Incidencia

Los tumores de corteza suprarrenal abarcan un grupo de enfermedades que a menudo presentan una transición continua desde un comportamiento benigno (adenomas) a un comportamiento maligno (carcinomas).

La incidencia de los tumores de corteza suprarrenal en los niños es muy baja (solo el 0,2 % de los cánceres infantiles). Los tumores de corteza suprarrenal exhiben una distribución bimodal, con puntos máximos de incidencia durante la primera y cuarta década. Los tumores de corteza suprarrenal en los niños por lo general se presentan durante los primeros 5 años de vida (mediana de edad, 3–4 años), aunque hay un segundo punto máximo de incidencia más bajo durante la adolescencia.

En niños, se prevé que se presenten 25 casos nuevos por año en los Estados Unidos, con un cálculo de incidencia anual de 0,2 a 0,3 casos por millón de personas. Sin embargo, en el ámbito internacional, la incidencia de los tumores de corteza suprarrenal varía mucho. En el sur de Brasil, la incidencia es cerca de 10 a 15 veces más alta que en los Estados Unidos.

En la mayoría de los estudios, se encontró que este tumor predomina en el sexo femenino en una proporción de mujer a hombre de 1,6:1,0.

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Factores de riesgo

Las mutaciones de la línea germinal en TP53 son casi siempre el factor predisponente de los tumores de corteza suprarrenal. La probabilidad de una mutación de la línea germinal en TP53 es mayor en los primeros años de vida y disminuye con la edad. Los factores genéticos que predisponen a este tipo de cáncer se encontraron en más del 50 % de los casos en América del Norte y Europa, y en el 95 % de los casos en Brasil.

• En los casos fuera de Brasil, los familiares de los niños con tumores de corteza suprarrenal con frecuencia, aunque no siempre, presentan una incidencia alta de cánceres no adrenales (síndrome de Li-Fraumeni). Las mutaciones de la línea germinal a menudo se presentan en la región que codifica el dominio de unión al ADN en el gen TP53 (exones 5 a 8, principalmente en residuos de aminoácidos muy conservados).
• En los casos de Brasil, las familias de los pacientes no exhiben una incidencia alta de cáncer y se observó en todos los casos una sola mutación distintiva en el codón 337 del exón 10 del gen TP53. En un estudio realizado en Brasil, los exámenes de detección neonatal de la mutación TP53 R337H, que es prevalente en la región, permitieron identificar a 461 (0,27 %) portadores entre 171 649 recién nacidos sometidos a estos exámenes. Se ofreció estos exámenes clínicos de detección a los portadores y familiares menores de 15 años. Los tumores de corteza suprarrenal identificados en las personas sometidas a detección fueron más pequeños y con más probabilidad de cura que los tumores de los portadores que no quisieron participar en la detección.

Los pacientes con los síndromes de Beckwith-Wiedemann y de hemihipertrofia tienen predisposición al cáncer y hasta el 16 % de sus neoplasias son tumores de corteza suprarrenal. La hipometilación del gen KCNQ1OT1 también se ha relacionado con la formación de tumores de corteza suprarrenal en pacientes sin características fenotípicas del síndrome de Beckwith-Wiedemann. Sin embargo, menos del 1 % de los niños con tumores de corteza suprarrenal tiene estos síndromes.

Ya se han revisado las características genéticas distintivas del carcinoma de corteza suprarrenal infantil.

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Características histológicas

A diferencia de los tumores de corteza suprarrenal en los adultos, la diferenciación histológica de los adenomas y carcinomas en los niños es dificultosa. Sin embargo, entre el 10 % y el 20 % de los casos infantiles son adenomas. La distinción entre tumores benignos (adenomas) y malignos (carcinomas) a veces es problemática. De hecho, los adenomas y los carcinomas comparten múltiples anomalías genéticas y quizá representen puntos de una continuidad en la transformación celular.

