Instituto Nacional del Cáncer


Resumen de información revisada por expertos acerca del tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil.

Resumen de información revisada por expertos acerca del tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil.

Tumores de células germinativas del SNC infantil

Información general sobre los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Los tumores primarios de encéfalo, como los tumores de células germinativas (TCG), son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más frecuente de la niñez. Por primera vez, se adaptaron en la clasificación más reciente de tumores del sistema nervioso central (SNC) algunos parámetros moleculares, además de las características histológicas, para definir las entidades de los tumores de encéfalo. Esto llevó a reestructurar algunos tipos de tumores del SNC, como los tumores embrionarios y los gliomas. Sin embargo, este esquema de clasificación actualizado aún no categoriza los TCG intracraneales utilizando parámetros moleculares. La localización del tumor y la extensión de la enfermedad (invasión encefálica y diseminación tumoral), así como el tipo histológico de los TCG del SNC, siguen siendo factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico.

A grandes rasgos, los TCG del SNC se clasifican en tumores de células germinativas germinomatosos (comúnmente denominados germinomas) y no germinomatosos (TCGNG) de acuerdo con las características clinicopatológicas y de laboratorio, como los marcadores tumorales. En otra clasificación terapéutica en Japón se diferencian 3 grupos a partir del pronóstico: pronóstico favorable (por ejemplo, germinoma), pronóstico intermedio (por ejemplo, teratoma inmaduro con transformación maligna) y pronóstico precario (por ejemplo, tumor del saco vitelino, coriocarcinoma, carcinoma embrionario y tumores con mezcla de estas entidades).

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores de encéfalo infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso central establecida por la Organización Mundial de la Salud. Para obtener una descripción completa de la clasificación de los tumores del SNC y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente de cada tipo de tumor de encéfalo, consultar el sumario del PDQ Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.

Incidencia

En los países occidentales, los TCG representan entre el 3 % y el 4 % de los tumores cerebrales primarios en niños, con una incidencia máxima de los 10 y los 19 años. En una serie realizada en Japón y otros países asiáticos, se notificó que la incidencia de los TCG del SNC era de alrededor el 15 % de todos los tumores pediátricos del SNC. Se desconocen las causas genéticas o ambientales de estas diferencias.

En general, los hombres tienen una mayor incidencia de TCG que las mujeres. Los pacientes varones presentan un predominio de tumores primarios de la región pineal.

Características anatómicas

Por lo general, los TCG del SNC aparecen en las regiones pineal o supraselar del encéfalo como lesiones solitarias o múltiples (consultar la Figura 1). El sitio más común de origen es la región pineal (45 %), y el segundo es la región supraselar (30 %) dentro del infundíbulo o el tallo hipofisario. Ambos sitios se consideran localizaciones del SNC extraxiales o no parenquimatosas. Alrededor del 5 % al 10 % de los pacientes presentan tumores sincrónicos que surgen en ambas ubicaciones, supraselar y pineal. El germinoma es el tipo histológico que se observa con más frecuencia. Es posible que otros sitios comprometidos sean los núcleos basales, el tálamo y, con menor frecuencia, los ventrículos, los hemisferios cerebrales y el tronco encefálico.

Imagen del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la parte superior del encéfalo) y la región infratentorial (la parte inferior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, los ventrículos (espacios llenos de líquido), el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y los nervios ópticos. La región infratentorial contiene el cerebelo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra la médula espinal.Figura 1. Anatomía del interior del encéfalo. La región supratentorial contiene el cerebro, los ventrículos (con el líquido cefalorraquídeo pintado de azul), el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y los nervios ópticos. La región infratentorial contiene el cerebelo y el tronco encefálico.

Características clínicas

Los signos y síntomas de los TCG del SNC dependen de la localización del tumor en el encéfalo, según se describe a continuación:

  • Región supraselar. Los pacientes con tumores que surgen en la región supraselar a menudo presentan deficiencias hormonales sutiles o manifiestas, y es posible que tengan pródromos prolongados que duran meses o años. La diabetes insípida provocada por la deficiencia de la hormona antidiurética se presenta en entre el 70 % y el 90 % de los pacientes y es el síntoma centinela más común. Los pacientes suelen compensar esta deficiencia bebiendo cantidades excesivas de líquido durante meses o años. Con el tiempo, surgen otros síntomas hormonales y defectos visuales a medida que el tumor se expande a nivel dorsal y comprime o invade el quiasma óptico, u ocupa el tercer ventrículo y produce hidrocefalia.
  • Región pineal. Por lo general, los pacientes con tumores en la región pineal tienen antecedentes de síntomas de menor duración que los pacientes con tumores de la región supraselar o la región ganglionar basal: semanas a meses de síntomas como aumento de la presión intracraneal y diplopía relacionada con compresión del techo y del acueducto. Los síntomas y signos distintivos de masas ubicadas en la región pineal y la región posterior del tercer ventrículo incluyen el síndrome de Parinaud (deterioro de la visión vertical, nistagmo de convergencia y disociación pupilar luz-proximidad), cefalea, náuseas y vómitos.
  • Tumores bifocales. Los pacientes con tumores primarios bifocales presentan lesiones metasincrónicas en las regiones supraselar y pineal. La lesión secundaria suele ser asintomática y se encuentra mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). En los niños con tumores primarios pineales, la lesión supraselar quizás también se relacione con una pubertad precoz inexplicable.

Los síntomas inespecíficos, como la enuresis, la anorexia y las alteraciones psiquiátricas, tal vez causen retrasos en el diagnóstico. Sin embargo, los signos de aumento de la presión intracraneal o los cambios visuales casi siempre resultan en un diagnóstico más temprano.

Evaluación diagnóstica y factores pronósticos

Las características radiográficas de los TCG del SNC no permiten diferenciar de manera confiable los germinomas de los TCGNG u otros tumores del SNC. El diagnóstico de los TCG se basa en los siguientes aspectos:

  • Signos y síntomas clínicos característicos confirmados con neuroimágenes.
  • Análisis de marcadores de TCG en el suero y el líquido cefalorraquídeo (LCR).
  • Características histológicas, si fuera necesario.

El diagnóstico de un presunto TCG del SNC, así como la evaluación de las alteraciones clínicas y la extensión de las metástasis por lo general se confirman mediante las siguientes pruebas:

  • IRM del encéfalo y la columna vertebral con y sin gadolinio.
  • Medición en el suero y el LCR de la alfafetoproteína (AFP) y la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (GCH-ß), y citología, si es necesario. Si es posible obtener de manera inocua LCR antes de la cirugía y los marcadores tumorales están elevados, entonces es posible que no se necesite una confirmación histológica. Antes de comenzar el tratamiento definitivo, se debe hacer una evaluación citológica y de marcadores tumorales en el LCR lumbar, siempre y cuando sea inocua, con el fin de confirmar el diagnóstico y ayudar a vigilar la respuesta y el control del tratamiento. La utilidad diagnóstica del LCR lumbar está mejor validada y es más confiable que la obtenida de los ventrículos (consultar el Cuadro 1).
  • Evaluación del funcionamiento hipofisario e hipotalámico.
  • Exámenes del campo y agudeza visual para tumores supraselares o hipotalámicos.

Si es posible, se debe hacer un examen neuropsicológico inicial después de que se resuelvan los síntomas de insuficiencia endocrina y el aumento de la presión intracraneal.

El diagnóstico y la clasificación de los TCG del SNC se establece de acuerdo con las características histológicas solas, los marcadores tumorales solos o una combinación de ambos. El diagnóstico de los TCG a menudo exige una biopsia tumoral, excepto cuando hay características de imagen presente y un aumento de los marcadores tumorales (por lo común AFP y GCH-ß) en el suero o el LCR. Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son los más útiles, aunque se están investigando otros marcadores, como la fosfatasa alcalina placentaria y el c-kit (consultar el Cuadro 1). Es necesario hacer una biopsia endoscópica o abierta para obtener un diagnóstico definitivo cuando los marcadores tumorales son negativos o están un poco elevados, pero por debajo de los criterios diagnósticos, o si se observa algún hallazgo anormal.

La diferenciación entre los diferentes tipos de TCG solo mediante el uso de las concentraciones de los marcadores de proteínas en el LCR es algo arbitraria y los estándares varían entre continentes. Los pacientes con germinomas y teratomas puros por lo general no tienen alteraciones en los marcadores durante la presentación inicial, pero se pueden detectar concentraciones bajas de GCH-β en los pacientes con germinomas. En la actualidad, los esfuerzos internacionales se dirigen a determinar un umbral de marcadores para los germinomas secretores de GCH-ß porque los datos indican que las concentraciones de GCH-ß que se utilizan para distinguir los germinomas de los TCGNG (50 UI/l en Europa y 100 UI/l en América del Norte) son cuestionables.

