Cáncer de dos puntos de la etapa II: ¿Para tratar o no tratar?

Carolyn Vachani RN, MSN, AOCN and Bruce Giantonio, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 3 de abril del 2013

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Una diagnosis de cáncer de dos puntos puede causar muchas emociones y sensaciones de la incertidumbre. ¿Un cáncer de dos puntos de la etapa II agrega una capa adicional de incertidumbre - al convite o no tratar? Usted pensaría que esto sería una decisión fácil, pero de hecho, los estudios no han encontrado una respuesta fácil a esta pregunta. La quimioterapia tiene efectos secundarios y no deseamos exponer innecesariamente a gente a la quimioterapia para ningún aumento. Examinemos las preguntas que hacen frente a las decisiones del tratamiento para la enfermedad de la etapa II, y mire algunas de las maneras de las cuales los médicos determinan la respuesta para la persona delante de ellas.

En cáncer de dos puntos de la etapa I, la resección quirúrgica solamente se acepta extensamente como tratamiento estándar. Los tumores de la etapa III se tratan con la cirugía seguida por la quimioterapia (llamada quimioterapia ayudante, se da significarla después de que cirugía para prevenir una repetición), y éste se ha demostrado para proporcionar una ventaja en supervivencia. La enfermedad de la etapa II, sin embargo, baja en alguna parte mientras tanto, y un 75% estimado de gente con esta diagnosis serán 5 años cáncer-libres más adelante, con o sin quimioterapia ayudante. ¿Así pues, cómo sabemos quién está entre el porcentaje pequeño de los pacientes muy probablemente para derivar una ventaja del tratamiento adicional? Ésa es la pregunta del millón-dólar, que tomaremos a puñalada en la dirección aquí.

Terminología del estacionamiento

Se efectúa un tumor usando el sistema de “TNM”, que incorpora Ttamaño del umor/profundidad, presencia del cáncer en linfa Nodas y si o no Mlos etastases están presentes. El cáncer de dos puntos de la etapa II incluye los tumores que se consideran T3N0M0 o T4N0M0. Los tumores T3 invaden con el propria de los muscularis (capa externa de los dos puntos) en los tejidos finos pericolorectal (tejido fino que rodea los dos puntos). Los tumores T4 extienden a través de la pared de los dos puntos y adhieren a o invaden una estructura o un órgano próxima. El N0 significa que no se encontró ningunas células de cáncer en los nodos de linfa y M0 significa que no hay metástasis el presente (extensión a otros órganos). Al mirar estado del nodo de linfa, usted también desea saber el número de los nodos de linfa que fueron examinados por el patólogo (discutiremos más en eso más adelante). Por ejemplo, el informe pudo indicar “quince nodos de linfa benignos (0/15)” o “tumor visto en dieciséis de veinte nodos de linfa (16/20)”, significando que un total de 15 y 20 nodos fue examinado, respectivamente.

Nota: En el pasado, el sistema del estacionamiento de los duques era de uso general. Los duques B2 y B3 correlacionan lo más de cerca posible con la etapa II en el sistema de TNM.

No todos los tumores de la etapa II son semejantes

Aunque los tumores de la etapa II se agrupan juntos, hay los subgrupos que aparecen más probables recaer y puede, alternadamente, derivar más ventaja de la quimioterapia ayudante. La supervivencia de 5 años para la gente con los tumores T3N0 es el 85% contra el 72% para ésos con los tumores T4N0, con todo éstos ambos se clasifican como etapa II. Un tumor puede tener otras características de riesgo elevado que puedan predecir una ocasión más alta de la repetición. Mientras que la presencia de estas características de riesgo elevado puede incitar una discusión entre el médico y el paciente sobre el uso de la quimioterapia, los estudios más clínicos han encontrado solamente mejoras pequeñas, si las hay, en la supervivencia (2%-5%) con la adición de la quimioterapia en enfermedad de la etapa II. Por lo tanto, cada persona debe tomar su propias decisiones educadas con respecto al tratamiento basado en la información disponibles.