Desde el punto de vista macroscópico, los adenomas en general están bien definidos y son esféricos; nunca invaden las estructuras circundantes. A menudo son pequeños (por lo general <200 cm³); en algunos estudios se incluyó el tamaño como criterio de adenoma. En contraste, los carcinomas tienen características macroscópicas indicadoras de neoplasia maligna. Son más grandes y exhiben marcada lobulación con áreas extensas de hemorragia y necrosis. Desde el punto de vista microscópico, los carcinomas se componen de células más grandes con citoplasma eosinofílico, distribuidas en racimos alveolares. Varios autores propusieron criterios histológicos que ayudan a distinguir los 2 tipos de neoplasias.

Los criterios morfológicos quizá no permitan una distinción fiable de los tumores de corteza suprarrenal benignos y malignos. La tasa mitótica es el determinante más importante de comportamiento maligno que se notifica de modo más uniforme. Si bien la expresión de IGF2 también permite discriminar entre los carcinomas y los adenomas en los adultos, no lo hace en los niños. Otras variables histopatológicas también son importantes y los grupos de riesgo se identifican a partir de un puntaje derivado de las características del tumor, como necrosis tumoral, tasa mitótica, presencia de mitosis atípicas, e invasión venosa, capsular o de un órgano adyacente.

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Características moleculares

En un estudio de 71 tumores de corteza suprarrenal en niños (37 en una cohorte de descubrimiento y 34 en una cohorte independiente) se proporcionó una descripción del panorama genómico del carcinoma de corteza suprarrenal infantil.

• Sobreexpresión de IGF2. La alteración genómica más común, presente en casi el 90 % de los casos, fue pérdida de heterocigosis del número de copias de 11p15 con retención del alelo paterno que produce la sobreexpresión de IGF2.
• Mutaciones en TP53. Las mutaciones en TP53 fueron comunes. De los 71 casos, 12 tenían la mutación de la línea germinal con efecto fundador R337H TP53 encontrada en Brasil. Con exclusión de los casos con mutaciones fundadoras de Brasil, las mutaciones de la línea germinal en TP53 se observaron en casi un tercio de los casos, además se encontraron mutaciones somáticas en TP53 en casi el 10 % de los casos restantes; de este modo, cerca del 40 % de los casos fuera de Brasil exhibían mutaciones en TP53. Entre los casos con mutaciones en TP53, se encontró pérdida de heterocigosis del cromosoma 17 con selección contra el tipo natural de TP53 en casi todos los casos.
• Mutaciones en ATRX. Las alteraciones genómicas en ATRX (sobre todo las variantes estructurales) estuvieron presentes en cerca del 20 % de los casos. Todas las alteraciones de ATRX se presentaron junto con alteraciones de TP53. La presencia simultánea de mutaciones en TP53 y ATRX se correlacionó con una enfermedad en estadio avanzado, tamaño grande del tumor, aumento de la longitud del telómero y pronóstico precario.
• Mutaciones en CTNNB1. Se encontraron mutaciones activadoras en CTNNB1 en cerca del 20 % de los casos; estas fueron mutuamente excluyentes con las alteraciones de la línea germinal en TP53.

Disomía uniparental paterna de 11p15. En un análisis retrospectivo de pacientes con tumores de corteza suprarrenal atendidos en el St. Jude Children's Research Hospital, se identificaron 6 niños con TP53 natural y disomía uniparental paterna germinal en 11p15. La mediana de edad de los pacientes (5 niñas y 1 niño) fue de 3,2 años (intervalo, 0,5–11 años). Antes del diagnóstico de tumor de corteza suprarrenal, 2 pacientes cumplían con los criterios para el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Sin embargo, el tumor de corteza suprarrenal fue la primera y única manifestación de la disomía uniparental paterna de 11p15 en 4 de los pacientes. Todos los pacientes continuaban vivos 8 a 21 años después del diagnóstico de cáncer, a pesar de las características de pronóstico precario en el momento del cuadro clínico inicial, como metástasis pulmonares, compromiso adrenal bilateral y tumores de gran tamaño.

