Tipos de Cancer   /   Cánceres Pediátricos   /   Linfomas: Linfoma No Hodgkin (Infancia)   /   Recursos de NCI

NCI/PDQ^® Profesionales De Salud: Linfoma no Hodgkin en adultos: Tratamiento (PDQ®)

National Cancer Institute
Ultima Vez Modificado: 24 de agosto del 2012

TABLE OF CONTENTS

• Información general sobre el linfoma no Hodgkin en adultos
  • Incidencia y mortalidad
  • Sumarios relacionados

• Clasificación celular del linfoma no Hodgkin en adultos
  • La clasificación REAL actualizada de la OMS
  • Modificación PDQ® de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas
  • LNH de crecimiento lento
  • LNH dinámico

• Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin en adultos
  • Sistema de subclasificación por estadios

• Aspectos generales de las opciones de tratamiento

• Linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento contiguo en estadio I y estadio II
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma no Hodgkin en adultos, dinámico en estadio I y contiguo en estadio II
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV
  • Rituximab de mantenimiento
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma no Hodgkin en adultos dinámico no contiguo en estadios II, III y IV
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma linfoblástico en adultos
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma de células pequeías no hendidas difuso/linfoma de Burkitt
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento y recidivante
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma no Hodgkin en adultos dinámico y recidivante
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma no Hodgkin durante el embarazo
  • Introducción
  • Información sobre los estadios del LNH durante el embarazo
  • Aspectos generales de las opciones de tratamiento del LNH durante el embarazo

• Modificaciones a este sumario (08/24/2012)

• Información sobre este sumario del PDQ®
  • Propósito de este sumario
  • Revisores y actualizaciones
  • Grados de comprobación científica
  • Permisos para el uso de este sumario
  • Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
  • Para mayor información

• Obtenga más información del NCI

Información general sobre el linfoma no Hodgkin en adultos

Incidencia y mortalidad

Cálculo del nómero de casos nuevos y defunciones por el LNH en los Estados Unidos en 2012: 1

• Casos nuevos: 70.130.
• Defunciones: 18.940.

Los LNH constituyen un grupo heterogéneo de cánceres linfoproliferativos que tienen diferentes modelos de comportamiento y diversas respuestas al tratamiento. 2

Al igual que el linfoma de Hodgkin, el LNH se origina generalmente en los tejidos linfoides y puede diseminarse a otros órganos. Sin embargo, el LNH es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene una mayor predilección por diseminarse a sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

Los LNH se pueden dividir en dos grupos de acuerdo con sus pronósticos: los linfomas que crecen lentamente y los linfomas de crecimiento rápido. Los tipos de crecimiento lento de LNH tienen un pronóstico relativamente bueno, con supervivencia media de hasta 10 aíos, pero generalmente no son curables en sus estadios clínicos avanzados. Los primeros estadios (I y II) del LNH de crecimiento lento se pueden tratar eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos poco activos tienen morfología ganglionar (o folicular). Los tipos de LNH de crecimiento rápido tienen una evolución natural más corta, pero un nómero significativo de estos pacientes se puede curar con regímenes intensivos de quimioterapia combinada. En general, con tratamientos modernos para pacientes con LNH, la supervivencia general a cinco aíos es de aproximadamente 50 a 60%. Entre 30 y 60% de los pacientes con LNH de crecimiento rápido pueden curarse. La gran mayoría de recidivas se presenta en los primeros dos aíos después de terminar el tratamiento. El riesgo de recidiva tardía es mayor en los pacientes con una histología divergente tanto de enfermedad poco activa como dinámica. 3

Mientras que el LNH de crecimiento lento es sensible a la radioterapia y a la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recidiva en los estadios más avanzados. Sin embargo, los pacientes a menudo pueden volver a tratarse con bastante éxito, mientras que la histología de la enfermedad permanezca en un grado bajo. Los pacientes cuyo LNH se presenta en forma dinámica o se vuelve de crecimiento rápido pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia combinada o con una consolidación intensiva por medio de apoyo de células medulares o células madre. 4 5

