado.

Se observan discrepancias en lo desenlaces de pacientes con metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico que se someten a trasplante ortotópico de hígado luego de una resolución completa de la enfermedad pulmonar como reacción a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios, se notificaron desenlaces favorables para estos grupos, mientras que en otros se observaron tasas altas de recidiva del hepatoblastoma. Todos estos estudios se ven limitados por el número reducido de pacientes. Se requieren estudios adicionales para definir mejor los desenlaces de este subgrupo de pacientes. En ensayos clínicos recientes, se lograron menos recidivas pulmonares en niños sometidos a trasplantes de hígado y que presentaban al inicio enfermedad metastásica.

Si la enfermedad extrahepática no es resecable después de la quimioterapia o el paciente no es apto para un trasplante, los abordajes alternativos de tratamiento son los siguientes.

• Otros fármacos quimioterapéuticos. Fármacos quimioterapéuticos, como el irinotecán, dosis altas de cisplatino y etopósido o infusión continua de doxorrubicina.; [Nivel de evidencia C1]
• QETA.
• Radioterapia.

Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recidivante o progresivo

El pronóstico de los pacientes con hepatoblastoma recidivante o progresivo depende de varios factores, como los siguientes:

• Sitio de la recidiva.
• Tratamiento previo.
• Consideraciones individuales del paciente.

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recidivante o progresivo son las siguientes:

1. Resección quirúrgica. En los pacientes con hepatoblastoma que se resecó por completo en el momento del diagnóstico inicial, es posible que el tratamiento quirúrgico radical para una metástasis pulmonar aislada que se presenta en el transcurso de la enfermedad, combinado con una estrategia general que incluya quimioterapia apropiada, produzca una supervivencia prolongada sin enfermedad.

   De ser posible, las metástasis aisladas se deben resecar en su totalidad en aquellos pacientes cuyo tumor primario está controlado. En un estudio retrospectivo de pacientes en los estudios SIOPEL 1, 2 y 3, se observó mediante imágenes y concentración de AFP una incidencia de recidiva del 12 % luego de una remisión completa. Los desenlaces después de la recidiva fueron mejores si el tumor era susceptible de cirugía. En los pacientes sometidos a quimioterapia y cirugía, la tasa de SSC a 3 años fue del 34 % y la tasa de SG fue del 43 %.[Nivel de evidencia C1] Se ha usado la ablación percutánea por radiofrecuencia como alternativa a la resección quirúrgica del hepatoblastoma oligometastásico.[Nivel de evidencia C1]

   Se debe considerar la participación en un ensayo clínico si no se puede extirpar toda la enfermedad recidivante mediante cirugía. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados.

2. Quimioterapia. En los análisis de supervivencia después de la recidiva, se demostró que algunos pacientes tratados con cisplatino, vincristina y fluorouracilo podían recuperarse con regímenes que contenían doxorrubicina, pero los pacientes tratados con doxorrubicina y cisplatino no se podían recuperar con vincristina y fluorouracilo. La adición de doxorrubicina a vincristina, fluorouracilo y cisplatino se evaluó clínicamente en el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460]. La combinación de vincristina e irinotecán y la monoterapia de irinotecán se han utilizado con cierto éxito.; [Nivel de evidencia C1]

   En una revisión de los estudios de fase I y II del COG, no se encontraron fármacos promisorios para tratar el hepatoblastoma recidivante.

3. Trasplante de hígado. En los pacientes con recidiva no metastásica en el hígado que no es susceptible de extirpación, se debe considerar un trasplante de hígado.
4. Ablación percutánea. Las técnicas de ablación percutánea también se pueden considerar para la paliación.

childhood hepatoblastoma

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• AHEP1531 (NCT03533582) (Cisplatin and Combination Chemotherapy in Treating Children and Young Adults with Hepatoblastoma or Liver Cancer After Surgery):

  este ensayo representa la participación del COG en un gran ensayo internacional (PHITT) de tratamiento para todos los estadios de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular en niños.