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Cuadro clínico inicial

Los tumores de corteza suprarrenal infantiles casi siempre son funcionantes y por eso causan alteraciones endocrinas; el diagnóstico por lo general se hace entre 5 y 8 meses después de que surgen los primeros signos y síntomas.

• Virilización. La virilización (vello púbico, crecimiento acelerado, pene agrandado, clitoromegalia, hirsutismo y acné) debida al exceso de secreción de andrógeno se observa sola o en combinación con hipercortisolismo en más del 80 % de los pacientes.
• Hiperestrogenismo. También se puede presentar hiperestrogenismo.
• Síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing aislado es muy infrecuente (5 % de los pacientes) y se presenta con más frecuencia en niños más grandes.

Debido a la hipersecreción hormonal, es posible establecer un perfil endocrino para cada tumor determinado; ello puede facilitar la evaluación de la respuesta al tratamiento y la vigilancia de la recidiva tumoral.

Los tumores no funcionantes son infrecuentes (<10 %) y tienden a presentarse en niños de más edad.

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Factores pronósticos

Por lo general, los factores pronósticos adversos del carcinoma de corteza suprarrenal son los siguientes:

• Tamaño grande del tumor. Los tumores con un peso mayor a 200 g y un volumen mayor a 200 ml se asocian con un desenlace más precario. Los pacientes con tumores pequeños, sin importar las características histológicas, tienen un desenlace excelente cuando se tratan con cirugía sola.
• Enfermedad metastásica.
• Edad. Más de 4 o 5 años de edad.
• Necrosis tumoral microscópica.
• Compromiso de ganglio linfático paraórtico.
• Resección incompleta o derrame durante la cirugía.
• Expresión baja de antígenos HLA de clase II. La expresión baja de antígenos HLA de clase II, HLA-DRA, HLA-DPA1 y HLA-DPB1, se relacionó con edad más avanzada, tumor más grande, presencia de enfermedad metastásica y desenlace clínico más precario. En los pacientes pediátricos, el aumento de la expresión de los genes de las MHC de clase II, en especial de HLA-DPA1, se relaciona con un pronóstico más favorable.
• Índice de marcación Ki-67 más alto. En un análisis retrospectivo de pacientes con carcinoma de corteza suprarrenal se notificó que un índice de marcación de Ki-67 más alto se correlacionó con resultados más precarios de supervivencia general (SG) y supervivencia sin enfermedad.

Según parece, el estadio I de la enfermedad se relaciona con un mejor pronóstico.

La probabilidad general de supervivencia a 5 años para los niños con tumores de corteza suprarrenal depende del estadio y oscila entre más del 80 % para los pacientes con enfermedad resecable y menos del 20 % para los pacientes con metástasis.

Algunos pacientes con carcinoma de corteza suprarrenal no tienen una mutación de la línea germinal en TP53. En una revisión retrospectiva de niños con carcinoma de corteza suprarrenal, se identificaron 60 pacientes sin mutaciones de la línea germinal en TP53. Hubo un predominio femenino marcado (proporción de mujer a hombre de 42:18) en este grupo de pacientes. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años fue del 71,4 % y la tasa de SG fue del 80,5 %. Los factores pronósticos en este grupo fueron los mismos que los factores identificados en análisis previos en los que no hubo diferenciación según el estado de la mutación de la línea germinal en TP53. Las características pronósticas desfavorables incluyeron una edad mayor, estadio más avanzado de la enfermedad, peso tumoral mayor, presencia de mutaciones somáticas en TP53 y un índice de marcación de Ki-67 más alto. El índice de marcación de Ki-67 y la edad continuaron presentando una relación significativa con la SSP después del ajuste por estadio y peso tumoral.