Las técnicas de radiación difieren un poco de las usadas en el tratamiento para el linfoma de Hodgkin. La dosis de radiación oscila generalmente entre 25 y 50 Gy segón el tipo histológico del linfoma, el estadio y la condición general del paciente, la meta del tratamiento (curativa o paliativa), la proximidad de órganos adyacentes sensibles y si el paciente se está tratando con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. Dado el modelo de presentación y recidiva de la enfermedad, puede ser necesario incluir en el tratamiento sitios poco comunes, como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares o los mesentéricos. La morbilidad relacionada con el tratamiento tiene que tomarse en cuenta concienzudamente. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan generalmente en un solo lado del diafragma. Las presentaciones localizadas de LNH extraganglionares pueden tratarse con técnicas del campo implicado con un éxito significativo (>50%).

En pacientes asintomáticos con formas poco activas de LNH avanzado, el tratamiento se puede diferir hasta que el paciente se torne sintomático, a medida que la enfermedad evoluciona. Cuando se difiere el tratamiento, es diferido, la evolución clínica de los pacientes con LNH poco activos varía; es necesaria una observación frecuente y cuidadosa de manera que se pueda iniciar un tratamiento eficaz cuando la evolución clínica de la enfermedad se acelere. Algunos pacientes tienen una evolución lenta prolongada, mientras que otros presentan una enfermedad que evoluciona rápidamente hacia tipos más dinámicos de LNH que exigen tratamiento inmediato.

Se están observando cada vez más linfomas de crecimiento rápido en pacientes positivos para el VIH; el tratamiento de estos pacientes requiere consideración especial. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.)

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ® con contienen información relacionada al linfoma no Hodgkin (LNH) son los siguientes:

1. Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA
2. Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil
3. Tratamiento del linfoma primario del SNC

References:

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012. Available online [PUBMED Abstract]
2. Armitage JO: Treatment of non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993. [PUBMED Abstract]
3. Cabanillas F, Velasquez WS, Hagemeister FB, et al.: Clinical, biologic, and histologic features of late relapses in diffuse large cell lymphoma. Blood 79 (4): 1024-8, 1992. [PUBMED Abstract]
4. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997. [PUBMED Abstract]
5. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma no Hodgkin en adultos

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen la preparación especial del tejido (por ejemplo, congelarlo). El conocimiento de los marcadores celulares de superficie y de las readaptaciones de genes receptores de inmunoglobulina y de células T puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas y diagnósticas. El exceso clonar de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células linfoides reactivas. Como el pronóstico y el enfoque del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es sumamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especímenes de la biopsia. Aunque se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina. 1 2

Tradicionalmente, el tratamiento uniforme de pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH) se vio impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso llamado Working Formulation. 3 En el Working Formulation se combinaron los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La Clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa.

A medida que mejoró la comprensión del LNH y el diagnóstico histopatológico del LNH se volvió más complejo con el uso de técnicas inmunológicas y genéticas, se describió un cierto nómero de entidades patológicas nuevas. 4 Además, cambió la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Working Formulation se tornó obsoleta y menos ótil para los médicos y patólogos. Es por eso que patólogos europeos y americanos propusieron una nueva clasificación, la Revised European American Lymphoma (REAL). 5 6 7 8 Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología colaboran en la elaboración de una clasificación nueva de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que represente una versión actualizada del sistema REAL. 9 10

La modificación que estableció la OMS para la clasificación REAL reconoce tres categorías principales de neoplasias linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T y las células citolíticas naturales (LN), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación ya que las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchas neoplasias linfoides, y la distinción entre ambas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico de células B pequeías no son más que manifestaciones diferentes de la misma neoplasia, como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación y neoplasias maduras diferenciadas. 9 10

