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NCI/PDQ^® Profesionales De Salud: Tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación: Tratamiento (PDQ®)

National Cancer Institute
Ultima Vez Modificado: 25 de julio del 2012

TABLE OF CONTENTS

• Información general sobre los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación

• Clasificación celular de los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación
  • MH
    • MH completa
    • MH parcial
  • Mola invasora
  • Neoplasias trofoblásticas de la gestación
    • Coriocarcinoma
    • Tumores Trofoblásticos de Sitio Placentario (TTSP)
    • Tumores Trofoblásticos Epitelioides (TTE)

• Información sobre los estadios de los tumores y las neoplasias trofoblásticas de la gestación
  • Mola hidatiforme (MH)
  • Mola invasora (corioadenoma destruens)
  • Neoplasia trofoblástica de la gestación
    • Definiciones: FIGO
      • Sistema de estadificación FIGO (e índice de Calificación Pronóstica de la Organización Mundial de la Salud [OMS] modificado)

• Aspectos generales de las opciones de tratamiento
  • Concentraciones bajas de gonadotropina coriónica humana (GCh)
    • Gonadotropina coriónica humana (GCh) positiva falsa
    • Gonadotropina coriónica humana (GCh) hipofisaria

• Manejo de la mola hidatidiforme (HM)
  • Ensayos clínicos en curso

• Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo bajo (puntaje FIGO 06)
  • Ensayos clínicos en curso

• Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO 7)
  • Ensayos clínicos en curso

• Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación de sitio placentario
  • Ensayos clínicos en curso

• Tratamiento del tumor trofoblástico epitelial
  • Ensayos clínicos en curso

• Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación recidivante o resistente a la quimioterapia
  • Ensayos clínicos en curso

• Modificaciones a este sumario (07/25/2012)

• Información sobre este sumario del PDQ®
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  • Revisores y actualizaciones
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Información general sobre los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación

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Los tumores trofoblásticos de la gestación (TTG) y las neoplasias trofoblásticas de la gestación (NTG) son poco comunes pero sumamente curables y se originan de los productos de concepción en el ótero.

Los TTG incluyen las siguientes afecciones:

• Coriocarcinoma
• Tumor trofoblástico de sitio placentario (muy poco frecuente).
• Tumor trofoblástico epitelioide (aón menos frecuente).

Las NTG incluyen las siguientes afecciones:

• TTG.
• Persistencia de molas hidatiformes de la gestación completas o parciales.
• Molas invasoras.

Todas estas entidades se agrupan con el nombre de enfermedades trofoblásticas de la gestación (ETG). La incidencia notificada de ETG varía ampliamente en todo el mundo, desde la más baja de 23 por 100.000 embarazos (Paraguay) a la más alta de 1.299 por 100.000 embarazos (Indonesia). 1 Sin embargo, al menos parte de esta variabilidad obedece a las diferencias de los criterios de diagnóstico y notificación. La incidencia notificada en los Estados Unidos es de cerca de 110 a 120 por 100.000 embarazos. La incidencia notificada de coriocarcinoma, la forma más dinámica de TTG, en los Estados Unidos es de cerca de 2 a 7 por 100.000 embarazos. La tasa de incidencia estandarizada por edad (1960 World Population Standard) es de alrededor de 0,18 por 100.000 mujeres en las edades comprendidas entre los 15 y 49 aíos. 1

Hay dos factores que se relacionan sistemáticamente con un aumento del riesgo de ETG: 1

• Edad de la madre.
• Antecedentes de mola hidatiforme (MH).

Si a una mujer se le diagnosticó anteriormente con una MH, tiene un riesgo de 1% de MH en embarazos posteriores. Esto aumenta a aproximadamente 25% con más de una MH previa. El riesgo relacionado con la edad de la madre es bimodal, con un aumento del riesgo para las madres menores de 20 y mayores de 35 aíos (y, en particular, para las madres de >45 aíos). Los riesgos relativos oscilan entre 1,1 y 11 tanto para los rangos de edad más jóvenes como de más edad comparadas con las edades de 20 a 35 aíos. Sin embargo, en un estudio del registro de MH basado en la población se indica que los patrones de los dos tipos principales de MH completa y MH parcial relacionados con la edad (ver la sección sobre Clasificación celular más abajo) son inconfundibles. 2 En ese estudio, la tasa de MH completa fue más alta en las mujeres menores de 20 aíos, que disminuye monótonamente con la edad. No obstante, las tasas de MH parcial aumentaron para todo el espectro etario, lo que indica posibles diferencias de etiología. La relación con la edad del padre no es uniforme. 1 Se examinaron varias exposiciones, sin relaciones claras con el tabaquismo, el consumo de bebidas alcohólicas, el régimen de alimentación y el uso de anticonceptivos orales. 1