  • El hepatoblastoma de riesgo muy bajo se define como cualquiera de los siguientes casos: 1) masa de subtipo histológico fetal bien diferenciado resecada por completo en el momento del diagnóstico y los pacientes no se someten a quimioterapia; 2) masa de subtipo histológico fetal que no está bien diferenciado o masa de subtipo histológico fetal bien diferenciado pero con resección incompleta, y los pacientes reciben 2 ciclos de quimioterapia con cisplatino.
  • El hepatoblastoma de riesgo bajo se define como un tumor PRETEXT I a III sin factores de anotación tipo VPEFR (compromiso venoso, compromiso portal, diseminación extrahepática, multifocalidad y ruptura tumoral). Estos pacientes se tratan con 2 ciclos de quimioterapia con cisplatino y luego se someten a resección (si es posible), seguida de asignación al azar a tratamientos de 2 o 4 ciclos adicionales de cisplatino. Si el tumor es irresecable, el paciente recibe 2 ciclos de quimioterapia con cisplatino adicionales y se hace una nueva evaluación de la resecabilidad del tumor. Si el tumor todavía es irresecable, los pacientes se someten a trasplante de hígado.
  • El hepatoblastoma de riesgo intermedio se define como un tumor primario PRETEXT I a III con un factor de anotación VPEFR, pero sin metástasis. Los pacientes se asignan al azar a 4 ciclos de cisplatino de 14 días o 4 ciclos de 21 días de C5VD (cisplatino, fluorouracilo, vincristina y doxorrubicina). Los equipos de trasplante se consultan pronto según la necesidad. Luego, los pacientes de ambos grupos se someten a resección y reciben 2 ciclos adicionales de la quimioterapia asignada.
  • El hepatoblastoma de riesgo alto se define por la presencia de metástasis a distancia, AFP menor de 100, u 8 años o más de edad. Todos los pacientes se tratan con 3 ciclos de la quimioterapia de inducción del ensayo SIOPEL-4 (dosis intensivas de cisplatino, doxorrubicina y carboplatino). Los pacientes de 8 años o más, aquellos con una AFP menor de 100 y los pacientes cuyas metástasis desaparecieron reciben 3 ciclos de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes con metástasis persistentes al final de la inducción se asignan al azar a recibir 6 ciclos de carboplatino y doxorrubicina alternados con carboplatino y etopósido, o 6 ciclos de carboplatino y doxorrubicina alternados con vincristina e irinotecán.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones diferentes en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.

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Carcinoma hepatocelular

Incidencia

La incidencia anual de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos es 0,8 por millón de niños de 0 a 14 años y de 1,5 por millón de adolescentes de 15 a 19 años. Si bien la incidencia de carcinoma hepatocelular en adultos en los Estados Unidos ha aumentado de manera constante desde 1970, posiblemente debido al aumento creciente de la infección por hepatitis C crónica, la incidencia en niños no ha aumentado. En varios países asiáticos, la incidencia de carcinoma hepatocelular en los niños es 10 veces más alta que en América del Norte. Esta incidencia alta parece estar relacionada con la incidencia de hepatitis B adquirida por vía perinatal, que en la mayoría de los casos se puede prevenir mediante vacunación y administración de inmunoglobulina antihepatitis B al recién nacido.

El carcinoma hepatocelular fibrolamelar, un subtipo de carcinoma hepatocelular sin relación con la cirrosis, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis (VHC), por lo general se presenta en adolescentes y adultos jóvenes, pero se notificó en lactantes.

Factores de riesgo

Las afecciones que se relacionan con el carcinoma hepatocelular se describen en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Afecciones relacionadas con el carcinoma hepatocelular

Trastornos relacionados	Observaciones clínicas
Síndrome de Alagille	Frente prominente y ancha, ojos hundidos y mentón pequeño saliente. La anomalía de las vías biliares produce cicatrización intrahepática. Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Alagille.
Glucogenosis l-lV	Los síntomas varían según el trastorno.
Hepatitis B y C	Para obtener más información, consultar la sección Infección por hepatitis B y hepatitis C.
Colestasis intrahepática familiar progresiva	Los síntomas de ictericia, prurito, y retraso del desarrollo comienzan en la infancia y progresan hasta hipertensión portal e insuficiencia hepática.
Tirosinemia	Los primeros meses de vida: retraso del desarrollo, vómitos e ictericia.

Síndrome de Alagille

El síndrome de Alagille es un síndrome genético autosómico dominante que suele obedecer a una mutación o deleción en el gen JAG1. Compromete los conductos biliares hepáticos, el corazón y los vasos sanguíneos del encéfalo y el riñón. Los pacientes presentan una facies característica.

Infección por hepatitis B y hepatitis C

En los niños, el carcinoma hepatocelular se relaciona con la infección perinatal por el virus de la hepatitis B. En los adultos, se relaciona con la infección crónica por el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C. La amplia diseminación de la vacunación contra la hepatitis B ha disminuido la incidencia del carcinoma hepatocelular en Asia. En comparación con los adultos, el período de incubación desde la infección por el virus de la hepatitis hasta la formación del carcinoma hepatocelular es extremadamente corto en un subconjunto de niños que se infectaron con el virus en el periodo perinatal. Las mutaciones en el gen MET podrían ser un mecanismo que reduce el período de incubación.

La infección por hepatitis C se relaciona con cirrosis y carcinoma hepatocelular que tarda décadas en formarse y que, por lo general, no se observa en niños. En los niños, en comparación con los adultos, es mucho menos frecuente que la cirrosis participe en la formación de un carcinoma hepatocelular y solo se observa en un 20 % a un 35 % de los niños con tumores de carcinoma hepatocelular.