La clasificación REAL actualizada de la OMS

Neoplasia de células B
1. Neoplasia de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras/linfoma linfoblástico (LLB).
2. Neoplasias periféricas de células B.
   1. Leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico de células pequeías.
   2. Leucemia prolinfocítica de células B.
   3. Linfoma linfoplasmacítico/inmunocitoma.
   4. Linfoma de células del manto.
   5. Linfoma folicular.
   6. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tipo de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLRM).
   7. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal ( células B monocitoides).
   8. Linfoma esplénico de la zona marginal ( linfocitos vellosos).
   9. Leucemia de células pilosas.
   10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
   11. Linfoma de células B grandes difuso.
   12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de células T y de supuestas células LN
1. Neoplasia de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda precursora de células T y LLB.
2. Neoplasias de células T periféricas y de células LN.
   1. Leucemia linfocítica crónica de células T/leucemia prolinfocítica.
   2. Leucemia linfocítica de células T granulares.
   3. Micosis fungoide/síndrome de Sézary.
   4. Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación.
   5. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma/delta.
   6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T.
   7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
   8. Linfoma extraganglionar de células T/LN, tipo nasal.
   9. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático.
   10. Linfoma de células T adultas/leucemia (virus humano de células T linfotrópico [VLHT] 1+).
   11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémico primario.
   12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
   13. Leucemia de células LN de multiplicación rápida.

Linfoma de Hodgkin
1. Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos.
2. Linfoma de Hodgkin clásico.
   1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con agotamiento de linfocitos.

La clasificación REAL abarca todas las neoplasias linfoproliferativas. Para mayor información, consultar los siguientes sumarios del PDQ®:

• Tratamiento de la leucemia de células pilosas
• Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos
• Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
• Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central
• Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA
• Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary
• Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma móltiple)

Las 20 o más entidades clínico patológicas aquí descritas se pueden dividir en linfomas de crecimiento lento o de crecimiento rápido, una clasificación que resulta clínicamente más ótil y aparece más abajo:

Modificación PDQ® de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas

1. Trastornos de células plasmáticas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento del mieloma móltiple y otras neoplasias de células plasmáticas.)
   1. íseo.
   2. Extramedular.
      1. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.
      2. Plasmacitoma.
      3. Mieloma móltiple.
      4. Amiloidosis.

2. Linfoma de Hodgkin. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.)
   1. Linfoma de Hodgkin nodular de esclerosis.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con agotamiento de linfocitos.

3. Linfoma o leucemia poco activas.
   1. Linfoma folicular (célula hendida pequeía folicular [grado 1], mezcla de células hendidas pequeías y células grandes foliculares [grado 2], célula pequeía hendida difusa).
   2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeío. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.)
   3. Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenstrím).
   4. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal (linfoma TLRM).
   5. Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides).
   6. Linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
   7. Leucemia de células pilosas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento de la leucemia de células pilosas.)
   8. Micosis fungoide o síndrome de Sézary. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary.)
   9. Leucemia linfocítica granular de linfocitos T. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.)
   10. Linfoma primario anaplásico cutáneo de células grandes/papulosis linfomatoide (CD30+).
   11. Linfoma de Hodgkin predominante nodular de linfocitos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.)

4. Linfoma o leucemia de crecimiento rápido.
   1. Linfoma difuso de células grandes (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, linfoma inmunoblástico, linfoma de células B grandes rico en células T).

      Distinguir:

      1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
      2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
      3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
      4. Linfoma extraglandular de células LN/T, tipo nasal/leucemia de células LN de multiplicación rápida/linfoma de células LN blásticas.
      5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
      6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
      7. Linfoma de células T periférico no especificado.
         1. Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.
         2. Linfoma de células T hepatoesplénico.

      8. Linfoma de células T, tipo enteropático.
      9. Linfoma de células B grandes intravascular.

   2. Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt/linfoma tipo Burkitt.
   3. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B o T precursoras. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos.)
   4. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.)
   5. Leucemia o linfoma de células T en adultos (VLHT 1+).
   6. Linfoma de célula de manto.
   7. Trastorno linfoproliferativo postrasplante polimórfico.
   8. Linfoma relacionado con el SIDA. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.)
   9. Linfoma histiocítico verdadero.
   10. Linfoma de efusión primario.
   11. Leucemia prolinfocítica de células B o T. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.)