El uso de marcadores tumorales y características histológicas en los ensayos clínicos de TCG está en desarrollo. Por ejemplo, en el ensayo COG-ACNS1123 (NCT01602666), los pacientes que presentaban alguna de las siguientes características eran aptos para la asignación al régimen de germinoma sin confirmación por biopsia:

  1. Tumores primarios en las regiones pineal o supraselar, concentraciones normales de AFP y concentraciones de GCH-β entre 5 UI/l y 50 UI/l en el suero o el LCR.
  2. Compromiso bifocal (pineal y supraselar) o lesiones pineales con diabetes insípida, concentraciones normales de AFP y concentraciones de GCH-ß de 100 UI/l o inferiores en el suero o el LCR.

Cuadro 1. Marcadores inmunohistoquímicos y variantes de tumores de células germinativas

Tipo de tumorGCH-βAFPFAPc-kit
AFP = alfafetoproteína; GCH = gonadotropina coriónica humana; FAP = fosfatasa alcalina placentaria; + = positivo; +++ = muy elevado (positivo); - = negativo; ± = equívoco.
Germinoma±-±+
Germinoma (sincitiotrofoblástico)+-±+
Carcinoma embrionario±+±-
Tumor de saco vitelino-+++±-
Coriocarcinoma+++-±-
Teratoma
Teratoma inmaduro±±-±
Teratoma inmaduro con componentes malignos±++±
Teratoma maduro----
Tumor mixto de células germinativas±±±±

También existe una iniciativa que defiende el uso de los marcadores tumorales para determinar el pronóstico a partir de la presencia y grado de elevación de la AFP y la GCH-β. Este proceso está en desarrollo; grupos cooperativos de América del Norte, Europa y Japón han adoptado criterios algo diferentes.

Grupos como el Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group han propuesto esquemas de clasificación alternativos para los TCG del SNC. Tal y como se muestra en el Cuadro 2, este grupo fundamentó su estratificación en el agrupamiento pronóstico de las diferentes variantes histológicas.

Cuadro 2. Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group Classification

Grupo pronósticoTipo de tumor
FavorableGerminoma, puro
Teratoma maduro
IntermedioGerminoma con células gigantes sincitiotrofoblásticas
Teratoma inmaduro
Tumores mixtos, compuestos sobre todo por germinoma o teratoma
Teratoma con transformación maligna
PrecarioCoriocarcinoma
Carcinoma embrionario
Tumores mixtos compuestos sobre todo por coriocarcinoma, tumor de saco vitelino o carcinoma embrionario
Tumor de saco vitelino

Es muy importante hacer una estadificación adecuada y diferenciar los germinomas de los TCGNG. Los planes de quimioterapia y radioterapia difieren de modo importante según la categoría de TCG y la extensión de la enfermedad.

Clasificación celular y molecular

Se desconoce la etiopatogenia de los TCG intracraneales. En la teoría de las células germinativas, se argumenta que los TCG del SNC surgen de las células germinativas primordiales que migraron de forma anormal y sufrieron una transformación maligna. Un estudio con identificación de la metilación de genoma completo de 61 TCG refuerza esta hipótesis. En estudios moleculares anteriores, en los que se compararon las alteraciones genómicas de los TCG, se observaron alteraciones similares en el número de copias en los TCG del SNC y en los TCG de origen sistémico.

En otra hipótesis, la teoría de las células embrionarias, se propone que los TCG surgen de una célula embrionaria pluripotente que escapa a las señales de desarrollo normales y progresa hasta convertirse en un TCG del SNC.

La OMS clasificó los TCG del SNC en los siguientes grupos:

  • Germinoma.
  • TCG no germinomatosos.
    • Carcinoma embrionario.
    • Tumor de saco vitelino.
    • Coriocarcinoma.
    • Teratoma.
      • Teratoma maduro.
      • Teratoma inmaduro.
    • Teratoma con transformación maligna.
    • TCG mixto.

Es posible que los TCGNG consistan en un tipo de TCGNG maligno o que contengan múltiples elementos de componentes de TCG, como constituyentes teratomatosos o germinomatosos.

Se identificaron mutaciones recurrentes en KIT, genes de la vía MAPK y genes de la vía de señalización PI3K/mTOR en los TCG del SNC.

La hipometilación global que refleja las células germinativas primordiales en la presentación temprana también se ha observado en los TCG del SNC.

En una evaluación de 21 casos de germinomas del SNC, diagnosticados entre los años 2000 y 2016, se evaluó la expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) y de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) mediante una prueba inmunohistoquímica. El 90 % de los germinomas tenían componentes de células germinativas positivas para PD-L1. Además, los linfocitos relacionados con el tumor resultaron positivos para PD-L1 en más del 75 % de los casos.