Lesión hepática no vírica

Los tipos específicos de lesiones hepáticas no víricas y la cirrosis que se relacionan con el carcinoma hepatocelular en los niños son las siguientes:

• Tirosinemia. Los pacientes con tirosinemia se someten en forma regular a exámenes de detección de carcinoma hepatocelular, aunque se traten con nitisinona.La nitisinona puede prevenir la cirrosis y disminuir la incidencia del carcinoma hepatocelular, en particular, cuando se administra durante la lactancia, después de que se diagnostica la tirosinemia mediante exámenes de detección neonatales. Para 2014, solo en una minoría de los programas estatales de detección se habían adoptado los nuevos exámenes de detección más predictivos y muy recomendados para los recién nacidos; estos exámenes de detección son mucho más eficaces en los niños de 24 a 48 horas de edad.

  En un estudio realizado en Irán, 36 niños se sometieron a trasplante de hígado por tirosinemia. De los niños, 22 tenían nódulos hepáticos que medían más de 10 cm y los nódulos eran cirróticos en 20 niños. La mediana de edad en el momento del trasplante fue de 3,9 años. Se encontró carcinoma hepatocelular en el hígado resecado de 5 de los 19 niños mayores de 2 años y en ninguno de los niños menores de 2 años.

• Colestasis intrahepática familiar progresiva. Es posible que el carcinoma hepatocelular también se presente en niños muy pequeños con mutaciones en el gen ABCB11 (que codifica la proteína de la bomba de exportación de sales biliares), lo que causa colestasis intrahepática familiar progresiva.

Características genómicas del carcinoma hepatocelular

Características moleculares del carcinoma hepatocelular

Los hallazgos genómicos relacionados con el carcinoma hepatocelular son los siguientes:

• En un caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.
• En un estudio se investigaron tumores de carcinoma hepatocelular no fibrolamelar pediátrico (N = 15) mediante varios instrumentos analíticos. Se encontró que estos tumores a menudo portan alteraciones en un subgrupo de genes que por lo general están mutados en el carcinoma hepatocelular de adultos, como CTNNB1 y TERT, pero los mecanismos moleculares que dan origen a estas mutaciones son diferentes. La mutación en TP53 fue infrecuente en esta cohorte de carcinoma hepatocelular pediátrico. El carcinoma hepatocelular pediátrico que surge en un paciente con una enfermedad metabólica subyacente exhibe menos mutaciones y su perfil molecular es diferente. En este grupo de pacientes no se encontraron las mutaciones oncoiniciadoras características.
• El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es un subtipo raro de carcinoma hepatocelular que se observa en niños más grandes y en adultos jóvenes. Se caracteriza por una deleción de casi 400 kB en el cromosoma 19 que deriva en la elaboración de un RNA híbrido que codifica una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.
• Un subtipo raro de cáncer de hígado infantil de mayor malignidad (neoplasia hepatocelular sin otra indicación, que también se llama tumor de células de transición de hígado) se presenta en niños mayores. Tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y de carcinoma hepatocelular.

  Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados de tumor de células de transición de hígado. Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.

Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.

Diagnóstico

Para obtener más información, consultar la subsección Diagnóstico en la sección Hepatoblastoma.

Pronóstico y factores pronósticos

La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años es del 42 % en los niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular. La supervivencia a 5 años de los pacientes con carcinoma hepatocelular depende del estadio de la enfermedad. En un estudio intergrupal de quimioterapia realizado en la década de 1990 sobrevivieron 7 de 8 pacientes en estadio l y menos del 10 % de los pacientes en estadios lll y lV. En un análisis de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, se observó una tasa de SG a 5 años del 24 %, una tasa de SG a 10 años del 23 % y una tasa de SG a 20 años del 8 % en pacientes de 19 años o menos; lo que indica una mejora de los resultados que se relaciona con el tratamiento más reciente. En un análisis multivariante de los datos del SEER, la resección quirúrgica, el tumor localizado y una etnia diferente a la hispana se relacionaron con una mejora del desenlace. Los pacientes sometidos a una resección quirúrgica completa tuvieron una tasa de SG del 60 % en comparación con una tasa de SG del 0 % en los pacientes con resección quirúrgica incompleta.[Nivel de evidencia C1]

Los factores que afectan el pronóstico son los siguientes:

• Factores relacionados con el tratamiento:

  La cura del carcinoma hepatocelular exige una resección del tumor macroscópico. Sin embargo, el carcinoma hepatocelular con frecuencia invade de forma extensa o es multicéntrico, y menos del 30 % de los tumores son resecables. El trasplante ortotópico de hígado ha sido exitoso para ciertos niños con carcinoma hepatocelular.

• El grupo PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) (resecabilidad) también es un factor pronóstico. Para obtener más información, consultar la sección Estratificación del riesgo.
• Características histológicas del tumor:

  Para obtener más información, consultar la subsección Tipos histológicos en la sección Carcinoma Hepatocelular.

Tipos histológicos

Las células del carcinoma hepatocelular tienen apariencia epitelial. El carcinoma hepatocelular por lo general surge en el lóbulo derecho del hígado.