Las ETG contienen cromosomas paternos y su origen es placentario más que materno. Los síntomas más comunes en el momento de la presentación son hemorragia vaginal y ótero que se agranda rápidamente; se debe considerar la presencia de una ETG toda vez que se presenta una mujer premenopáusica con estos hallazgos. Dado que la vasta mayoría de los tipos de ETG se relacionan con una concentración alta de gonadotropina coriónica humana (GCh), las primeras etapas de la evaluación diagnóstica son determinar la concentración de GCh y la realización de una ecografía. Además de la hemorragia vaginal y el aumento del tamaío del ótero, otros síntomas y signos en el momento de la presentación pueden ser:

• Dolor o sensación de presión en la pelvis.
• Anemia.
• Hiperémesis gravídica.
• Hipertiroidismo (secundario a la homología entre las subunidades beta de la GCh y la hormona estimulante de la tiroides [HET], que hace que la GCh tenga actividad débil similar a la HET).
• Preeclampsia al principio del embarazo.

El antecedente más comón del embarazo en las NTG es una MH.

Generalmente, el coriocarcinoma surge de un embarazo molar pero puede darse después de un embarazo normal, un embarazo ectópico o un aborto, y siempre se debe tomar en cuenta cuando una paciente tiene una hemorragia vaginal continua en el período posterior al parto. Entre otros signos posibles en una mujer dentro del grupo de edad fértil se incluyen síntomas neurológicos (que resultan de metástasis cerebral) y lesiones asintomáticas en radiografías del tórax de rutina.

El pronóstico para la cura de las pacientes con TTG es bueno, aunque la enfermedad presente diseminación hasta órganos distantes, especialmente cuando solo los pulmones están comprometidos. Por lo tanto, el sistema tradicional de estadificación TNM tiene un valor pronóstico limitado. 3 La probabilidad de la cura depende de los siguientes aspectos:

• Tipo histológico (mola, mola invasora o coriocarcinoma).
• Grado de diseminación de la enfermedad o tamaío más grande del tumor.
• Concentración de GCh beta sérica.
• Duración de la enfermedad desde el episodio inicial durante el embarazo hasta el comienzo del tratamiento.
• Nómero y sitios específicos de las metástasis.
• Naturaleza del embarazo anterior.
• Alcance del tratamiento previo.

La selección del tratamiento depende de estos factores y del deseo de embarazos futuros de la paciente. La GCh beta es un marcador sensible para indicar la presencia o ausencia de enfermedad durante el tratamiento y después de este. Dados los resultados terapéuticos extremadamente buenos de la mayoría de estos tumores, una meta importante es diferenciar a las pacientes que necesitan tratamientos menos intensivos de aquellas que necesitan tratamientos más intensivos para lograr la cura.

References:

1. Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, et al.: Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol 4 (11): 670-8, 2003. [PUBMED Abstract]
2. Altman AD, Bentley B, Murray S, et al.: Maternal age-related rates of gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 112 (2 Pt 1): 244-50, 2008. [PUBMED Abstract]
3. Gestational trophoblastic tumors. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 439. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular de los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación

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Los tumores trofoblásticos de la gestación (TTG) y las neoplasias trofoblásticas de la gestación (NTG) se pueden clasificar de la siguiente manera: 1

• Mola hidatidiforme (MH).
  • MH completa.
  • MH parcial.
  • Mola invasora (corioadenoma destruens).

• NTG.
  • Coriocarcinoma.
  • Tumor trofoblástico de sitio placentario (TTSP; muy poco frecuente).
  • Tumor trofoblástico epitelioide (TTE; aón menos frecuente).

MH

La MH hidatidiforme se define como los productos de la concepción que muestran inflamaciones macroscópicas como quistes de las vellosidades coriónicas que se deben a la acumulación de líquido. Hay desintegración y pérdida de vasos sanguíneos en el nócleo velloso.

MH completa

Una mola completa se presenta cuando un espermatozoide ónico fecunda un óvulo expulsado de su nócleo materno , con la consiguiente duplicación cromosómica, o por dos espermatozoides; lo que resulta en cada caso en un cariotipo diploide. El primer caso siempre produce una mola con un cariotipo de 46 XX, ya que por lo menos se necesita un cromosoma X para la viabilidad y un cariotipo de 46 YY es rápidamente letal para el óvulo. El óltimo caso puede producir un cariotipo de 46 XX o 46 XY. Cerca de 90% de la MH completas son 46 XX. En el examen ecográfico, las molas completas revelan con escasa frecuencia un feto o líquido amniótico.