Es también importante observar que los tumores de la etapa II se han considerado previamente siempre pues apenas otra fase del mismo cáncer y que los cánceres de la etapa II apenas tienen grado de la enfermedad que isbetween etapas I e III. Más recientemente, los expertos piensan que es posible que los tumores de la etapa II son genético diferentes que los tumores de la etapa III, que pueden explicar las respuestas muy diversas de estos tumores a los mismos tratamientos. Mientras que no tenemos ninguna respuesta definitiva a esta pregunta, es algo considerar cuando mira las varias características de la etapa II e III los tumores que predicen la ventaja de la repetición y del tratamiento.

Características de riesgo elevado

Según lo observado ya, la profundidad de la invasión (T3 contra T4) es una característica de riesgo elevado. La gente encontrada para tener una perforación o una obstrucción del intestino, a la hora de diagnosis, está también en un riesgo más alto para la repetición. Cuando el tumor es examinado por patólogo, él se asigna un “grado”, que dice cómo es anormal aparecen las células. Cuanto más una célula del tumor parece una célula normal, bien-distinguido es. El calificar se analiza en tres grupos:

  • Grado 1: también llamado el pozo distinguió. Las células aparecen el más similar a las células normales de los dos puntos
  • Grado 2: también llamado distinguido moderado.
  • Grado 3: también llamado distinguido mal. Las células aparecen el más anormal y tienden para crecer más agresivamente.

El grado 3, o las células mal distinguidas, se considera de riesgo elevado. El patólogo puede también identificar la invasión de los vasos sanguíneos, de los nodos de linfa o de los nervios por las células de cáncer (invasión lymphovascular o perineural), que se considera de riesgo elevado.

Antes de retiro quirúrgico, un análisis de sangre para detectar CEA (antígeno carcinoembryonic) se hace. CEA es una sustancia producida por las células de cáncer, llamadas a marcador del tumor. Los niveles elevados (CEA> 5 ng/ml) antes de la cirugía se piensan para deducir un riesgo más alto de la repetición.

Pasado, el número de los nodos de linfa examinados puede poner un tumor en la categoría de riesgo elevado. Si se quitan y se examinan menos de 12 nodos de linfa, el riesgo de la repetición es más alto y la supervivencia total más bajo. En estudios, la supervivencia total de 5 años (OS) correlaciona al número de los nodos de linfa quitados (1-7 LNs = 49.8% OS, 8-12 LNs = 56.2%, >12 LNs = 63.4%). No está claro si es éste porque examinó más nodos de linfa en estos pacientes habría encontrado sus tumores para ser la etapa III, o porque era el retiro quirúrgico menos que completo, o quizás ambos. No sabemos para seguro, pero esto que encuentra conduce a menudo la decisión a la quimioterapia ayudante del uso en los pacientes con menos de 12 LNs quitados.

Los estudios han encontrado que la presencia de factores dos o más de riesgo elevado es más probable aumentar el riesgo de la repetición. En un estudio, pacientes que tumores de la etapa II no hicieron ninguna características de riesgo elevado haber divulgado para tener un índice de la supervivencia de 5 años de el 95%. Para usted puede ver, hay muchas cosas a considerar al decidir a si o a no tratar con terapia ayudante.

Desafortunadamente, todas estas características “de riesgo elevado” sugieren un riesgo creciente de la repetición y/o disminuyeron supervivencia. Sin embargo, los estudios no han podido demostrar que la adición de la quimioterapia proporciona cualquier ventaja, y las pautas profesionales no están en el acuerdo. Dos grupos no apoyan el uso de la quimioterapia ayudante para la enfermedad de la etapa II, incluso en presencia de las características de riesgo elevado, debido a la ventaja muy pequeña derivada (2-5%) de esta terapia potencialmente tóxica. Mientras tanto, un tercer grupo profesional sugiere que la quimioterapia ayudante sea considerada para los pacientes con las características de riesgo elevado. Los pacientes y los médicos no son a menudo el elegir cómodo renunciar terapia ayudante. Las revisiones han encontrado que más que el ¼ de pacientes con enfermedad de la etapa II reciben terapia ayudante, a pesar de una carencia de la evidencia que mejora supervivencia.

¿Es la opción de la quimioterapia la edición?