Carcinoma fibrolamelar

Se ha descrito una variante histológica particular del carcinoma hepatocelular, llamada carcinoma fibrolamelar en los hígados de niños mayores, adultos jóvenes, y muy pocas veces en lactantes. Este tipo histológico se caracteriza por un transcrito de fusión creado por la deleción de una sección de 400 kb del cromosoma 19, que se observó en 15 de los 15 tumores analizados.

El carcinoma fibrolamelar no se relaciona con la cirrosis y en el pasado se pensó que se vinculaba con un pronóstico mejor. A diferencia del carcinoma hepatocelular no fibrolamelar en adultos, el carcinoma hepatocelular fibrolamelar en niños mayores y adultos no muestra de forma clara que su incidencia vaya en aumento con el paso del tiempo. En estudios más antiguos, es posible que los mejores desenlaces en pacientes de carcinoma fibrolamelar se relacionaran con una proporción más alta de tumores menos invasores y más resecables en ausencia de cirrosis. Sin embargo, los desenlaces de los pacientes con carcinoma fibrolamelar en estudios prospectivos recientes, son iguales a los desenlaces de los pacientes con carcinomas hepatocelulares clásicos cuando se los compara estadio con estadio y grupo PRETEXT con grupo PRETEXT.; [Nivel de evidencia C1]

Neoplasia hepatocelular sin otra indicación (SAI)

La neoplasia hepatocelular SAI también se conoce como tumor de células de transición del hígado. Este tumor, con características de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular es una neoplasia rara que se presenta en niños mayores y adolescentes Tiene una posible posición intermedia entre los hepatoblastos y células tumorales más maduras parecidas a hepatocitos. Las células tumorales a veces varían en regiones del tumor entre un hepatoblastoma clásico y un carcinoma hepatocelular obvio. En la clasificación internacional de consenso, estos tumores se llaman neoplasia hepatocelular, SAI. Por lo general, los tumores son unifocales y, en el momento de la presentación, a veces tienen necrosis central. La respuesta a la quimioterapia no se ha estudiado de manera rigurosa, pero se cree que es muy parecida a la del carcinoma hepatocelular.

childhood hepatocellular carcinoma

Tratamiento del carcinoma hepatocelular

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:

1. Si el cáncer se puede resecar en el momento del diagnóstico.
2. Cómo responde el cáncer a la quimioterapia.
3. Si el cáncer hizo metástasis.
4. Si el cáncer se relaciona con el virus de la hepatitis B.

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable en el momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Resección quirúrgica completa del tumor primario seguida de quimioterapia.
2. Quimioterapia seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario.
3. Resección quirúrgica completa sin quimioterapia.

La quimioterapia y la resección quirúrgica son los pilares principales de tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable.

Evidencia (resección quirúrgica completa seguida de quimioterapia):

1. De 8 pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio l que recibieron quimioterapia adyuvante con cisplatino, 7 sobrevivieron sin enfermedad.
2. En una encuesta sobre tumores de hígado infantil tratados antes del uso sistemático de quimioterapia, solo sobrevivieron 12 de 33 pacientes con carcinoma hepatocelular sometidos a escisión completa del tumor. Esto indica que el tratamiento con quimioterapia adyuvante quizás beneficie a los niños con carcinoma hepatocelular resecado por completo.
3. En ocasiones, se administran cisplatino y doxorrubicina como tratamiento adyuvante porque es posible que estos fármacos presenten actividad para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
4. En un análisis de los datos del SEER de niños y adolescentes menores de 20 años diagnosticados entre 1976 y 2009, los pacientes que se sometieron a una resección completa presentaron una tasa de SG a 5 años del 60 % y, quienes no se sometieron a una resección completa, tuvieron una tasa de SG a 5 años del 0 %.[Nivel de evidencia C1]

Evidencia (resección quirúrgica completa sin quimioterapia):

1. En un informe retrospectivo de una sola institución, 12 pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio I se trataron con cirugía. De los pacientes, 10 no recibieron quimioterapia y 2 recibieron un ciclo corto de quimioterapia de acuerdo a la preferencia del oncólogo.[Nivel de evidencia C1]
   • Los 12 pacientes permanecieron vivos sin indicios de enfermedad al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses.

A pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas, la administración de quimioterapia y los cuidados de apoyo del paciente de los últimos 20 años, en los ensayos clínicos de quimioterapia contra el cáncer no se han observado mejoras en las tasas de supervivencia de pacientes pediátricos con carcinoma hepatocelular. En los estudios del International Childhood Liver Tumors Strategy Group (SIOPEL) realizados en Europa, no se han observado mejoras en la SG a 5 años desde 1990. Los únicos sobrevivientes a largo plazo fueron pacientes con tumores resecables en el momento del diagnóstico, que fue menos del 30 % de los niños inscritos en el estudio. Sin embargo, en algunos estudios sobre trasplantes hepáticos (resección completa con trasplante, con quimioterapia neoadyuvante o sin esta), se observaron tasas de SG superiores a las de los estudios del SIOPEL.