LNH de crecimiento lento

Linfoma folicular

El linfoma folicular constituye el 20% de todos los LNH y hasta 70% de los linfomas de crecimiento lento activos observados en los ensayos clínicos estadounidenses y europeos. 7 8 10 La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 aíos de edad o más y se presentan con enfermedad muy difundida en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más comón y con frecuencia se acompaía de enfermedad esplénica y de la médula ósea. El reordenamiento del gen bcl-2 se encuentra presente en más de 90% de los pacientes con linfoma folicular; la expresión excesiva de la proteína bcl-2 se relaciona con la incapacidad de erradicar el linfoma mediante inhibición de la apoptosis. 11

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 aíos, por lo que se utiliza la designación de inactivo. 12 13 14 Los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales. 15 La tasa de recidiva es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que han logrado respuestas completas al tratamiento. 16 Una opción para los pacientes en estadio avanzado de linfoma folicular es la conducta expectante, por ejemplo, la que posterga el tratamiento hasta que los síntomas aparezcan. 17 En el Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI], 18 19 20, se identificaron cinco factores pronósticos de riesgo para la supervivencia general (SG):

1. Edad (60 aíos frente a >60 aíos).
2. Lactato-deshidrogenasa (LDH) sérica (normal frente a elevada).
3. Estadio (estadio I o estadio II frente a estadio III o estadio IV).
4. Concentración de hemoglobina (120 g/l frente a <120 g/l).
5. Nómero de sitios ganglionares (4 frente a >4).

Los pacientes que presentan un factor de riesgo de 0 a 1 tienen una tasa de supervivencia a 10 aíos de 85%, mientras que tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a 10 aíos de 40%. 18 Segón la revisión de FLIPI, una microglobulina-2-, y el tamaío de un ganglio linfático de más de 6 cm son factores pronósticos propuestos en lugar de la deshidrogenasa láctica y el nómero de áreas ganglionares. 21 Los perfiles de expresión genética de los especímenes de biopsia tumoral, indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes tiene una supervivencia media mucho más alta (13,6 aíos) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 aíos) (P < 0,001). 22

El linfoma folicular de células pequeías hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeías hendidas y células grandes no cuentan con una supervivencia sin enfermedad ni una SG cuyas diferencias se puedan reproducir. Las opciones terapéuticas comprenden la conducta expectante; rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o con análogos de nucleótidos de la purina, alquilantes orales y quimioterapia combinada. 23 También se están también evaluando clínicamente los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y el trasplante autógeno o alógeno de médula ósea o periférico de células madre. 23 Al presente, ningón ensayo aleatorizado ofrece guía a los investigadores sobre la elección inicial de rituximab, análogos de los nucleótidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones. Sobre una base comparativa, es difícil probar el beneficio cuando la enfermedad recidivante es seguida por una conducta expectante o cuando la mediana de supervivencia es de más de 10 aíos. El linfoma folicular in situ y linfoma folicular primario del duodeno son particularmente variedades poco activas que muy raras veces evolucionan o requieren tratamiento. 24 25

Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden presentar una recaída con histología más dinámica. Si el patrón clínico de la recaída indica que la enfermedad se comporta de una forma más dinámica, se debe llevar a cabo una biopsia. Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más dinámico, se necesita un cambio a un tratamiento apropiado para ese tipo histológico. 26 Un crecimiento rápido y discordante entre varios sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica. El riesgo de transformación histológica fue de 30% en 10 aíos en una revisión retrospectiva de 325 pacientes diagnosticados entre 1972 y 1999. 27 En esta serie, los factores de riesgo alto en las transformaciones histológicas subsiguientes fueron: estadio avanzado, FLIPI de riesgo alto y conducta expectante para el manejo de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de la transformación fue de 1 a 2 aíos, con 25% de los pacientes vivos a los cinco aíos y aproximadamente 10 a 20% de los pacientes vivos 10 aíos después del tratamiento. 28 Las conversiones histológicas deben tratarse con los regímenes descritos en la sección de este sumario sobre Linfoma no Hodgkin dinámico y recidivante en adultos. La duración de la segunda remisión puede ser corta y se debe contemplar la participación en un ensayo clínico. 28 29 30

Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenstrím)

El linfoma linfoplasmacítico por lo general se relaciona con una paraproteína sérica monoclonal de tipo inmunoglobulina M (IgM) (macroglobulinemia de Waldenstrím). 31 32 33 La mayoría de los pacientes presentan complicaciones de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden presentar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también se pueden relacionar con paraproteínas séricas.