¿Quizás el problema es que no utilizamos los mejores regímenes de la quimioterapia? ¿La mayoría de ensayos en enfermedad de la etapa II ha utilizado regímenes basados del fluorouracil (5-FU) - ahora que otros agentes de la quimioterapia están disponibles, probarían a superior? El ensayo del MOSAICO comparó el régimen estándar 5-FU/leucovorin a FOLFOX-4 (oxaliplatin, 5-FU/leucovorin) en cáncer de dos puntos, con un porcentaje de estos pacientes que tenían enfermedad de la etapa II. El régimen de FOLFOX no disminuyó tarifas de la repetición ni mejoró supervivencia total en 6 años, comparados a 5-FU y al leucovorin solamente. Sin embargo, este ensayo no tenía un grupo de control de los pacientes que no recibieron la quimioterapia, así que no podemos determinarnos si la quimioterapia era mejor que la observación. Otro estudio por el NSABP (proyecto ayudante quirúrgico nacional del pecho y del intestino) incluyó a pacientes con enfermedad de la etapa II en un estudio que comparaba 5-FU/leucovorin semanal con o sin oxaliplatin cada otra semana. No había ventaja estadístico significativa en la supervivencia para ésos con enfermedad de la etapa II.

Marcadores moleculares para proporcionar la dirección

Un marcador molecular es algo encontrado en la sangre, el tejido fino o el otro fluído corporal que es una muestra de un proceso, de una condición o de una enfermedad normal o anormal. ¿Hay sustancias que podemos identificar en un tumor que pueda calibrar la probabilidad de la repetición (marcador pronóstico) o predecir una respuesta a la quimioterapia (marcador profético)? Dos marcadores moleculares han conseguido una cierta atención estos últimos años, inestabilidad del microsatellite y la pérdida 18q del heterozygosity (LOH).

Inestabilidad de Microsatellite

La DNA de Microsatellite consiste en las secuencias del nucleotide, repetidas repetidamente y ligadas juntas, que se encuentran en todos los genes humanos. La prueba molecular puede identificar inestabilidad o errores en la DNA del microsatellite de tumores, tales como un cambio en el número de las secuencias de la repetición; esto se llama la inestabilidad del microsatellite (MSI). MSI es una manera de medir una deficiencia de la reparación de la unión mal hecha (MMR) en la DNA del tumor. Una deficiencia de MMR da lugar a un aumento en mutaciones dentro de las células de los dos puntos, que contribuye en parte al desarrollo del cáncer de dos puntos.

Los tumores se identifican como MSI-H (es decir. MSI-alto), significando son MMR deficientes (dMMR), o MSI-estables y MSI-bajos, significando ellos se consideran MMR perito (pMMR). Los estudios han encontrado tumores de MSI-H se asocian a un pronóstico mejor y están presentes en el aproximadamente 22% de tumores de los dos puntos de la etapa II (solamente el solamente 12% de los tumores de la etapa III). Varios estudios han encontrado que los pacientes con los tumores de la etapa II MSI-H no sólo no derivaron ninguna ventaja de la terapia ayudante 5-FU, sino que se fueron realmente peor si los trataron. Esto no fue vista para los tumores de la etapa III MSI-H. la enfermedad Ms-estable, sin embargo, puede beneficiar del tratamiento basado 5-FU. Algunos expertos recomiendan el probar para MSI que prueba como otra herramienta para determinar la necesidad del tratamiento en enfermedad de la etapa II.

pérdida 18q de Heterozygosity

Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas, para un total de 46 cromosomas, en cada célula. Cada cromosoma contiene sobre 1000 genes. El cromosoma 18q contiene 2 genes que se liguen a la supresión del tumor. Sobre el curso de la vida de una persona, él o ella puede desarrollar daño a los genes o a los cromosomas debido a las exposiciones, tales como fumar y virus. La pérdida de una copia del cromosoma 18q se llama una pérdida del heterozygosity (LOH). Los resultados de los estudios que miraban el valor profético de 18qLOH han estado estando en conflicto. Un ensayo encontró una supervivencia grandemente mejorada cuando no hay LOH el presente (el 96% contra se requiere el 54%), sino un ensayo subsecuente no confirmaron esto, por lo tanto estudian más lejos. Además, el método actual de prueba para 18q LOH es difícil de realizarse, así que técnicas mejores serían necesarias hacer uso extenso factible.