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular no metastásico que no es resecable en el momento del diagnóstico

Para la cura, es necesario el uso de quimioterapia neoadyuvante o quimioembolización transarterial (QETA) neoadyuvante a fin de mejorar la resecabilidad o el trasplante de hígado, lo que podría permitir la resección completa del tumor.

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular no metastásico, que no es resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario es resecable, resección quirúrgica completa.
2. Quimioterapia con radioembolización transarterial (RETA) o sin esta, seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable:
   • Trasplante ortotópico de hígado.
   • QETA o RETA provisional seguida de resección completa o trasplante de hígado.
   • QETA o RETA sola.

Evidencia (quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección completa del tumor primario):

1. En un estudio prospectivo de 41 pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria con cisplatino y doxorrubicina, se observó lo siguiente:
   • El tratamiento produjo una disminución del tumor, con reducción de las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) en cerca del 50 % de los pacientes.
   • Quienes respondieron al tratamiento tuvieron resecabilidad del tumor y supervivencia superiores, aunque la tasa de SG fue del 28 % y solo sobrevivieron aquellos que se sometieron a resección completa.

Evidencia (quimioterapia, RETA o QETA seguidas de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica; opciones de tratamiento, incluso trasplante de hígado, para el tumor primario irresecable luego de quimioterapia, RETA o QETA):

1. En los pacientes cuyo tumor primario permanece irresecable luego de la quimioterapia se debe considerar un trasplante ortotópico de hígado. El trasplante de hígado ha sido un tratamiento exitoso para los niños con carcinoma hepatocelular irresecable. La tasa de supervivencia es de alrededor del 60 %, y la mayoría de las muertes ocurren por recidiva tumoral.
2. En una revisión del tratamiento del carcinoma hepatocelular en pacientes menores de 20 años registrados en el SEER, se indicó que el 75 % de los pacientes se sometieron a resección y el 25 % se sometieron a trasplante de hígado.
   • La tasa de SG a 5 años fue del 53,4 % con la resección y del 85,3 % con el trasplante, lo que indica que los criterios de trasplante para el carcinoma hepatocelular se podrían flexibilizar para el beneficio general de los pacientes. Este abordaje se beneficiaría de análisis prospectivos.
3. La QETA seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario quizás sea una alternativa al uso de quimioterapia seguida de resección quirúrgica.
   • En los estudios de adultos realizados en China, se indicó que la QETA hepática repetida antes de la cirugía es posible que mejore el desenlace de la hepatectomía subsiguiente.
   • En un metanálisis se encontraron 7 ensayos aleatorizados en los que se comparó la resección sola con la QETA seguida de resección. No hubo diferencia entre la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años y la SG a 3 años entre los 2 grupos, pero la SSC a 5 años y la SG a 5 años favorecieron la QETA seguida de resección.
4. La RETA se ha utilizado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular durante un tiempo. En un número pequeño de pacientes, la RETA otorgó un beneficio paliativo y sirvió de posible puente para el trasplante de hígado.

Si el tumor primario no es resecable luego de la quimioterapia y el paciente no es apto para un trasplante, los abordajes alternativos de tratamiento que se usan en adultos son los siguientes:

• Sorafenib.
• QETA o RETA.
• Criocirugía.
• Inyección intratumoral de alcohol.
• Radioterapia.

Hay pocos datos sobre el uso de estos abordajes alternativos de tratamiento en niños.

En los pocos datos provenientes de un estudio piloto realizado en Europa se indica que 12 niños y adolescentes con diagnóstico reciente de carcinoma hepatocelular en estadio avanzado toleraron bien el sorafenib cuando se administró en combinación con quimioterapia estándar de cisplatino y doxorrubicina. Se necesitan estudios adicionales para definir su función en el tratamiento de niños con carcinoma hepatocelular.

La criocirugía, la inyección intratumoral de alcohol y la ablación por radiofrecuencia pueden tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) en adultos con hígados cirróticos. Algunos abordajes locales como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la QETA, que suprimen la progresión tumoral del carcinoma hepatocelular, se usan como tratamiento puente en los adultos con el fin de retrasar el crecimiento del tumor mientras están en lista de espera de un trasplante de hígado cadavérico. En un estudio pediátrico de 8 pacientes con carcinoma hepatocelular, 2 pacientes murieron por enfermedad progresiva sin trasplante. El tratamiento con QETA estabilizó la enfermedad de 6 pacientes durante una media de 141 días para hacer posible el trasplante.[Nivel de evidencia C1] De los pacientes, 5 estaban vivos al final del periodo de observación y 1 murió por la enfermedad. Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer primario de hígado en adultos.

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular con metástasis en el momento del diagnóstico

Ningún tratamiento específico ha sido eficaz para tratar el carcinoma hepatocelular metastásico en el grupo de edad pediátrica.