MH parcial

Una mola parcial se presenta cuando un espermatozoide ónico fecunda un óvulo que retiene su nócleo, con la posterior duplicación de cromosomas, o cuando dos espermatozoides lo fecundan ; los cariotipos triploides posibles resultantes son 69 XXY, 69 XXX o 69 XYY. Por consiguiente, en contraposición con una mola completa, los cromosomas de la mola lunar parcial son solo cerca de dos tercios de origen paterno. En contraste con las molas completas, las molas parciales habitualmente muestran un feto, que hasta puede ser viable, y el líquido amniótico es visible.

Las MH completas tienen de 15 a 25% de riesgo de convertirse en NTG, pero la transformación en una neoplasia maligna es mucho menos frecuente (<5%) en el caso de molas parciales.

Mola invasora

Las molas invasora (corioadenoma destruens) son lesiones localmente invasora, rara vez metastásicas, caracterizadas microscópicamente por invasión trofoblástica del miometrio con estructuras vellosas identificables. Habitualmente tienen un cariotipo diploide, pero pueden ser aneuploides. Microscópicamente, estas lesiones se caracterizan por hiperplasia de elementos citotrofoblásticos y sincitiales y por la persistencia de estructuras vellosas. En su aspecto histológico, se pueden parecer a los coriocarcinomas. Las molas invasoras tienen un comportamiento más dinámico que las MH completas o parciales, y se tratan de modo similar al coriocarcinoma (es decir, con quimioterapia). Sin embargo, a diferencia de un coriocarcinoma, pueden retroceder espontáneamente.

Neoplasias trofoblásticas de la gestación

Coriocarcinoma

El coriocarcinoma es un tumor maligno del epitelio trofoblástico. El mósculo uterino y los vasos sanguíneos se invaden con áreas de hemorragia y necrosis. Columnas y láminas de tejido trofoblástico invaden los tejidos normales y se diseminan hasta sitios distantes; los más comunes son los pulmones, el cerebro, el hígado, la pelvis, la vagina, el bazo, los intestinos y los riíones. La mayoría de los coriocarcinomas tienen un cariotipo aneuploide y cerca de tres cuartos contienen un cromosoma Y. La mayoría se presentan luego de un embarazo de MH, un aborto espontáneo o un embarazo ectópico, pero alrededor de un cuarto vienen precedidos de un embarazo a término. Casi todas las NTG que están precedidas por un embarazo no molar son coriocarcinomas; las raras excepciones son (TTSP).

Tumores Trofoblásticos de Sitio Placentario (TTSP)

La enfermedad por TTSP es el resultado de un tumor muy poco frecuente que se origina en el sitio de implantación placentaria y se asemeja a una forma exagerada de endometritis sincitial. Las células trofoblásticas se infiltran en el miometrio y hay invasión vascular. El lactógeno placentario humano está presente en las células del tumor, mientras que la tinción con inmunoperoxidasa para la gonadotropina coriónica humana (GCh) es positiva solamente en algunas células dispersas y los aumentos de la GCh sérica son relativamente bajos en comparación con los aumentos marcados que se observan en un coriocarcinoma. La GCh no es un marcador confiable de volumen tumoral. 1 2 Los TTSP tienen tasas de crecimiento mucho más bajas que el coriocarcinoma y la presentación después de un embarazo a término a menudo se demora por meses o aíos. Son generalmente resistentes a la quimioterapia. Por consiguiente, la histerectomía es el tratamiento primario estándar si el tumor está confinado en el ótero. Sin embargo, cerca de 35% de los TTSP exhiben metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. 2 3 Los sitios comunes de metástasis incluyen los pulmones, la pelvis y los ganglios linfáticos. También se observaron metástasis en el sistema nervioso central, los riíones y el hígado.

Tumores Trofoblásticos Epitelioides (TTE)

El TTE es un tumor trofoblástico de la gestación extremadamente poco frecuente. 4 5 Aunque originalmente se lo mencionó como coriocarcinoma atípico, parece ser menos dinámico que el coriocarcinoma y ahora se lo considera como una entidad diferenciada. Desde el punto de vista patológico, tiene un patrón celular monomórfico de células epiteliales y se puede parecer al cáncer de células escamosas del cuello uterino cuando aparece en el conducto cervical. Su comportamiento clínico parece acercarse más a un TTSP que a un coriocarcinoma. Tiene un espectro de comportamiento clínico que varía de benigno a maligno. Cerca de un tercio de pacientes se presentan con metástasis, habitualmente en los pulmones.

