Tratamiento de las metástasis del hueso con los bisfosfonatos

Julia Draznin Maltzman, MD and Modified by Lara Bonner Millar, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 18 de diciembre del 2014

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Introducción
Las metástasis del hueso son una complicación extraordinariamente común del cáncer avanzado. Son especialmente frecuentes (el hasta 70%) en el cáncer del seno y de la próstata. Las metástasis del hueso son también una causa frecuente de la morbosidad y mortalidad. Pueden causar dolor severo, fracturas del hueso, desequilibrios de los electrólitos peligrosos para la vida, y síndrome de la compresión del nervio. Tomar cuidado de pacientes con lesiones huesudas puede ser muy frustrante, como el dolor y la disfunción neurológica pueden ser difíciles de tratar y comprometen perceptiblemente la calidad de vida de los pacientes. Además, las metástasis huesudas significan generalmente enfermedad avanzada, a menudo incurable.
Osteolítica contra osteoblástica
Las metástasis huesudas se caracterizan como siendo u osteolíticas u osteoblásticas. Osteolítica significa que el tumor causó rotura del hueso o disolución. Esto da lugar generalmente a la pérdida de calcio del hueso. En radiografías, éstas se ven como agujeros llamados “imágenes radiotransparentes” dentro del hueso. Las lesiones osteolíticas difusas son las más características de un cáncer de la sangre llamado mieloma múltiple; no obstante pueden estar presentes en pacientes con muchos otros tipos de cáncer. Las lesiones huesudas osteoblásticas, por el contrario, son caracterizadas por producción creciente del hueso. El tumor señala de alguna manera al hueso que sobre produzca células y resulta en rígida, inflexible formación del hueso. El cáncer prototípico que causa lesiones huesudas osteoblásticas es el cáncer de la próstata. La mayoría de los cánceres dan lugar a cambios huesudos osteolíticos u osteoblásticos, pero algunas malignidades pueden conducir a ambos. Los pacientes de cáncer del seno desarrollan generalmente lesiones osteolíticas, aunque por lo menos 15-20 por ciento pueden tener patología osteoblásticas.
¿Por qué el hueso?
El hueso es un sitio común de las metástasis para muchos cánceres sólidos incluyendo la próstata, el seno, el pulmón, el riñón, el estómago, la vejiga, el útero, la tiroides, el colon y el recto. Los investigadores especulan que esto puede ser debido al alto flujo de sangre al hueso y a la médula. Una vez que las células de cáncer tengan acceso a los vasos sanguíneos, pueden viajar por todas partes del cuerpo e ir generalmente a donde hay el flujo más alto de sangre. Además, las células mismas del tumor secretan moléculas adhesivas que pueden atarse a la médula y a la matriz del hueso. Esta interacción molecular puede causar que el tumor señale a la destrucción creciente del hueso y realzar el crecimiento del tumor dentro del hueso. Un descubrimiento científico reciente demostró que el hueso es realmente una fuente rica de factores de crecimiento. Estos factores de crecimiento señalan a las células dividirse, crecer, y madurarse. Mientras el cáncer ataca al hueso, estos factores de crecimiento son lanzados y sirven para estimular más aun las células del tumor a crecer. Esto da lugar a un círculo de auto-generación de crecimiento.
¿Cuáles son los síntomas de las metástasis del hueso?
Debe ser reconocido que los síntomas de las metástasis del hueso pueden hacer mímica a muchas otras condiciones y enfermedades. La mayoría de la gente con dolor huesudo no tiene metástasis del hueso. Habiendo dicho esto, el síntoma más común de una metástasis del hueso es dolor. Otra presentación común es una fractura del hueso sin ninguna historia de trauma. La fractura es más común en las metástasis líticas que metástasis blásticas. Alguna gente con una enfermedad más avanzada puede venir a la atención médica debido a la sensación de entumecimiento y hormigueo en sus pies y piernas. Pueden tener disfunción del intestino y de la vejiga – o perdiendo la continencia de la orina y/o excreta, o retención severa urinaria y estreñimiento. Otros pueden quejarse de debilidad en las piernas y dificultad moviendo las piernas contra la gravedad. Esta presentación avanzada implicaría que hay tumor que afecta la médula espinal y que compromete los nervios. Esto se considera una emergencia y requiere la atención médica inmediata. Otra presentación menos común de la enfermedad metastásica al hueso es altos niveles de calcio en el cuerpo. Altos niveles de calcio hace a los pacientes estreñidos, resulta en dolor abdominal, y en niveles muy altos, puede conducir a la confusión y a cambios en el estado mental.