En 2 ensayos prospectivos, el cisplatino con vincristina o con fluorouracilo, o una infusión continua de doxorrubicina resultó ineficaz para el tratamiento adecuado de 25 pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico. Algunos pacientes quizás se beneficien de manera transitoria del tratamiento con cisplatino o doxorrubicina, en particular, si el tumor hepático localizado se reduce de manera adecuada para permitir la resección de la enfermedad, y la enfermedad metastásica desaparece o se torna resecable.

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B

Si bien el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B no es común en los niños en los Estados Unidos, el tratamiento con análogos nucleotídicos o nucleosídicos inhibidores del virus de la hepatitis B mejora el pronóstico posoperatorio en niños y adultos tratados en China.

La opción de tratamiento para el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B es la siguiente:

1. Terapia antivírica.

Evidencia (terapia antivírica):

1. En un ensayo controlado aleatorizado, se evaluó la respuesta a 1 de 3 terapias antivíricas en 163 pacientes sometidos a hepatectomía radical.
   • En un análisis multivariante de Cox, se observó que la terapia antivírica disminuyó de manera significativa la recidiva del carcinoma hepatocelular, cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,48 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,32–0,70) así como las muertes relacionadas con el carcinoma hepatocelular, CRI de 0,26 (IC 95 %, 0,14–0,50).
   • Los pacientes que recibieron terapia antivírica exhibieron una reducción significativa de la recidiva temprana (CRI 0,41; IC 95 % 0,27–0,62) y una mejoría del funcionamiento hepático 6 meses después de la cirugía en comparación con los controles (P< 0,001).

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular progresivo o recidivante

El pronóstico para un paciente de carcinoma hepatocelular recidivante o progresivo es muy precario.

La opción de tratamiento para el carcinoma hepatocelular progresivo o recidivante es la siguiente:

1. Quimioembolización provisional antes del trasplante o trasplante de hígado inmediato, para aquellos con recidiva aislada en el hígado.
2. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados y se deben considerar.
   • El tratamiento con sorafenib produjo una mejora de la supervivencia sin progresión en adultos con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado. En pacientes adultos que recibieron sorafenib, la mediana de supervivencia y el tiempo transcurrido hasta la progresión radiológica duró alrededor de 3 meses más que en los pacientes que recibieron un placebo.

childhood hepatocellular carcinoma

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma hepatocelular

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• AHEP1531 (NCT03533582) (Cisplatin and Combination Chemotherapy in Treating Children and Young Adults with Hepatoblastoma or Liver Cancer After Surgery):

  Este ensayo representa la participación del COG en un gran ensayo internacional (Pediatric Hepatic Malignancy International Therapeutic Trial [PHITT]) de tratamiento para todos los estadios de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular en niños.

  • El carcinoma hepatocelular potencialmente resecable se trata con resección completa sin quimioterapia si la masa parece obedecer a una enfermedad hepática subyacente. Si es un carcinoma hepatocelular nuevo sin enfermedad subyacente, se trata con resección seguida de 4 ciclos de cisplatino y doxorrubicina.
  • Los pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico o irresecable en el momento del diagnóstico se derivan a consulta con los servicios de radiología intervencionista y trasplante de hígado. Luego los pacientes se asignan al azar a recibir cisplatino, doxorrubicina y sorafenib durante 3 ciclos de 21 días, o cisplatino, doxorrubicina y sorafenib alternados con gemcitabina, oxaliplatino y sorafenib durante 4 ciclos de 14 días. Los pacientes que presentan respuesta al tratamiento continúan con la quimioterapia por el mismo número de ciclos (3 o 4); reciben el mismo régimen quimioterapéutico que se les asignó al comienzo del estudio.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children’s Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones diferentes en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.

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Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

Incidencia

El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es una entidad clínica y patológica distintiva; representa del 2 % al 15 % de las neoplasias malignas hepáticas en pediatría.

Diagnóstico

El SEIH se presenta como una masa abdominal, a menudo con dolor o malestar, por lo general entre los 5 y 10 años de edad. Es frecuente la infiltración generalizada en el hígado y las metástasis pulmonares. Suele observarse como una neoplasia sólida o quística en las imágenes y, con frecuencia, hay necrosis central.

Las características distintivas son glóbulos hialinos intracelulares y anaplasia evidente sobre un fondo mesenquimatoso. Muchos tumores SEIH contienen distintos elementos de maduración celular mesenquimatosa, como músculo liso y grasa. Los sarcomas indiferenciados, como los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas, se deben examinar mediante pruebas inmunohistoquímicas para detectar la pérdida de la expresión de SMARCB1 y ayudar a descartar tumores rabdoides hepáticos.