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Información sobre los estadios de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Si bien no existe ningún sistema de estadificación aceptado en todo el mundo para los tumores de células germinativas (TCG), tradicionalmente se ha utilizado un sistema de estadificación de Chang modificado. La evaluación para la estadificación de los TCG del sistema nervioso central (SNC) incluye los siguientes procedimientos:

  • Imágenes por resonancia magnética (IRM). Además de las IRM de todo el encéfalo, se necesitan IRM de la columna vertebral.
  • Líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar. Siempre que sea admisible desde el punto de vista médico, se debe obtener LCR lumbar para medir los marcadores tumorales (alfafetoproteína [AFP] y subunidad β de la gonadotropina coriónica humana [GCH-β]) y para la revisión citopatológica.

    Se obtienen marcadores tumorales ventriculares para la AFP y la GCH-ß si hay una hidrocefalia obstructiva y es necesaria una derivación de LCR. Sin embargo, el LCR ventricular no sustituye la estadificación del tumor mediante LCR lumbar ni la revisión citopatológica. Deben obtenerse marcadores tumorales en el suero y en el LCR para la evaluación diagnóstica y la estadificación exhaustiva.

Los pacientes con enfermedad localizada y citología de LCR negativa se clasifican como M0 (sin metástasis). Los pacientes con citología de LCR positiva o los pacientes con metástasis en gota (metástasis subaracnoideas espinales o craneales) se clasifican como M+ (metastásicos). Una estadificación adecuada es crucial porque los pacientes con enfermedad metastásica requieren campos de radiación ampliados.

Es posible que los TCG ya se hayan diseminado por todo el neuroeje en el momento del diagnóstico o en cualquier estadio de la enfermedad. Los germinomas en ocasiones presentan varios patrones de diseminación, como la diseminación subependimaria en los ventrículos laterales o en el tercer ventrículo, y la infiltración parenquimatosa. La diseminación extracraneal a pulmones o huesos es rara, pero se ha notificado.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Los teratomas, germinomas y otros tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) tienen pronósticos diferentes y requieren distintos regímenes de tratamiento. En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:

  • Para los niños mayores de 3 años y los adultos, la radioterapia ha sido un componente importante del tratamiento para los germinomas y los TCGNG, si bien se debaten las dosis y los campos de irradiación óptimos.
  • Los tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC), similares a los TCG gonadales y extragonadales, han mostrado sensibilidad a la quimioterapia.
  • Los germinomas son tumores muy quimiosensibles y radiosensibles. Son curables con irradiación craneoespinal y refuerzo de radioterapia dirigida al sitio local solo. Sin embargo, el uso de quimioterapia neoadyuvante o previa a la irradiación permite reducir las dosis y los volúmenes de radioterapia y, como consecuencia, disminuyen los efectos a largo plazo relacionados con la radioterapia.
  • En América del Norte y Europa, los pacientes con germinomas localizados se tratan de manera eficaz con irradiación dirigida a todo el ventrículo complementada con refuerzo de radioterapia en el sitio tumoral. La irradiación focal dirigida al lecho tumoral, con independencia de la respuesta a la quimioterapia, se considera un tratamiento inadecuado.
  • El uso combinado de quimioterapia neoadyuvante más intensiva seguida de irradiación craneoespinal o localizada para los TCGNG se ha traducido en tasas de supervivencia excelentes durante la última década.
  • Los pacientes con TCG intracraneales bifocales limitados a las regiones supraselar y pineal se trataron de la misma manera que los pacientes con tumores localizados no metastásicos en estudios en América del Norte y Europa.

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento para pacientes con TCG del SNC infantil recién diagnosticados y recidivantes.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Grupo de tratamientoOpciones de tratamiento
Germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticadosQuimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia según la respuesta
Radioterapia
Tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticadosQuimioterapia seguida de radioterapia
Cirugía, si la respuesta a la quimioterapia es incompleta antes de la irradiación
Teratomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticadosResección macroscópica total
Tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantesQuimioterapia seguida de radioterapia adicional
Quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre y con radioterapia adicional o sin esta

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de un 50 %. Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Tratamiento de los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Las opciones de tratamiento de los germinomas del sistema nervioso central (SNC) infantil recién diagnosticados son las siguientes:

  1. Quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia según la respuesta.
  2. Radioterapia.

Quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia según la respuesta

Se analizó la quimioterapia para reducir las dosis de radioterapia y la morbilidad relacionada con el desarrollo neurológico. En varios estudios se confirmó la viabilidad de este abordaje para mantener tasas de supervivencia excelentes.[Nivel de evidencia: 2A]; [Nivel de evidencia: 3iA]; [Nivel de evidencia: 3iiiC]; [Nivel de evidencia: 3iB]

Los fármacos quimioterapéuticos, como ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, cisplatino y carboplatino, son muy activos ante los germinomas del SNC. Es posible que el tratamiento de los pacientes que reciben fármacos quimioterapéuticos para los que se necesita hiperhidratación (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida y cisplatino) sea complicado debido a la posibilidad de que los pacientes con tumores primarios en la región supraselar presenten diabetes insípida.

Un grupo internacional de investigadores analizó un abordaje con quimioterapia sola, sobre todo para niños más pequeños. Se logró una respuesta completa en el 84 % de los pacientes con germinomas que recibieron quimioterapia sola. Sin embargo, el 50 % de estos pacientes presentaron recaída o progresión tumoral. Muchas recidivas fueron locales, locales y ventriculares, y ventriculares solas, o con diseminación leptomeníngea en todo el SNC, por lo que se necesitó tratamiento adicional, incluso radiación.

En estudios posteriores, se continuó respaldando la necesidad de administrar radioterapia después de la quimioterapia y la probable necesidad de irradiación dirigida a todo el ventrículo (24 Gy) con radioterapia local de refuerzo dirigida al sitio del tumor (dosis total, 40 Gy).[Nivel de evidencia: 2A]; [Nivel de evidencia: 3iiiA] También se notificaron resultados excelentes en pacientes con germinomas metastásicos que se sometieron a irradiación craneoespinal con 24 Gy y radioterapia local de refuerzo dirigida al sitio del tumor (dosis total, 40 Gy).[Nivel de evidencia: 2A]

El tratamiento óptimo de las lesiones bifocales no está tan claro, aunque la mayoría de los investigadores considera que este tipo de cuadro clínico inicial es una forma de enfermedad primaria metacrónica que se debe estadificar como M0. En un metanálisis con 60 pacientes, se demostró una supervivencia sin progresión excelente después de irradiación craneoespinal sola. La administración de quimioterapia y radioterapia localizada, incluso la irradiación dirigida a todo al ventrículo, también produjo un control excelente de la enfermedad.[Nivel de evidencia: 3iiDiii] Para los germinomas que surgen fuera de la región pineal o supraselar, la eficacia del tratamiento, tal como se utiliza para las lesiones pineales o supraselares, no está bien delimitada. Sin embargo, una revisión retrospectiva de 47 pacientes con tumores de los ganglios basales y talámicos notificó tasas de supervivencia sin progresión (SSP) y de supervivencia general (SG) similares a las notificadas en pacientes con tumores que surgieron en zonas más comunes del encéfalo.

Radioterapia

Los germinomas del SNC son muy radiosensibles y tradicionalmente se han tratado de manera eficaz con radioterapia sola. Se suele tratar a los pacientes con enfermedad no diseminada mediante irradiación craneoespinal y un refuerzo dirigido a la región del tumor primario. La dosis de irradiación craneoespinal ha oscilado entre 24 Gy y 36 Gy, si bien en los estudios se han usado dosis más bajas. La dosis de radioterapia dirigida al tumor local ha oscilado entre 40 Gy y 50 Gy. En los estudios se observaron desenlaces excelentes con dosis bajas de irradiación craneoespinal. Esta modificación produjo tasas de SG a 5 años superiores al 90 %.; [Nivel de evidencia: 2A]; [Nivel de evidencia: 3iA] Estas tasas de supervivencia excelentes permiten que los investigadores se concentren en la reducción del volumen y la dosis de la radioterapia en un intento por disminuir los efectos tardíos.

Los patrones de recaída después de la irradiación craneoespinal versus la radioterapia de volumen reducido (radioterapia dirigida a todo el encéfalo o todo el ventrículo) apoyan la omisión de la irradiación craneoespinal para los germinomas localizados. A partir de estos resultados, el tratamiento de los pacientes con germinomas localizados se modificó para cubrir todo el sistema ventricular (24 Gy), seguido por un refuerzo dirigido al sitio primario (30-40 Gy), en lugar de administrar radioterapia dirigida a todo el eje craneoespinal o incluso a todo el encéfalo. Este cambio no empeoró los desenlaces y se espera que reduzca al mínimo la toxicidad aguda y a largo plazo de la radioterapia. La radioterapia focal dirigida solo al volumen tumoral, incluso después de quimioterapia neoadyuvante, produce recaídas ventriculares; por lo tanto, no se recomienda la radioterapia focal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Tratamiento de los tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Las opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) del sistema nervioso central (SNC) infantil recién diagnosticados son las siguientes:

  1. Quimioterapia seguida de radioterapia.
  2. Cirugía, para los tumores que responden de manera parcial a la quimioterapia o para los tumores que aumentan de tamaño durante el tratamiento o después (presunto síndrome de teratoma en crecimiento).