Diagnosis de la metástasis del hueso
Una vez que un paciente experimenta cualquiera de los síntomas de la metástasis del hueso, varias pruebas pueden ser hechas para encontrar la causa verdadera. En algunos casos, la metástasis del hueso puede ser detectada antes de que se presenten los síntomas. Los médicos usan radiografías, exploraciones del hueso, e MRIs para diagnosticar esta complicación del cáncer. Las radiografías son especialmente provechosas en encontrar lesiones osteolíticas. Éstos aparecen a menudo como “agujeros” o puntos oscuros en el hueso en la película de radiografía. Desafortunadamente, las metástasis del hueso no se demuestran a menudo en las radiografías simples hasta que son absolutamente avanzadas. Por el contrario, una exploración del hueso puede detectar metástasis del hueso muy tempranas. Esta prueba es hecha inyectando al paciente con una cantidad pequeña de material radio-trazador en la vena. Radiografías especiales se toman un tiempo después de la inyección. El radio-trazador irá preferencialmente al sitio de la enfermedad y aparecerá como áreas más oscuros, más densos, en la película. Porque esta técnica es tan sensible, a veces infecciones, artritis, y fracturas viejas pueden aparecer como puntos oscuros en la exploración del hueso y pueden ser difíciles de distinguir de un cáncer verdadero. Las exploraciones del hueso también se utilizan para seguir a pacientes con metástasis sabida del hueso. Las imágenes de exploración de TC pueden demostrar a veces si un cáncer se ha separado al hueso. El MRI es el más útil al examinar las raíces del nervio sospechadas de la compresión por los fragmentos del tumor o del hueso debido a la destrucción del tumor. Se utiliza lo más a menudo posible en los casos de compromiso de la médula espinal.
No hay análisis de sangre verdaderos que se utilizan actualmente para diagnosticar una  metástasis del hueso. Hay, sin embargo, un número de análisis de sangre que un médico puede obtener que pueda sugerir la presencia de las lesiones del hueso; pero la diagnosis depende de la combinación de la evidencia radiográfica, el cuadro clínico, y la historia natural de la malignidad. Por ejemplo, los niveles elevados de calcio o de una enzima llamada fosfatasa alcalina se pueden relacionar con la metástasis del hueso pero estaos pruebas de laboratorio solas no son lo suficiente para probar su presencia.
Tratamiento
El mejor tratamiento para las metástasis huesudas es el tratamiento del cáncer primario. Las terapias pueden incluir quimioterapia, terapia de hormona, radioterapia, inmunoterapia, o tratamiento con los anticuerpos monoclonales. El dolor se trata específicamente a menudo con narcóticos y otras medicaciones del dolor tales como agentes antiinflamatorios no-esteroides. La terapia física puede llegar a ser importante y la cirugía juega un papel importante si el cáncer dio lugar a una fractura del hueso o choque de un nervio o de una raíz del nervio. Una nueva clase de medicaciones ha llegado a estar disponible más recientemente que trata el dolor asociado a las metástasis huesudas y sirve para restaurar la salud e integridad del hueso.
¿Y llegaron los bisfosfonatos?