References:

1. Lurain JR: Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 6 (6): 347-53, 1990. [PUBMED Abstract]
2. Feltmate CM, Genest DR, Goldstein DP, et al.: Advances in the understanding of placental site trophoblastic tumor. J Reprod Med 47 (5): 337-41, 2002. [PUBMED Abstract]
3. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, et al.: Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 374 (9683): 48-55, 2009. [PUBMED Abstract]
4. Shih IM, Kurman RJ: Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol 22 (11): 1393-403, 1998. [PUBMED Abstract]
5. Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al.: Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. J Reprod Med 53 (7): 465-75, 2008. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de los tumores y las neoplasias trofoblásticas de la gestación

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Mola hidatiforme (MH)

La MH (embarazo molar) es una enfermedad limitada a la cavidad uterina.

Mola invasora (corioadenoma destruens)

Mola invasora (corioadenoma destruens) es una lesión localmente invasora, con poca frecuencia metastásica.

Neoplasia trofoblástica de la gestación

Definiciones: FIGO

La Féderation Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) diseíaron la estadificación para definir la neoplasia trofoblástica gestacional. El sistema FIGO es el que se usa con mayor frecuencia. 1 2 En algunos registros de tumores se promueve el registro de la clasificación en ambos sistemas.

Sistema de estadificación FIGO (e índice de Calificación Pronóstica de la Organización Mundial de la Salud [OMS] modificado)

El sistema de estadificación FIGO se presenta a continuación: 1

Cuadro 1. Neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG)^{a, b}

^aAdaptado de FIGO Committee on Gynecologic Oncology.^bPara estadificar y asignar una puntaje de factor de riesgo, el diagnóstico de un paciente se asigna a un estadio representado por un nómero romano I, II, III y IV. Esto luego se separa con dos puntos de la suma de todos los puntajes de factor de riesgo real expresadas con nómeros arábigos; es decir, estadio II:4, estadio IV:9. Se asignará a cada paciente este estadio y puntaje.

Estadificación anatómica de la FIGO
Estadio
I	Enfermedad confinada en el ótero.
II	La NTG se extiende afuera del ótero, pero se limita a las estructuras genitales (anexos, vagina, ligamento ancho).
III	La NTG se extiende hasta los pulmones, sin compromiso del aparato genital o con este.
IV	Todos los otros sitios de metástasis.
índice de calificación pronóstica de la OMS modificado como lo adoptó la FIGOb
Puntajes	0	1	2	4
Edad	<40	40
Embarazo antecedente	mole	aborto	término
Intervalo en meses desde el embarazo índice	<4	46	712	>12
Pretratamiento con GCh sérica (ui/1)	<103	103104	104105	>105
Mayor tamaío del tumor (el ótero inclusive)	<3	34 cm	5 cm
Sitio metastásico	pulmón	bazo, riíón	gastrointestinal	hígado, cerebro
Nómero de metástasis		14	58	>8
Fracaso de la quimioterapia previa			fármaco ónico	2 fármacos
FIGO = Féderation Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique; GCh = gonadotropina coriónica humana; ui = unidad internacional; OMS = Organización Mundial de la Salud.
1

Además, el sistema de estadificación FIGO incorpora un índice de calificación pronóstica de la OMS modificado. Los puntajes de los ocho factores de riesgo se suman e incorporan en el estadio FIGO, separados por dos puntos (es decir, estadio II:4, estadio IV:9, etc.) Desafortunadamente, se han publicado una variedad de sistemas de calificación del riesgo que hacen difícil la comparación de resultados.

References:

1. FIGO Committee on Gynecologic Oncology.: Current FIGO staging for cancer of the vagina, fallopian tube, ovary, and gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 105 (1): 3-4, 2009. [PUBMED Abstract]
2. Gestational trophoblastic tumors. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 439. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

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La mayoría de las molas hidatiformes (MH) son benignas y se tratan de modo conservador mediante dilatación, evacuación por succión y curetaje. Sin embargo, ya que conllevan un riesgo de persistir o evolucionar a neoplasias trofoblásticas de la gestación (NTG) malignas, se les debe realizar un seguimiento cuidadoso con concentraciones de gonadotropina coriónica humana (GCh) sérica semanal hasta la normalización. Generalmente se recomienda un seguimiento mensual durante seis meses, aunque la duración de esta fase del seguimiento no se basa en estudios empíricos.

La piedra angular de manejo de las NTG es la institución inmediata del tratamiento y el seguimiento continuo en intervalos muy cercanos de los valores cuantitativos de la GCh beta. Cuando se comienza con la quimioterapia, el intervalo entre los ciclos rara vez debe exceder de 14 a 21 días, segón el régimen usado. Se recomienda que los pacientes reciban de 1 a 3 ciclos de quimioterapia después del primer valor cuantitativo normal de GCh beta, segón el grado de la enfermedad. Se debe utilizar el índice de calificación pronóstica de la OMS modificado (ver Cuadro 1) e iniciar la administración de quimioterapia combinada cuando esté justificada por el puntaje del paciente. Si se diagnostica una NTG, el examen de rutina incluye los siguientes procedimientos:

• GCh beta sérica.
• Análisis de sangre para determinar el funcionamiento del hígado, los riíones y la médula ósea.
• Radiografía del tórax.
• Ecografía pélvica.
• Tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética de la cabeza (en el caso de signos de coriocarcinoma o del sistema nervioso central).