Otros marcadores moleculares que son estudiados incluyen KRAS, un supresor del tumor llamado el cyclase 2, p53 y ERCC-1 del guanylyl. Algunos estudios han encontrado estos marcadores para ser útiles, sin embargo, el estudio adicional es necesario determinar su utilidad clínica.

El perfilar de Genomic

Genomic que perfila, con una firma del gene, es un análisis del nivel de la expresión de un grupo de genes en el tejido fino del tumor, que entonces se utiliza para predecir resultados.

Es importante observar que los genes que son mirados son los genes transformados que son una parte del tumor, y no el sistema entero de los genes que usted heredó de sus padres. Genética es el estudio de los genes que se heredan y se pasan encendido de la generación a la generación. Estos genes son responsables de muchas características, incluyendo color del pelo y del ojo. El riesgo creciente para ciertas enfermedades se puede también pasar encendido a través de genes. BRCA1 y BRCA2 (“genes del cáncer de pecho”) son un ejemplo de esto, y mujeres con versiones anormales de estos genes están en un riesgo más alto de desarrollar el cáncer de pecho. La ciencia usada en la prueba de Oncotype Dx™ se llama genomics. Este tipo de prueba mira los genes que componen el tumor y evalúa cómo obran recíprocamente y funcionan. Mira cómo los varios genes activos están dentro del tumor, que puede influenciar cómo el tumor crece y responde al tratamiento.

La salud de Genomic ha desarrollado una firma del gene, llamada el análisis del cáncer de dos puntos de Oncotype DX, con la meta del riesgo que predecía de la repetición y de la ventaja del tratamiento 5-FU para el cáncer de dos puntos de la etapa II. Para realizar la prueba, los científicos determinan los niveles de la expresión de 18 genes específicos en el tejido fino del tumor (13 de los genes son cáncer-relacionados: 7 para predecir la repetición, 6 para predecir la ventaja del tratamiento 5-FU; los otros 5 se utilizan como genes de la “referencia”). De acuerdo con el nivel de la expresión de cada uno de estos genes, se asignan dos cuentas. La repetición ScoreTM y el tratamiento ScoreTM están en una escala de 0-100, con cuentas más altas indicando un mayor riesgo de la repetición o de una respuesta mejor a la terapia, respectivamente.

Para determinarse si la firma del gene puede predecir la ventaja de la repetición y del tratamiento en cáncer de dos puntos, los estudios de la validación se realizan. El estudio de la validación examina las muestras del tumor recogidas adentro más allá de los estudios donde sabemos ya los resultados para los participantes del estudio. La compañía funciona la prueba de la firma del gene en estas muestras y mira qué resultado la repetición ScoreTM y el tratamiento ScoreTM predirían comparado con el resultado real. En este caso, las muestras fueron tomadas del ensayo del Quasar.

El ensayo de la validación encontró que la repetición ScoreTM predijo del riesgo de la repetición en las tres cuentas de los grupos, bajas (el promedio el 12%, la gama 9-16%), intermedias (el 18%, 13-24%) y altas (el 22%, 16-29%) del riesgo. La diferencia entre los grupos bajos y altos fue encontrada para ser estadístico significativa. Sin embargo, en este estudio, ni la repetición ScoreTM ni el tratamiento ScoreTM podía predecir la ventaja del tratamiento con 5-FU. Como muchas de las otras características “de riesgo elevado” hemos discutido, no está claro si la prueba de Oncotype DX se puede utilizar para tomar decisiones del tratamiento y estudiar más lejos es necesario determinar la utilidad clínica de esta prueba.

Una segunda prueba de la firma del gene se llama ColoPrint, es desarrollada por Agendia y estudiada para el uso en la etapa II e III los cánceres de dos puntos. Los informes tempranos han demostrado la capacidad de predecir la repetición usando esta prueba. Los ensayos internacionales están en curso determinarse si esta prueba puede ser útil en la toma de decisión del tratamiento.

Conclusión

¿Dije que era la pregunta del millón-dólar, no yo? Como usted puede ver, no hay respuesta fácil. El mejor que podemos hacer es mirar a cada paciente como individuo; considere la etapa y las características del tumor, del historial médico del paciente y de las preferencias sobre el tratamiento. Como paciente educado, usted desempeña un papel en este procedimiento y necesidad de toma de decisión de tomar una decisión que usted puede sentirse cómodo con, con toda la información disponible.

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