Una categoría de drogas que disminuyen el dolor de las metástasis del hueso y pueden mejorar la salud total del hueso se llama los bisfosfonatos. Los bisfosfonatos son análogos de un pirofosfato llamado compuesto natural que previene la interrupción del hueso. Son una clase de medicaciones ampliamente utilizadas en el tratamiento y la prevención del osteoporosis y ciertas otras enfermedades del hueso (tales como enfermedad de Paget) así como en el tratamiento del calcio elevado. Estas drogas suprimen la interrupción del hueso por las células llamadas los osteoclastos, y, pueden estimular indirectamente al hueso que forme las células llamadas los osteoblastos. Es por esta razón y por el hecho de que los bisfosfonatos son muy eficaces en relevar el dolor óseo asociado a la enfermedad metastásica, que se han trasladado a la arena de la oncología. Sin embargo, el tratamiento de las metástasis del hueso no es curativo. Hay aumento en la evidencia que los bisfosfonatos pueden prevenir las complicaciones huesudas en enfermedades malignas metastásicas y pueden incluso mejorar la sobrevivencia en pacientes con mieloma múltiple con lesiones líticas del hueso. La mayoría de los investigadores convienen que estas drogas son más provechosas en lesiones osteolíticas y menos así en metástasis osteoblásticas en términos de restauración y salud del hueso, pero los bisfosfonatos pueden aliviar el dolor asociado a ambos tipos de lesiones. La época apropiada de comenzar el tratamiento es una vez que una metástasis del hueso se haya identificado en proyección de imagen.
Los bisfosfonatos se pueden dar u oral o intravenoso. El último es la ruta de administración preferida por muchos oncólogos pues se da mensualmente como infusión corta y no tiene los efectos secundarios gastrointestinales que los bisfosfonatos orales tienen. Hay actualmente dos bisfosfonatos aprobados y de uso general intravenosos - Pamidronato disodico (Aredia, Novartis) y ácido zoledronico (Zometa, Novartis). Su perfil de efectos secundarios es bastante leve e incluye reacción como de gripe durante las primeras 48 horas después de la infusión, discapacidad del riñón y osteonecrosis de la quijada con uso a largo plazo. Los pacientes con la discapacidad renal pueden no ser candidatos para esta terapia.
Los bisfosfonatos pueden tener cierto nivel de actividad anti-tumor en el cáncer del seno. Un estudio clínico de fase III reciente reveló que la adición de Zometa a la terapia de endocrina, mejoró la sobrevivencia libre de enfermedad, pero no la sobrevivencia total, en pacientes pre-menopáusicas con cáncer del seno temprano, positivo del receptor de estrógeno. Otro estudio llamado AZURE no encontró ningún efecto del bisfosfonato ácido zolendronico (Zometa, Novartis) en la recurrencia del cáncer del seno o en la sobrevivencia total. Sin embargo, varios otros estudios de los bisfosfonatos y cáncer del seno están en curso, y por ahora, su uso no se recomienda en pacientes sin metástasis.
Además de los bisfosfonatos, la inhibición de los osteoclastos se puede también alcanzar con otros medios. Una droga nueva, Denosumab (XGEVA, Amgen), que apunta un receptor llamado el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL, por sus siglas en ingles), puede bloquear la formación de los osteoclastos. Algunos estudios que comparaban a Denosumab a los bisfosfonatos han encontrado que Denosumab da lugar a un tiempo más largo a los acontecimientos esqueléticos, en la orden de algunos meses, comparado a los bisfosfonatos. No obstante, muchos expertos creen que la evidencia no es bastante fuerte para apoyar una clase de droga sobre la otra. Los efectos secundarios más comunes de Denosumab son fatiga o astenia, hipofosfatemia, hipocalcemia y náusea. Pacientes que reciben los bisfosfonatos o denosumab deben también tomar suplementos de calcio y vitamina D.
El futuro
Las metástasis esqueléticas siguen siendo uno de los problemas más debilitantes para los pacientes del cáncer. La investigación está en curso para identificar los mecanismos moleculares que dan lugar a las lesiones osteolíticas y osteoblásticas del hueso. Quizás el uso de los datos del arsenal de proteómicas y genes puede permitir que identifiquemos algunos factores específicos del tumor o de la lesión huesuda sí misma que podría ser utilizada como blancos terapéuticas para tratar o aún prevenir esta complicación.
Referencias
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Van Poznak CH, Temin S, Yee GC, et al. American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(9):1221-7.
West, H. Denosumab for prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors: incremental benefit, debatable value. J Clin Oncol. 2011;29(9):1095-8.
Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al.: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 360(7),679–691 (2009).


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