El tratamiento de una NTG depende de la categoría de riesgo determinada por el índice de Calificación Pronóstica Modificado de la OMS adaptado por la Féderation Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (ver Cuadro 1). Dado que los tumores trofoblásticos de sitio placentario (TTSP) muy poco frecuentes y los tumores trofoblásticos epitelioides (TTE), aun menos frecuentes son entidades biológicamente diferenciadas, su manejo se describe por separado.

Concentraciones bajas de gonadotropina coriónica humana (GCh)

La vigilancia exacta de la GCh es fundamental para diagnosticar con éxito y vigilar el curso del tratamiento de las enfermedades trofoblásticas de la gestación. Los resultados falsos positivos pueden conducir a un diagnóstico y tratamiento inapropiados y, por consiguiente, se deben reducir al mínimo. La siguiente es una lista de diagnósticos alternativos posibles para considerar en los casos de GCh baja.

Gonadotropina coriónica humana (GCh) positiva falsa

La prueba de la GCh sérica depende de la detección de dos anticuerpos en la molécula de GCh. Los anticuerpos son anticuerpos policlonales o monoclonales derivados de diversos animales: ratón, conejo, cabra u oveja. En los seres humanos con anticuerpos heterofílicos (o de especie cruzada), los anticuerpo se unen en el ensayo, conduciendo a un resultado positivo falso. Esto fue un problema comón con uno de los ensayos comercializados hasta que se rediseíara en 2003. Los anticuerpos heterofílicos no pueden cruzar la barrera de filtración glomerular, de manera que el desempeío de una GCh en la orina puede eliminar esta fuente de un resultado positivo de la prueba. Se debe analizar la muestra de orina usando el mismo sistema general reservado para el suero, en contraposición con las pruebas de venta libre de embarazo en la orina, para evitar la sensibilidad reducida de estos óltimos.

Gonadotropina coriónica humana (GCh) hipofisaria

El tallo anterior de la hipófisis secreta la hormona luteinizante (HL), que comparte una subunidad alfabética con la GCh. En los ciclos menstruales normales, la GCh generada por la hipófisis se puede detectar en el momento del aumento de la HL. El estrógeno aporta una retroalimentación negativa para esta secreción de HL y actóa como agente de supresión. En las pacientes con estados de bajo contenido de estrógeno (perimenopausia, menopausia y posooforectomía), se pueden secretar GCh hipofisaria en cantidades crecientes, aunque solo se registraron concentraciones de 1 a 32 mui/ml. 1 Para confirmar el origen hipofisario de la GCh, se comienza a administrar a las pacientes dosis altas de pastillas anticonceptivas orales para producir una fuente exógena de estrógeno. En general, las pacientes con GCh hipofisaria tendrán suprimidas sus concentraciones de GCh después de tres semanas con este régimen. 1

References:

1. Muller CY, Cole LA: The quagmire of hCG and hCG testing in gynecologic oncology. Gynecol Oncol 112 (3): 663-72, 2009. [PUBMED Abstract]

Manejo de la mola hidatidiforme (HM)

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El tratamiento de la MH es competencia del obstetra/ginecólogo y no se tratará aquí por separado . Sin embargo, después del diagnóstico y el tratamiento de HM, se debe supervisar a las pacientes para descartar la posibilidad de una neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) metastásica. En casi todos los casos, esto se puede realizar con la vigilancia de rutina de la gonadotropina coriónica humana beta (GCh beta) sérica para documentar su retorno a la normalidad. Durante el período de seguimiento, es importante una forma eficaz de anticoncepción para evitar la confusión que se puede presentar con una GCh beta en aumento como resultado de un embarazo.

La quimioterapia es necesaria cuando se presentan las siguientes características:

1. Valor cuantitativo en aumento de la GCh beta durante dos semanas (3 valores cuantitativos).
2. Diagnóstico de tejido de coriocarcinoma.
3. Estabilización de la GCh beta durante tres semanas.
4. Persistencia de GCh beta detectable después de seis meses de la evacuación de la mola
5. Enfermedad metastásica.
6. Elevación de la GCh beta después de un valor normal.
7. Hemorragia posevacuación que no obedeció a tejidos retenidos.

La quimioterapia es necesaria como óltimo recurso ante la persistencia o transformación neoplásica en cerca de 15 a 20% de las pacientes después de la evacuación de una MH completa, pero en menos de 5% de las pacientes con MH parcial. Se administra la misma quimioterapia que para una NTG no metastásica.