Es importante establecer la diferencia diagnóstica entre el SEIH y el rabdomiosarcoma de vías biliares porque, si bien comparten ciertas características clínicopatológicas, el tratamiento difiere como se muestra en el Cuadro. 8. Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

Cuadro 8. Diferencias diagnósticas entre el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado y el rabdomiosarcoma de vías biliares.a

	Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado	Rabdomiosarcoma de vías biliares
aAdaptado de Nicoli et al.
Edad en el momento del diagnóstico	Mediana de edad, 10,5 años	Mediana de edad, 3,4 años
Localización del tumor	Con frecuencia surge en el lóbulo derecho del hígado	Con frecuencia surge en el hilio del hígado
Obstrucción de las vías biliares	Infrecuente	Frecuente; la ictericia es un síntoma común en el cuadro clínico inicial
Tratamiento	Cirugía y quimioterapia	Cirugía (por lo general, biopsia sola), radioterapia y quimioterapia

Tipo histológico

Las características histológicas distintivas son glóbulos hialinos intracelulares y anaplasia evidente sobre un fondo mesenquimatoso.

Hay evidencia histológica y clínica bien fundamentada que indica que el SEIH puede surgir dentro de hamartomas mesenquimatosos preexistentes en el hígado; estos son masas multiquísticas grandes y benignas que se presentan en los primeros 2 años de vida. En un informe de 11 casos de SEIH, 5 de ellos se presentaron en relación con hamartomas mesenquimatosos del hígado y se observaron zonas de transición entre los tipos histológicos. Muchos hamartomas mesenquimatosos del hígado tienen una translocación característica con un punto de ruptura en 19q13.4 y varios SEIH presentan la misma translocación. Algunos de los SEIH que surgen de hamartomas mesenquimatosos del hígado en ocasiones presentan cariotipos complejos que no comprometen 19q13.4.

Pronóstico y factores pronósticos

La supervivencia general (SG) de los niños con SEIH es muy superior al 50 % cuando se combinan los informes, sin embargo, todas las series son pequeñas y es posible que la mayoría se seleccione para notificar el éxito del tratamiento.; [Nivel de evidencia C1]; [Nivel de evidencia C1]

En la Childhood Cancer Database, que no proporciona una revisión central de las características patológicas o detalles confiables del tratamiento sin cirugía, se notificaron 103 niños con SEIH diagnosticado entre 1998 y 2012. La tasa de SG a 5 años de todos los pacientes fue del 86 % y para aquellos tratados con la combinación de cirugía y quimioterapia fue del 92 %. En un análisis multivariante de datos no quirúrgicos se observaron desenlaces significativamente más precarios en pacientes con tumores de más de 15 cm. Los niños que sobrevivieron durante por lo menos 5 años fueron 7 de 10 con metástasis al inicio, y 10 de 10 sometidos a trasplante ortotópico de hígado, pero no se informaron detalles de su tratamiento.

Opciones de tratamiento del sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es raro. Solo se han publicado series pequeñas sobre el tratamiento.

Las opciones de tratamiento para el SEIH son las siguientes:

• Resección quirúrgica y quimioterapia.
• Trasplante de hígado para los tumores irresecables.

El abordaje aceptado en forma general, cuando es factible, es la resección de la masa tumoral primaria en el hígado. El uso de regímenes de quimioterapia intensivos parece haber mejorado la SG de los pacientes con SEIH. La quimioterapia neoadyuvante quizás sea eficaz para disminuir el tamaño de una masa tumoral primaria que no es resecable, y permitir así su resecabilidad. La mayoría de los pacientes se tratan con los regímenes quimioterapéuticos sin cisplatino, que se usan para el rabdomiosarcoma infantil o el sarcoma de Ewing; [Nivel de evidencia C1]; [Nivel de evidencia C1]

Evidencia (resección quirúrgica y quimioterapia):

1. Las únicas series prospectivas de tratamiento de pacientes con SEIH, estuvieron a cargo de los Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Groups, Los pacientes se trataron con 1) cirugía conservadora o 2) biopsia seguida de quimioterapia neoadyuvante compuesta de distintas combinaciones de vincristina, ciclofosfamida, dactinomicina, doxorrubicina e ifosfamida. Después de la evaluación de la enfermedad, por lo general luego de 4 ciclos de quimioterapia, se realizó una segunda cirugía cuando fue oportuno para tratar de extirpar el tumor primario residual seguida de quimioterapia adicional o adyuvante.
   • De los pacientes, 10 de 17 sobrevivieron a la primera remisión completa, y 1 paciente sobrevivió a la tercera remisión completa.
2. En un informe retrospectivo de un solo centro, se informó que 5 pacientes con SEIH se trataron con cirugía y quimioterapia adyuvante que contenía vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido. De los pacientes, 4 tenían enfermedad en estadio I y 1 paciente tenía enfermedad en estadio II. Un paciente recibió radiación abdominal por ruptura del tumor.[Nivel de evidencia C1]
   • Todos los pacientes están vivos (intervalo, 5–19 años), con tasas de supervivencia sin complicaciones y SG del 100 %.

En ocasiones, el trasplante de hígado se ha utilizado con éxito para tratar un tumor primario irresecable.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children’s Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor de un paciente (resistente al tratamiento o recidivante). Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.