El manejo del linfoma linfoplasmacítico es similar al de otros linfomas de grado bajo, especialmente el linfoma linfocítico pequeío difuso y la leucemia linfocítica crónica. 32 33 34 35 36 37 Si la viscosidad relativa al agua es mayor de cuatro, el paciente puede presentar manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es ótil en caso de síntomas agudos temporales (como retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del sistema nervioso central) pero se debería combinar con quimioterapia para un control prolongado de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de cuatro, habitualmente se inicia la quimioterapia directamente. Puede ser necesario un tratamiento para corregir la anemia hemolítica en pacientes de enfermedad crónica por aglutinina fría; con frecuencia se emplea rituximab, ciclofosfamida y esteroides. 38 Ocasionalmente, se necesita una habitación templada para aquellos pacientes cuyas aglutininas frías se activan aun con el menor escalofrío.

Se puede vigilar a los pacientes asintomáticos para descubrir cualquier signo de evolución de la enfermedad sin que haya necesidad de administrar quimioterapia inmediatamente. 17 37 38 Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento incluyen ser mayor de 70 aíos de edad, -2-microglobulina de 3 mg/dl o más, y un aumento del suero DHL. 37 Entre los regímenes de primera línea, se cuentan el rituximab, los análogos de los nucleótidos y los alquilantes, solos o como parte de una quimioterapia combinada. 39 40 41 El rituximab muestra índices de respuesta de 60 a 80% en pacientes sin tratamiento previo, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica debido a un aumento repentino observado en esta paraproteína al comienzo de la terapia. 39 42 43[Grado de comprobación: 3iiiDiv] La elevación del IgM luego del rituximab se puede evitar con el uso conjunto de un fármaco alquilante como la ciclofosfamida o el inhibidor de la proteasa bortezomib. 38 44 Los análogos de los nucleótidos 2-clorodeoxiadenosina y fludarabina mostraron tasas de respuesta similares a la de pacientes de linfoma linfoplasmacítico sin tratamiento previo. 45 46[Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los alquilantes solos, el bortezomib y la quimioterapia combinada con rituximab o sin este también muestran índices de respuesta similares. 44 47 48 49[Grado de comprobación: 3iiiDiv] Por el momento, no hay estudios aleatorizados para guiar al médico sobre la elección inicial de rituximab, análogos de nucleótidos, alquilantes, quimioterapia combinada o combinaciones de estas opciones. 32 33 39 Se propuso una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab debido a su tasa de respuesta alta, rapidez de acción y la evitación de un rebote de IgM. 50

El interferón- también mostró tener actividad en esta enfermedad, en contraste con la respuesta precaria de pacientes con mieloma móltiple. 51 El tratamiento mielodepresor con apoyo de las células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas está bajo evaluación clínica. 52 53 54 55 Los pacientes aptos para este método deberían evitar el uso por tiempo prolongado de alquilantes o análogos de los nucleótidos de la purina, que pueden disminuir las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a una mielodisplasia o leucemia aguda. 39 56 Después de una recidiva y pasado el tratamiento con un alquilante, 92 pacientes con linfoma linfoplasmacítico se asignaron de forma aleatorizada para recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque aquellos bajo fludarabina tuvieron una supervivencia sin recaída (duración media 19 meses frente a 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en cuanto a la SG. 57[Grado de comprobación: 1iiDii] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), algunos obtendrán remisión completa o parcial después de una pérdida del ARN detectable del VHC cuando se utilice interferón-, con ribavirina o sin esta. 58[Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfomas de zona marginal

Los linfomas de la zona marginal fueron previamente incluidos entre los linfomas linfocíticos pequeíos difusos. Cuando los linfomas de la zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas de células B de la zona ganglionar marginal, y cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, región gastrointestinal, tiroides, pulmón, seno, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfático relacionado con la mucosa(TLRM). 4 59 60 61 62 63 64 65 66