En las mujeres con MH completas, el riesgo de persistencia o transformación neoplásica aproximadamente se duplica en el entorno de ciertas características, incluso las siguientes:

• Edad superior a 35 aíos o inferior a 20 aíos.
• GCh beta sérica de más de 100.000 UI/l antes de la evacuación.
• ítero más grande que el que corresponde a la edad.
• Masa molar uterina grande.
• Quistes ováricos grandes (>6 cm).
• Preeclampsia.
• Hipertiroidismo.
• Hiperémesis del embarazo.
• Embolización trofoblástica.
• Coagulación intravascular diseminada.

Hay estudios que mostraron que un solo ciclo de dactinomicina o metotrexato profilácticos pueden disminuir el riesgo de una NTG posmolar. 1 2 3 Sin embargo, es motivo de preocupación que la quimioprofilaxis aumente la resistencia tumoral a la terapia estándar en las mujeres que posteriormente presentan una NTG. 1 En consecuencia, esta práctica generalmente se limita a los países en los que un gran nómero de mujeres no retornan para el seguimiento.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la bósqueda, usar el término en inglés hydatidiform mole. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Kim DS, Moon H, Kim KT, et al.: Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic disease in patients with complete hydatidiform mole. Obstet Gynecol 67 (5): 690-4, 1986. [PUBMED Abstract]
2. Limpongsanurak S: Prophylactic actinomycin D for high-risk complete hydatidiform mole. J Reprod Med 46 (2): 110-6, 2001. [PUBMED Abstract]
3. Uberti EM, Fajardo Mdo C, Ferreira SV, et al.: Reproductive outcome after discharge of patients with high-risk hydatidiform mole with or without use of one bolus dose of actinomycin D, as prophylactic chemotherapy, during the uterine evacuation of molar pregnancy. Gynecol Oncol 115 (3): 476-81, 2009. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo bajo (puntaje FIGO 06)

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No hay consenso sobre el mejor régimen de quimioterapia para el tratamiento inicial de la neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo bajo; los regímenes de primera línea varían segón la geografía y la preferencia institucional. La mayoría de los regímenes no se compararon entre sí y, por consiguiente, el nivel de los datos probatorios para la eficacia son a menudo limitados al grado de comprobación 3iiDii, excepto como se observa a continuación. Es importante seíalar que, aunque hay diferencias en la tasa de remisión inicial entre los regímenes, el rescate con los regímenes alternativos es muy eficaz, y las tasas máximas de curación son generalmente de 99% o más. El régimen inicial se administra en general hasta que se logra una concentración normal de gonadotropina coriónica humana beta (GCh beta) (segón la institución) y se mantiene durante tres semanas consecutivas (o por lo menos durante un ciclo de tratamiento posterior a la normalización de la GCh beta). Se instituye un régimen de rescate si se presenta cualquiera de las siguientes situaciones:

• Meseta de la GCh beta durante tres semanas (definida como una disminución de 10% o menos durante tres semanas consecutivas).
• Aumento de más de 20% de la GCh beta durante dos semanas consecutivas.
• Aparición de metástasis.

En una revisión sistemática realizada por el Cochrane Collaboration, se evaluó el uso de la quimioterapia en el manejo de primera línea de las NTG de riesgo bajo. 1 En esta revisión sistemática, se identificaron cuatro ensayos aleatorizados controlados. 2 3 4 5

En tres de los ensayos aleatorizados, 3 4 5 se compararon los mismos dos regímenes de uso comón:

• Dactinomicina en pulsos (1,25 mg/m²por vía intravenosa [IV]) dos veces por semana .
• Metotrexato por vía intramuscular (30 mg/m²) una vez por semana.

Estos tres ensayos incluyeron un total de 392 pacientes. Los tres ensayos mostraron mejores tasas de respuesta completa (RC) primaria sin la necesidad de terapia adicional de rescate relacionada con la dactinomicina en pulsos (riesgo relativo [RR] de curación = 3,00; IC 95% intervalo de confianza [IC], 1,108,17), a pesar de que la magnitud del beneficio mostró una heterogeneidad significativa (I² estadístico = 79%). 3 4 5[Grado de comprobación: 1iiDii] También se necesitaron menos ciclos de terapia para lograr una RC y cura con el tratamiento con dactinomicina. Como era de esperar, la quimioterapia de rescate fue casi uniformemente exitosa, dado que casi todas las pacientes de NTG de riesgo bajo en definitiva se curan, independientemente del régimen quimioterapéutico inicial. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la mayor parte de las toxicidades, incluso las siguientes:

• Náuseas y vómitos.
• Diarrea.
• Toxicidad hematológica.
• Toxicidad hepática.