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Coriocarcinoma de hígado infantil

El coriocarcinoma de hígado es un tumor muy raro que se origina en la placenta durante la gestación y se presenta como una masa hepática en los primeros meses de vida. Debido a que en muchos casos se presenta metástasis desde la placenta a los tejidos maternos, se necesita hacer una prueba de gonadotropina coriónica humana ß (GCH-ß) a la madre. Con frecuencia, los lactantes no se encuentran estables en el momento del diagnóstico debido a una hemorragia tumoral.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico a veces se realiza sin biopsia a partir de imágenes de un tumor de hígado que se relaciona con concentraciones séricas muy altas de GCH-ß y concentraciones normales de alfafetoproteína (AFP) para esa edad.

Tipo histológico

Se presentan citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos. Los citotrofoblastos se configuran en nidos cohesionados de células de tamaño mediano con citoplasma claro, márgenes celulares característicos y núcleos vesiculares. Los sincitiotrofoblastos se observan como sincitios multinucleados muy grandes que se forman a partir de los citotrofoblastos.

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con coriocarcinoma de hígado infantil a menudo es precario debido a la inestabilidad causada por la hemorragia en la presentación. En un informe de caso y revisión de la literatura que se llevó a cabo en 2017 se encontraron 32 informes de casos, con 6 sobrevivientes a largo plazo. Los autores enfatizaron la oportunidad de un diagnóstico y tratamiento tempranos para este tumor que presenta mucha quimiosensibilidad.

Opciones de tratamiento para el coriocarcinoma de hígado infantil

Las opciones de tratamiento para el coriocarcinoma de hígado infantil son las siguientes:

1. Resección quirúrgica.
2. Quimioterapia seguida de resección quirúrgica.
3. Quimioterapia seguida de trasplante de hígado.

Es posible que la extirpación quirúrgica inicial de la masa tumoral sea difícil por su friabilidad y tendencia a la hemorragia. A menudo, la extirpación quirúrgica del tumor primario se realiza después de la quimioterapia neoadyuvante.

Los tumores trofoblásticos gestacionales maternos son muy sensibles al metotrexato, y muchas mujeres, incluso aquellas con metástasis a distancia, se curan con monoquimioterapia. El coriocarcinoma materno e infantil se originan de la misma neoplasia maligna en la placenta. La combinación de cisplatino, etopósido y bleomicina, tal como se usa para otros tumores de células germinativas infantiles, ha sido eficaz en algunos pacientes y a esta le sigue la resección de la masa residual. El uso del metotrexato neoadyuvante para el coriocarcinoma infantil no ha sido exitoso de manera uniforme, aunque con frecuencia se logra una respuesta.

En un informe de caso de quimioterapia neoadyuvante seguida de un trasplante de hígado exitoso se hace hincapié en la oportunidad que representa esta terapia para el tratamiento de niños cuyos tumores siguen siendo irresecables después de la quimioterapia.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el coriocarcinoma de hígado infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children’s Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor de un paciente (resistente al tratamiento o recidivante). Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.

References

1. Yoon JM, Burns RC, Malogolowkin MH, et al.: Treatment of infantile choriocarcinoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 99-102, 2007.
2. Olson T, Schneider D, Perlman E: Germ cell tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 1045-1067.
3. Alsharif S, Karsou A: Infantile choriocarcinoma of the liver: case report and review of the literature. Oncol Cancer Case Rep 3 (1): 2017.
4. Hanson D, Walter AW, Dunn S, et al.: Infantile choriocarcinoma in a neonate with massive liver involvement cured with chemotherapy and liver transplant. J Pediatr Hematol Oncol 33 (6): e258-60, 2011.

childhood benign vascular tumor of the liver

Tumores vasculares hepáticos

Para lograr un diagnóstico apropiado de los tumores vasculares hepáticos, es esencial prestar atención a los antecedentes clínicos, el examen físico, la evaluación de las pruebas de laboratorio y las imágenes radiológicas. Ante cualquier duda sobre la precisión del diagnóstico, se debe realizar una biopsia.

Los distintos diagnósticos de los tumores vasculares hepáticos son los siguientes:

• Tumores benignos.
  • Hemangiomas focales congénitos. Para obtener más información, consultar la sección Hemangiomas congénitos del sumario Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
  • Hemangiomas infantiles múltiples o difusos. Para obtener más información, consultar la sección Hemangioma infantil del sumario Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
• Tumores malignos.
  • Hemangioendotelioma epitelioide. Para obtener más información, consultar la sección Hemangioendotelioma epitelioide del sumario Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
  • Angiosarcoma. Para obtener más información, consultar la sección Angiosarcoma de tejido blando del sumario Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Modificaciones a este resumen (04/18/2023)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este sumario del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del cáncer de hígado infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de hígado infantil son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Michael V. Ortiz, MD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: . Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/higado/pro/tratamiento-higado-infantil-pdq. Fecha de acceso: .

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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