El régimen de tratamiento óptimo de los TCGNG del SNC aún no está claro.

El pronóstico para los niños con TCGNG del SNC es más precario que el de los niños con germinomas, pero la diferencia está disminuyendo debido a la incorporación del tratamiento multimodal. Los TCGNG son radiosensibles, pero las tasas de supervivencia de los pacientes después de la irradiación craneoespinal estándar sola han sido precarias: oscilan entre el 20 % y el 45 % a los 5 años. Con los regímenes de tratamiento actuales, las tasas de supervivencia general (SG) de 3 a 5 años para los pacientes con TCGNG oscilan entre el 75 % y el 90 %. En los pacientes con TCGNG que sufren recaídas tumorales, la mayoría de estas se presentan en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico.

Quimioterapia seguida de radioterapia

El uso de quimioterapia antes de la radioterapia ha aumentado las tasas de supervivencia. Sin embargo, el régimen de quimioterapia específico; la duración de la terapia; y el campo de radiación, el momento y la dosis óptimas siguen siendo objeto de investigación. Los antineoplásicos que se han usado son el carboplatino, el etopósido, la bleomicina, la ifosfamida y la vinblastina en diferentes combinaciones. Algunos investigadores propusieron el uso de campos de radioterapia más pequeños que los de la irradiación craneoespinal (por ejemplo, irradiación dirigida a todo el ventrículo con un refuerzo dirigido al sitio tumoral local) para los pacientes con TCGNG no diseminados. Hay polémica sobre el patrón de recaída tumoral en los pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia focal o dirigida a todo el ventrículo.

Evidencia (quimioterapia seguida de radioterapia):

  1. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (ACNS0122 [NCT00047320]) se evaluó la quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia para los niños con TCGNG localizados. La quimioterapia neoadyuvante se administró en 6 cursos de carboplatino y etopósido alternados con ifosfamida y etopósido. Después de terminar la quimioterapia, los pacientes que respondieron recibieron 36 Gy de radioterapia craneoespinal y 54 Gy dirigidos al lecho tumoral.
    • En la revisión central se observó que un 87 % de los pacientes presentó una respuesta parcial (RP) o una respuesta completa (RC).
    • En los 102 pacientes que cumplían las condiciones del estudio, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 84 % (± 4 %), y la tasa de SG fue del 93 % (± 3%).
    • A los 3 años, la tasa de SSC fue del 92 % y la tasa de SG fue del 98 % para todos los pacientes que lograron una RC o RP después de la quimioterapia de inducción o si no se documentaron elementos malignos durante la revisión quirúrgica.
  2. En el ensayo SIOP-CNS-GCT-96 (NCT00293358) se evaluó la quimioterapia neoadyuvante de 4 cursos con cisplatino, etopósido e ifosfamida seguida de radioterapia focal (54 Gy) para pacientes con enfermedad no metastásica.
    • Los pacientes con tumores localizados (n = 116) presentaron unas tasas de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años del 72 % (± 4 %) y tasas de SG del 82 % (± 4 %).
  3. En el estrato 1 del estudio del COG ACNS1123 (NCT01602666) se evaluó la eficacia de la radioterapia con reducción de la dosis y el volumen en niños y adolescentes con TCGNG localizados que lograron RP, RC y normalización de marcadores después de 6 ciclos de quimioterapia. El objetivo principal de este estudio fue evaluar el impacto de la reducción de la radioterapia en la SSP, con el objetivo de preservar el funcionamiento neurocognitivo. En el 10 % de los pacientes de este ensayo se presentaron recaídas espinales aisladas, lo que provocó la interrupción temprana del protocolo. Esto se compara con el 8 % de los pacientes que presentaron un patrón de recaída similar en el ensayo ACNS0122 (NCT00047320).