Hubo un aumento estadísticamente significativo de toxicidad dermatológica relacionado con la dactinomicina, incluso alopecia,. Sin embargo, en el estudio más grande, 5 hubo más toxicidad gastrointestinal estadísticamente significativa, náuseas de grado 2, vómitos de grados 1 a 2, y neutropenia de grados 1 a 3 en el grupo de dactinomicina. En ese estudio, las pacientes de coriocarcinoma y las pacientes con puntaje de riesgo de 5 a 6 tuvieron una tasa de RC peor al tratamiento inicial con un solo fármaco y el metotrexato fue virtualmente ineficaz. 5

El cuarto ensayo aleatorizado fue un estudio muy pequeío de 45 pacientes en el que se comparó un régimen de cinco días de dactinomicina (10 ¼g/kg) con un régimen de ocho días de metotrexato (1 mg/kg) y ácido folínico (0,1 mg/kg) en días alternados. En el grupo de dactinomicina, hubo una disminución estadísticamente significativa de riesgo de fracaso de lograr una cura primaria sin necesidad de terapia de rescate (RR = 0,57; IC 95%, 0,400,81). 2[Grado de comprobación: 1iiDii] Hubo menos alopecia relacionada con el metotrexato, pero más toxicidad hepática.

En la revisión sistemática de Cochrane también se resumieron los datos probatorios de cuatro ensayos no aleatorizados, pero las comparaciones entre los estudios son difíciles. Los regímenes evaluados en esos estudios se incluyen en la lista siguiente: 1[Grado de comprobación: 3iiDii]

Entre los tratamientos más comónmente usados se incluyen los siguientes:

1. Régimen Charing Cross de ocho días. Metotrexato (50 mg por vía intramuscular [IM] los días 1, 3, 5 y 7) y ácido folínico (7,5 mg por vía oral los días 2, 4, 6 y 8). Este puede ser el régimen más comón en todo el mundo, 1 6 pero no se comparó directamente con otros regímenes.
2. Dactinomicina en pulsos (1,25 mg/m² por vía intravenosa [IV]) cada dos semanas.
3. Metotrexato semanal (30 mg/m² IM). La eficacia de este régimen parece ser baja para los coriocarcinomas y para las pacientes con puntajes de riesgo de 5 a 6 segón la Féderation Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO).

Entre otros tratamientos de uso menos comón se incluyen los siguientes: 1

• Un régimen de ocho días de metotrexato ( 1 mg/kg IM los días 1, 3, 5 y 7) y ácido folínico (0,1 mg/kg IM los días 2, 4, 6 y 8).
• Metotrexato (20 mg/m² IM los días 1 a 5), repetido cada 14 días.
• Dactinomicina (12 ¼g/kg/día IV los días 1 a 5), repetido cada 2 a 3 semanas. Este régimen ha caído en desgracia debido a la alopecia y las náuseas sustanciales que provoca.
• Metotrexato (20 mg IM diarios los días 1 a 5) y dactinomicina (500 ¼g IV diarios los días 1 a 5), repetido cada 14 días.
• Dactinomicina (10 ¼g/kg/día, los días 1 a 5), repetido cada dos semanas.
• Metotrexato (0,4 mg/kg/día IM diario los días 1 a 5), repetido cada siete días.
• Etopósido (100 mg/m²/día IV los días 1 a 5 o 250 mg/m² IV los días 1 y 3) en intervalos de 10 días. 7

Una paciente poco frecuente con un tumor que se vuelve resistente al tratamiento de quimioterapia con un fármaco ónico se trata con uno de los regímenes combinados descritos a continuación para las NTG de riesgo alto. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO 7).)

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la bósqueda, usar el término en inglés low risk metastatic gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, et al.: First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev (1): CD007102, 2009. [PUBMED Abstract]
2. Lertkhachonsuk AA, Israngura N, Wilailak S, et al.: Actinomycin d versus methotrexate-folinic acid as the treatment of stage I, low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a randomized controlled trial. Int J Gynecol Cancer 19 (5): 985-8, 2009. [PUBMED Abstract]
3. Gilani MM, Yarandi F, Eftekhar Z, et al.: Comparison of pulse methotrexate and pulse dactinomycin in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 45 (2): 161-4, 2005. [PUBMED Abstract]
4. Yarandi F, Eftekhar Z, Shojaei H, et al.: Pulse methotrexate versus pulse actinomycin D in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 103 (1): 33-7, 2008. [PUBMED Abstract]
5. Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC, et al.: Phase III trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 29 (7): 825-31, 2011. [PUBMED Abstract]
6. Khan F, Everard J, Ahmed S, et al.: Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects. Br J Cancer 89 (12): 2197-201, 2003. [PUBMED Abstract]
7. Hitchins RN, Holden L, Newlands ES, et al.: Single agent etoposide in gestational trophoblastic tumours. Experience at Charing Cross Hospital 1978-1987. Eur J Cancer Clin Oncol 24 (6): 1041-6, 1988. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO 7)