Muchos pacientes tienen antecedentes de enfermedad autoinmunitaria tal como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjígren o de gastritis por Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, que se localiza con más frecuencia en el estómago. El tratamiento de la infección por Helicobacter pylori puede resolver muchos casos de compromiso gástrico localizado. 67 68 69 70 Después de un régimen antibiótico regular, el 50% de los pacientes muestran resolución del linfoma TLRM gástrico en la endoscopia realizada después de tres meses. Otros pacientes pueden mostrar resolución después de 12 a 18 meses de observación. De los pacientes que alcanzaron una remisión total, 30% muestran una monoclonalidad en un reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias del estómago con una mediana de seguimiento de 5 aíos. 71 Se desconoce la significación clínica de este hallazgo. Un desplazamiento t(11;18) en pacientes de linfoma TLRM gástrico predice una respuesta precaria al tratamiento con antibióticos para la prueba negativa de Helicobacter pylori y una respuesta precaria a la quimioterapia oral con alquilantes. 72 73 74 A los pacientes asintomáticos estables con biopsia de resultados positivos persistentes se les dio un seguimiento exitoso mediante un enfoque de conducta expectante hasta que la enfermedad evolucione. 68 69 Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia, 75 76 77 78 rituximab, 79 cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia), 80 quimioterapia 64 o una terapia de modalidad combinada. 81 El uso de la ecografía endoscópica puede ayudar a los médicos a dar seguimiento a las respuestas en estos pacientes. 82 Tres series de caso pequeías (dos retrospectivas y una prospectiva) informaron de remisiones completas duraderas después de un tratamiento contra el Helicobacter pylori en pacientes con linfoma de crecimiento rápido (tasa de remisión completa de 3588% y una mediana de duración de 2160 meses). 83 84 85

El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía. 76 77 78 86 87 88 Los pacientes de linfoma TLRM extragástrico tienen una mayor tasa de recaída que los pacientes de linfoma TLRM gástrico en algunas series, en la que se presentan recidivas después de muchos aíos e incluso décadas. 89 Muchas de estas recidivas comprometen sitios de TLRM diferentes al sitio original. 90 Cuando se disemina hasta los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como cualquier otro linfoma de grado bajo. 65 91 Para los pacientes de linfoma TLRM ocular anexo, el tratamiento con antibióticos en el que se utilizó doxiciclina específicamente contra la Chlamydia psittaci dio como resultado una remisión duradera en la mitad de los pacientes en una serie pequeía con 27 pacientes. 92[Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los linfomas de células B grandes de los sitios TLRM se clasifican y se tratan como linfomas de células grandes difusos. 93

Los pacientes con linfoma ganglionar de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo paradigma de conducta expectante o con los tratamientos que se describen para el linfoma folicular. Entre los pacientes con infección simultánea por VHC, la mayoría obtienen una remisión completa o parcial luego de perder el ARN detectable del VHC mediante el uso de interferón-, con ribavirina o sin esta. 58[Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLRM que responde a antibióticos en sus estadios iniciales. 94 La Campilobacter jejuni se identifica como una de las especies bacterianas relacionada con la EIPID; un tratamiento con antibióticos da como resultado una remisión de la enfermedad. 95

Linfoma esplénico de la zona marginal

El linfoma esplénico de la zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia masiva y compromiso periférico de sangre y la médula ósea, habitualmente sin adenopatía. 96 97 98 Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía puede dar como resultado una remisión prolongada. 66 99 El manejo es similar al de otros linfomas de grado bajo y por lo general incluye solamente rituximab solo o combinado con análogos de la purina, o quimioterapia con alquilantes. 100 Los linfomas esplénicos de la zona marginal no responden tan bien a la quimioterapia que, por lo general, resulta eficaz contra la leucemia linfocítica crónica. 97 98 100 Entre un nómero pequeío de pacientes de linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección por el VHC, la mayoría alcanzaron remisión completa o parcial después de perder el ARN detectable del VHC con tratamiento utilizando interferón-, con ribavirina o sin esta. 58 101; 102[Grado de comprobación: 3iiiDiv] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en seis pacientes negativos para el VHC.

Linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes

El linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes se presenta en la piel solamente sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni compromiso de sitios extracutáneos. 103 104 105 Estos pacientes con este tipo de linfoma abarcan un espectro que oscila desde la papulosis linfomatoide en el extremo clínicamente benigno, caracterizada por nódulos localizados que pueden tener regresión espontánea, hasta la enfermedad progresiva y sistémica que exige quimioterapia combinada intensiva con base en la doxorrubicina. Este espectro se llamó trastorno cutáneo primario linfoproliferativo de células T y CD30 positivo. Los pacientes de enfermedad localizada habitualmente reciben radioterapia. Cuando haya mayor diseminación del compromiso, se aplica una observación cuidadosa o quimioterapia combinada con base en doxorrubicina. 103 104 105

(Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ® sobre Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica, Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary, Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.)

LNH dinámico

Linfoma difuso de células grandes

El linfoma difuso de células B grandes es el más comón de los LNH y comprende 30% de los casos recién diagnosticados. 7 La mayoría de los pacientes presentan nódulos que crecen rápidamente, con frecuencia con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con fiebre, sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso). (Para mayor información, consultar el sumario Fiebre, sudación y crisis vasomotoras [sofocos] y para mayor información sobre pérdida de peso, consultar el sumario sobre Nutrición en el tratamiento del cáncer.) La gran mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola. 106 Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 50% se curan con quimioterapia combinada con base en la doxorrubicina y con rituximab. 107 108 109

El International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes) identifica cinco factores significativos de riesgo en el pronóstico de la supervivencia general (SG): 110

1. Edad (60 aíos frente a >60 aíos).
2. Deshidrogenasa láctica (DHL) sérica (normal frente a elevada).
3. Estado de actividad (0 o 1 frente a 24).
4. Estadio (estadio I o estadio II frente a estadio III o estadio IV).
5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 frente a 24).

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos del 50% de probabilidad de supervivencia y SG sin recaída a cinco aíos. Este ensayo también identifica los pacientes que tienen riesgo alto de recidiva de acuerdo con los sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada, se utilizan modificaciones de este IPI ajustado a la edad y al estadio de la enfermedad. 111 Los pacientes con riesgo alto de recidiva se pueden considerar aptos para ensayos clínicos. 112 Los perfiles moleculares de la expresión génica que utilizan la técnica de micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes en los tratamientos dirigidos a blancos específicos y a predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar. 113 114 115 116 117 118

Se recomienda la profilaxis del SNC (generalmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal) en aquellos pacientes con compromiso testicular o de los senos paranasales. Algunos peritos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (casi siempre cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbilidad del paciente. 119 La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no. 120 121 Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento profiláctico intratecal identificó una concentración elevada de la DHL y más de un sitio extraganglionar como los factores de riesgo independientes en la recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC un aío después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95%, 728%) frente a 2,8% (IC 95%, 2,72,9%) para los demás pacientes. 122[Grado de comprobación: 3iiiDiii] En un análisis retrospectivo, la adición de rituximab a los regímenes con base en la CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) constituyen una reducción significativa en el riesgo de recaída del SNC. 123 124 Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo prominente de células T reactivas y con frecuencia de histiocitos; el llamado linfoma de células B grandes abundante en histiocitos y células T. Este subtipo de linfoma de células grandes suele presentar complicaciones del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el resultado es equivalente al de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en estadios similares de la enfermedad. 125 126 127 Algunos pacientes con linfoma difuso de células B grandes en el momento del diagnóstico presentan a la vez un componente de células B pequeías poco activo; mientras la SG parece ser similar luego de un tratamiento con fármacos móltiples, hay un riesgo mayor de recidivas de escasa malignidad. 128

Linfoma mediastínico de células B grandes (linfoma mediastínico primario de células B grandes)