    Los pacientes de este estudio recibieron 6 ciclos de quimioterapia con carboplatino y etopósido alternados con ifosfamida y etopósido. Si se lograba una RC o una RP con revisión quirúrgica o sin esta, el paciente era elegible para una radioterapia reducida, definida como 30,6 Gy en todo el campo ventricular y un refuerzo de 54 Gy en el lecho tumoral, en comparación con los 36 Gy de irradiación craneoespinal con un refuerzo de 54 Gy en el lecho tumoral utilizados en el ensayo ACNS0122.

    • De los 107 pacientes inscritos, 66 (61,7 %) lograron una RC o RP y se sometieron a una radioterapia reducida. La tasa de SSP a 3 años fue del 87,8 % (± 4,04 %) y la tasa de SG fue del 92,4 % (± 3,3 %).
    • Se documentaron 8 recidivas; 6 pacientes presentaron recaída espinal a distancia sola y 2 tuvieron una recaída combinada local y a distancia.
    • Los pacientes con NGGCT localizados que lograron una RC o RP con quimioterapia y se sometieron a radioterapia reducida tuvieron una tasa de SSP favorable, similar a la de los pacientes del ensayo ACNS0122 que se sometieron a irradiación craneoespinal.
    • No hubo diferencias significativas en las tasas de supervivencia de los pacientes con TCGNG con enfermedad localizada en los 2 estudios del COG. El sitio predominante de recaída de los pacientes del ensayo ACNS1123 fue la columna vertebral, lo que fue único.

La controversia actual y predominante en el tratamiento de los pacientes con TCGNG recién diagnosticados y localizados, que no tienen indicios de diseminación ni una respuesta radiográfica completa a la quimioterapia ni indicios de enfermedad antes y después del inicio de la quimioterapia, es el volumen de radiación. En el ensayo SIOP-CNS-GCT-96 (NCT00293358) se emplearon campos de radiación afectados solo para estos pacientes sin indicios radiográficos de enfermedad residual o diseminada. Se utilizaron campos de radiación craneoespinal o dirigida a todo el ventrículo con un refuerzo al tumor primario en 2 protocolos del COG. La incidencia de recaídas espinales aisladas fue similar en todos estos estudios y osciló entre un 8 % y un 11 %.

Los pacientes con TCGNG recidivantes son difíciles de tratar con intención curativa y su pronóstico es reservado. Si se debe incluir o no la irradiación craneoespinal o la radiación dirigida a todo el ventrículo y la columna vertebral para todos los pacientes de TCGNG recién diagnosticados representa una controversia sin resolver y es una cuestión importante para tener en cuenta en futuros ensayos clínicos.

Cirugía

A veces, se normalizan los marcadores tumorales en un porcentaje pequeño de los pacientes tratados con quimioterapia y se observa una respuesta radiográfica incompleta. En ocasiones, continúa creciendo una masa aunque los marcadores tumorales se normalicen. Esta afección, llamada síndrome de teratoma creciente, representa un crecimiento acelerado de los componentes del teratoma maduro durante o después del tratamiento. En tales circunstancias, la resección quirúrgica completa es el tratamiento habitual, ya que proporciona confirmación histológica y exclusión de los componentes del tumor mixto de células germinativas.

En un ensayo de la SIOP se identificó un beneficio significativo en la SG para los pacientes sin enfermedad residual (tasa de SSP a 5 años, 85 % ± 0,04 % vs. 48 % ± 0,07 %), lo que destaca la importante función de la revisión quirúrgica después de la quimioterapia y antes de la irradiación.

Una revisión quirúrgica quizás ayude a determinar si la masa residual contiene teratoma, fibrosis o un TCGNG residual. Si en la revisión quirúrgica se encuentra un teratoma maduro o fibrosis después de la quimioterapia, el abordaje general es proceder con radioterapia como si el paciente hubiera logrado una RC a la quimioterapia. No obstante, si se observa un tumor activo, por lo general se consideran otros abordajes terapéuticos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica de los tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • ACNS2021 (NCT04684368) (A Study of a New Way to Treat Children and Young Adults With a Brain Tumor Called NGGCT): en este ensayo de fase II se estudia el efecto de la quimioterapia combinada con radioterapia en el tratamiento de pacientes con TCGNG localizados. El propósito de este estudio es examinar la respuesta del tumor a la quimioterapia de inducción. La respuesta del tumor determinará las opciones de tratamiento adicionales, como radioterapia o quimioterapia de dosis alta y trasplante de células madre seguido de radioterapia.