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general. Se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil. En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %. Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

El cáncer infantil es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos. En la Rare Diseases Act of 2002 de los Estados Unidos, se define una enfermedad rara como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas. Representan hasta el 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor del 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos. Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor raro en la niñez no es uniforme entre los grupos internacionales:

• En una iniciativa conjunta de la European Union Joint Action on Rare Cancers y el European Cooperative Study Group for Rare Pediatric Cancers se estimó que el 11 % de todos los cánceres en pacientes menores de 20 años se podrían clasificar como muy raros. Este grupo de consenso definió los cánceres muy raros como los cánceres con incidencia anual inferior a 2 casos por millón de personas. Sin embargo, también se incluyen en este grupo de tumores muy raros otros 3 tipos histológicos (carcinoma de tiroides, melanoma y cáncer de testículo) con incidencias superiores a 2 casos por millón de personas, porque se cuenta con poco conocimiento y experiencia sobre el tratamiento de estos tumores.
• El Children's Oncology Group (COG) define los cánceres raros en la niñez según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen los cánceres de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de los múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, los carcinomas de corteza suprarrenal, los carcinomas de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como los cánceres de mama, los cánceres colorrectales, etc.). Estos cánceres representan casi el 5 % de aquellos diagnosticados en niños de 0 a 14 años y casi el 27 % de los que se diagnostican en adolescentes de 15 a 19 años.

  La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cánceres de tiroides, mientras que otros tipos de cáncer solo representan el 2 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y el 9,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por el número bajo de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

También es posible obtener información sobre estos tumores en fuentes relacionadas con el cáncer en adultos, por ejemplo, Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal.

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10. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.

Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal infantil

En el momento del diagnóstico, dos tercios de los pacientes pediátricos tienen una enfermedad limitada (tumores que se pueden resecar por completo); el resto de los pacientes tienen una enfermedad irresecable o metastásica.

El European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors como parte del proyecto PARTNER (Paediatric Rare Tumours Network - European Registry) publicó unas directrices consensuadas para el diagnóstico y el tratamiento de los tumores de corteza suprarrenal infantil. El tratamiento de los niños con tumores de corteza suprarrenal evolucionó a partir de los datos derivados de los estudios de adultos y se utilizan las mismas directrices. La cirugía es el método más importante de tratamiento; además, se recomiendan los regímenes a base de mitotano y cisplatino, que por lo general incluyen doxorrubicina y etopósido para los pacientes con una enfermedad avanzada.; [Nivel de evidencia C1]

Las opciones de tratamiento de los tumores de corteza suprarrenal infantiles son las siguientes:

1. Cirugía: se recomienda un abordaje quirúrgico radical para el tumor primario y todos los sitios metastásicos cuando sea factible. Debido a la friabilidad del tumor, es frecuente la ruptura de la cápsula con el derrame tumoral resultante (casi el 20 % de las resecciones iniciales y el 43 % de las resecciones después de recidiva). Cuando se sospeche el diagnóstico de tumor de corteza suprarrenal, se recomienda laparotomía y un procedimiento curativo en lugar de una aspiración con aguja fina, para evitar el riesgo de ruptura del tumor. La resección laparoscópica se relaciona con un riesgo alto de ruptura y carcinomatosis peritoneal; en consecuencia, la adrenalectomía abierta permanece como el procedimiento estándar de atención.
2. Regímenes a base de mitotano y cisplatino: En los adultos, el mitotano por lo general se usa como monoterapia en el entorno adyuvante después de una resección completa. Se dispone de poca información sobre el uso de mitotano en niños, aunque las tasas de respuesta son similares a las que se observan en los adultos.
   • En un análisis retrospectivo realizado en Italia y Alemania, se identificaron 177 pacientes adultos con carcinoma de corteza suprarrenal completamente resecado. La supervivencia sin recidiva se prolongó de manera significativa con el uso de mitotano adyuvante. El beneficio se presentó con la administración de 1 a 3 g de mitotano por día y se relacionó con menos efectos secundarios tóxicos que las dosis de 3 a 5 g por día. Para obtener más información, consultar Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal.
   • En una revisión de 11 niños con tumores de corteza suprarrenal en estadio avanzado tratados con mitotano y un régimen quimioterapéutico a base de cisplatino, se observaron respuestas medibles en 7 pacientes. La dosis diaria de mitotano necesaria para alcanzar concentraciones terapéuticas fue de alrededor de 4 g/m²; las concentraciones terapéuticas se alcanzaron después de 4 a 6 meses de tratamiento.
   • En el ensayo GPOH-MET 97, las concentraciones de mitotano superiores a 14 mg/l se correlacionaron con una mejor supervivencia.
   • El Children's Oncology Group dirigió, entre 2006 y 2013, un estudio prospectivo de intervención de un solo grupo estratificado por riesgo (ARAR0332 [NCT00304070]).[Nivel de evidencia B4] Los pacientes en estadio I tenían tumores pequeños confinados a la glándula suprarrenal y se trataron con adrenalectomía sola. Los pacientes en estadio II tenían tumores con volumen mayor a 200 ml o peso mayor a 100 g y se trataron con adrenalectomía y disección de ganglios retroperitoneales. Los pacientes en estadio III tenían tumores primarios cuya resección había sido incompleta. Los pacientes en estadio IV tenían metástasis a distancia. Los pacientes en estadio III y IV se trataron con cirugía del tumor primario, disección de ganglios retroperitoneales, cisplatino, etopósido, doxorrubicina y mitotano.
     • La tasa de supervivencia a 5 años estimada fue del 86,2 % para el estadio I (24 pacientes), del 53,3 % para el estadio II (15 pacientes), del 81 % para el estadio III (24 pacientes) y del 7,1 % para el estadio IV (14 pacientes).
     • En el análisis multivariante solo el estadio y la edad se asociaron de manera significativa con el desenlace.
     • Los autores notificaron que la combinación de mitotano y quimioterapia produjo toxicidad significativa. Un tercio de los pacientes con enfermedad avanzada no pudo completar el tratamiento programado.