El linfoma mediastínico primario de células B grandes (tímico) es un subconjunto del linfoma difuso de células grandes caracterizado por una fibrosis significativa en histología. 129 130 131 132 133 134 135 Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (mediana se edad de 3040 aíos). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasora que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. El tratamiento y el pronóstico son los mismos que para otros pacientes con linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio, excepto para los pacientes con efusión pleural que tienen un pronóstico sumamente adverso (supervivencia sin evolución <20%), ya sea que la efusión sea citológicamente positiva o negativa. (Para mayor información sobre el síndrome de la vena cava superior y la efusión pleural, consultar el sumario del PDQ® sobre Síndromes cardiopulmonares.) El tratamiento de dosis altas de rescate con células madre hematopoyéticas se administró a pacientes que presentaron un pronóstico precario. Las pruebas de este enfoque son de carácter anecdótico. 135

Linfoma folicular de células grandes

La evolución natural del linfoma folicular de células grandes aón genera polémica. 136 Si bien hay acuerdo acerca del nómero significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando ella estaba en el estadio inicial, la posibilidad de curación de pacientes de enfermedad avanzada (estadios III o IV) permanece incierta. Algunos grupos dan cuenta de una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una característica del linfoma de crecimiento lento). 137 Otros investigadores informan de una estabilización en la falta de evolución hacia los índices esperados de un linfoma de crecimiento rápido (40% a los 10 aíos). 138 139 Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la poca frecuencia con que se presentan pacientes con linfoma folicular de células grandes. Una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con combinaciones quimioterapéuticas que contenían antraciclina, mostró que los pacientes con más de 50% de componentes difusos en la biopsia, tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes con linfoma folicular de células grandes. 140 El tratamiento de estos pacientes se parece más al tratamiento del LNH dinámico que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este enfoque se sustenta en el hecho de que el tratamiento con quimioterapia de dosis altas y el trasplante autógeno hematopoyético periférico de células madre muestran el mismo potencial curativo en pacientes de linfoma folicular de células grandes que recaen, que en los pacientes de linfoma difuso de células grandes que recaen. 141[Grado de comprobación: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) se pueden confundir con carcinomas y se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas son generalmente de origen de células T, a menudo presentan enfermedad extraganglionar y se encuentran especialmente en la piel. El desplazamiento de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína ónica de fusión con una nucleofosmina-ALK. 142 Los pacientes cuyos linfomas expresan ALK (inmunohistoquímica) son por lo general más jóvenes y pueden presentar síntomas de carácter sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, estos tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes negativos al ALK. 143 Los pacientes con estos tipos de linfomas se tratan, por lo general, de la misma manera que pacientes con linfomas de células grandes difusos y tienen un pronóstico tan bueno como el de pacientes en estadios similares, como se puso de manifiesto en el ensayo GER-GPOH-NHL-BFM-90. En los pacientes con enfermedad recidivante, bretuximab vedotin (fármaco de la antitubulina unido al anticuerpo monoclonal específico CD30) ha mostrado actividad anecdótica. 144 El LACG en los niíos se suele caracterizar por enfermedad sistémica y cutánea, tasas de respuesta altas y buena SG con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina. 145

Linfoma extraganglionar de células LN/T

El linfoma extraganglionar de células LN/T (tipo nasal) es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por una extensa necrosis y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, especialmente en la región de los senos nasales y paranasales. 146 147 148 149 Entre los otros sitios extraganglionares figuran el paladar, la tráquea, la piel y la región gastrointestinal. Se puede presentar el síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte del granuloma mortal de la línea media. 150 En la mayoría de los casos, los genomas del virus Epstein-Barr (VEB) se pueden detectar en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resulta positivo para CD56. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células LN. El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que, se recomiende radioterapia local simultánea previo a empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o radioterapia profiláctica craneal o ambas. 151 152 153 154 155 156 La evolución sumamente dinámica, una respuesta precaria y una supervivencia breve con los tratamientos estándares, sobre todo en pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación extranasal, ha llevado a algunos investigadores a recomendar el trasplante autógeno o alogénico de células madre periféricas para la consolidación. 147 148 149 157 158 Hay regímenes que contienen L-asparaginasa con los que se obtuvieron respuestas de tipo anecdótico sobre la recidiva de pacientes. 159 El linfoma de células citolíticas natural que se presenta solo en la piel tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pa