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Tratamiento de los teratomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Los teratomas se designan como maduros o inmaduros según la ausencia o la presencia de tejidos diferenciados. El Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group estratifica los teratomas para definir la clasificación y la intensidad del tratamiento (quimioterapia y radiación) en un grupo de pronóstico favorable (teratomas maduros) y un grupo de pronóstico intermedio (teratomas inmaduros) (consultar el Cuadro 2); por el contrario, el Children’s Oncology Group incluye los teratomas inmaduros con los otros tumores de células germinativas no germinomatosos.

Las opciones de tratamiento de los teratomas del sistema nervioso central (SNC) infantil recién diagnosticados son las siguientes:

  1. Resección macroscópica total.

Resección macroscópica total

El tratamiento primario de los teratomas es la resección macroscópica total.[Nivel de evidencia: 3iA]

El tratamiento adyuvante en forma de radioterapia focal o quimioterapia adyuvante para pacientes con tumores resecados de manera parcial es controversial. En series institucionales pequeñas se indicó una posible utilidad de la radiocirugía estereotáctica.[Nivel de evidencia: 3iA]

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Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantes

Las opciones de tratamiento para los tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) infantil recidivantes incluyen las siguientes:

  1. Quimioterapia seguida de radioterapia adicional.
  2. Quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre y con radioterapia adicional o sin esta.

Para los pacientes que tenían germinomas localizados en el momento del diagnóstico y se sometieron a tratamiento con radioterapia craneoespinal y de refuerzo local, la recaída se produce por lo general en el sitio primario. Por el contrario, el sitio de recaída varía más en los pacientes que recaen después de someterse a quimioterapia y radioterapia focal con radiación dirigida a todo el ventrículo en el sitio primario de la enfermedad o sin esta. Estos pacientes presentan diferentes combinaciones de recaída local, ventricular diseminada, cerebral, leptomeníngea y espinal.

Es posible que los pacientes con germinomas diseminados y tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) también presenten patrones complejos de recaída, incluso recaída local o diseminada intracraneal o intraespinal después del tratamiento con radioterapia craneoespinal sola o quimioterapia previa a la irradiación con diversos volúmenes y dosis de radioterapia.

Se debe considerar la inscripción en ensayos clínicos para todos los pacientes con enfermedad recidivante. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Quimioterapia seguida de radioterapia adicional

Es posible que los pacientes con germinomas que se trataron al inicio con quimioterapia sola se beneficien de la quimioterapia seguida de radioterapia en el momento de la recaída. Se ha usado reirradiación, incluso radiocirugía, después de quimioterapia en el momento de la recidiva.

Quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre y con radioterapia adicional o sin esta

Para los pacientes con germinomas puros que ya recibieron radioterapia, se ha empleado quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre. Es posible que la quimioterapia de dosis alta y el rescate autógeno de células madre también tengan potencial curativo para algunos pacientes con TCGNG sistémicos recidivantes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantes

Los ensayos clínicos disponibles para pacientes con TCGNG recidivantes son escasos. Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Efectos a largo plazo de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Una proporción significativa de los niños con tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) presentan endocrinopatías, como diabetes insípida y panhipopituitarismo. En la mayoría de los casos, estas endocrinopatías son permanentes a pesar del control tumoral y los pacientes necesitarán terapia de reemplazo hormonal continua.

Si bien se han logrado mejoras considerables en la supervivencia general de los pacientes con TCG del SNC, los pacientes se enfrentan con efectos tardíos importantes de acuerdo con la localización del tumor primario y su tratamiento. Estas secuelas no se limitan a los niños, sino que quizás también se presenten en adolescentes y adultos jóvenes. Los efectos tardíos relacionados con el tratamiento son los siguientes:

  • Cada fármaco quimioterapéutico tiene sus propios efectos secundarios a largo plazo característicos.
  • Se sabe que la radioterapia dirigida a las zonas que los TCG afectan con mayor frecuencia provoca debilitamiento del estado funcional del paciente, deterioro del campo visual, desequilibrios endocrinos, dificultades de aprendizaje, accidentes cerebrovasculares y afecciones psiquiátricas.
  • En esta población se han encontrado tumores secundarios y se piensa que algunos están relacionados con la irradiación previa.

Los ensayos clínicos en curso y los abordajes terapéuticos se dirigen a reducir al mínimo las secuelas a largo plazo del tratamiento de los TCG del SNC.

Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

References

  1. Rosenblum MK, Matsutani M, Van Meir EG: CNS germ cell tumours. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. International Agency for Research on Cancer, 2000, pp 208-14.
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Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (07/14/2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

El formato del presente sumario se modificó completamente.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Hospital)
  • D. Williams Parsons, MD, PhD
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: . Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-celulas-germinativas-snc-infantil-pdq. Fecha de acceso: .

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