     El objetivo enunciado del estudio era determinar si la disección de ganglios retroperitoneales podría mejorar el desenlace de los pacientes en estadio II. Las notas quirúrgicas para evaluar qué tan completa había sido esta disección estaban disponibles en 11 de 15 pacientes. La mediana del número de ganglios extirpados fue de 4 (intervalo, 1–30). En un análisis multivariante de una cohorte de 283 adultos con carcinoma de corteza suprarrenal, se encontró que los pacientes sometidos a la disección de ganglios retroperitoneales (extirpación de >5 ganglios) presentaron una disminución significativa en el riesgo de recidiva y en la tasa de mortalidad relacionada con la enfermedad en comparación con los pacientes que no se sometieron a dicha disección. La teoría de los autores es que la disección de ganglios retroperitoneales en este estudio no fue tan completa como la descrita en los estudios de adultos lo que podría ser un factor de confusión para el análisis de la utilidad de la disección de ganglios retroperitoneales.

No se ha investigado de manera uniforme el uso de la radioterapia para pacientes pediátricos con tumores de corteza suprarrenal. Por lo general, se considera que los tumores de corteza suprarrenal son resistentes a la radiación. Más aún, debido a que muchos niños con tumores de corteza suprarrenal son portadores de mutaciones de la línea germinal en TP53 que los predisponen al cáncer, la radiación quizá aumente la incidencia de tumores secundarios. En un estudio, se notificó que 3 de 5 sobrevivientes a largo plazo de tumores de corteza suprarrenal infantil murieron por un sarcoma secundario que surgió en el campo de radiación.

Para obtener más información, consultar Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal.

References

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Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal infantil en recaída

La siguiente es una opción de tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal infantil en recaída:

1. Inhibidores de punto de control: en un ensayo de fase I/II de pacientes pediátricos con tumores sólidos en estadio avanzado o en recaída tratados con pembrolizumab, 2 de 4 pacientes de carcinoma de corteza suprarrenal alcanzaron respuestas parciales.

References

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Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma de corteza suprarrenal infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal infantil son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• William H. Meyer, MD
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• D. Williams Parsons, MD, PhD (Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: . Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/suprarrenal/pro/tratamiento-corteza-suprarrenal-infantil-pdq. Fecha de acceso: .

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