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La quimioterapia multifarmacológica es estándar para el manejo inicial de la neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo alto. Una revisión sistemática de la bibliografía reveló solamente un ensayo controlado aleatorizado (y no ensayos de alta calidad) conducido en la década de 1980 en el que se comparó regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos para las NTG de riesgo alto. 1 En el ensayo, solo se asignó al azar a 42 mujeres al régimen CHAMOMA (es decir, metotrexato, ácido folínico, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina) o al régimen MAC (es decir, metotrexato, dactinomicina y clorambucilo). 2 Hubo sustancialmente más toxicidad potencialmente mortal en el grupo de CHAMOMA sin datos probatorios de una eficacia más alta. Sin embargo, hubo graves problemas metodológicos en este ensayo. Supuestamente estuvo diseíado como un ensayo de equivalencia pero, debido al tamaío pequeío de la muestra, el ensayo tuvo un poder estadístico inadecuado para evaluar equivalencia. Además, no se informó sobre las características de las pacientes asignadas al azar a los dos grupos del estudio (aunque los autores indicaron que no hubo ninguna diferencia importante entre las poblaciones de pacientes asignadas a cada grupo) ni se describió el método de aleatorización o encubrimiento de las asignaciones.

No hay ensayos aleatorizados que comparen los regímenes de uso comón para establecer la superioridad de uno sobre otro. En consecuencia, la bibliografía no permite extraer conclusiones firmes acerca del mejor régimen quimioterapéutico. 1[Grado de comprobación: 3iiiDii] No obstante, dado que el régimen EMA/CO (es decir, etopósido, metotrexato y dactinomicina/ciclofosfamida y vincristina ) es el régimen que se usa con más frecuencia, se proporcionan las características específicas en el Cuadro 2 a continuación. 3 4 5

Cuadro 2. Características específicas del régimen EMA/CO^{a, b, c}

^aAdaptado de Bower et al. ^bAdaptado de Escobar et al.^cAdaptado de Lurain et al.

Día	Fármaco	Dosis
1	Etopósido	100 mg/m2 IV por 30 min
	Dactinomicina	0,5 mg bolo IV
	Metotrexato	300 mg/m2 IV por 12 h
2	Etopósido	100 mg/m2 IV por 30 min
	Dactinomicina	0,5 mg bolo IV
	ícido folínico	15 mg PB cada 12 h í 4 dosis, empezando 24 después de empezar con el metotrexato
8	Ciclofosfamida	600 mg/m2infusión IV
	Vincristina	0,81,0 mg/m2 bolo IV (dosis máxima 2 mg)
IV = intravenoso; PB = por boca
3
4
5

Los ciclos se repiten cada dos semanas (los días 15, 16 y 22) hasta que desaparece cualquier metástasis presente en el momento del diagnóstico y la gonadotropina coriónica humana beta (GCh beta) sérica se normaliza; luego, el tratamiento continóa habitualmente durante 3 a 4 ciclos adicionales.

Los resultados de una serie grande de casos consecutivos de 272 pacientes con hasta 16 aíos de seguimiento mostraron una tasa de remisión completa de 78% con este régimen; estos resultados concuerdan con otras series de casos en la bibliografía en las que se empleó EMA/CO. 3 En más de dos tercios de las mujeres que no tuvieron una respuesta completa o que sufrieron posteriormente una recidiva de la enfermedad, se logró el rescate con regímenes basados en cisplatino (con resección de la metástasis o sin ella), lo que rindió una tasa de curación a largo plazo de 86,2% (IC 95%, 81,9%90,5%). 3[Grado de comprobación: 3iiA] Entre las mujeres con ótero intacto, cerca de la mitad conservó su fecundidad. Las pacientes con metástasis cerebral documentadas recibieron dosis más altas de metotrexato sistémico como parte del componente EMA (es decir, etopósido, metotrexato, ácido folínico y dactinomicina) del régimen EMA/CO (1 g/m² IV durante 24 horas, seguido por rescate con 12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas de ácido folínico 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis cerebral recibieron una dosis aumentada de metotrexato sistémico de 1 g/m² durante 24 horas, seguido de ácido folínico (12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas empezando 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis pulmonar recibieron profilaxis craneal con irradiación y ciclos de 12,5 mg de metotrexato intratecal cada dos semanas con el régimen CO (es decir, ciclofosfamida y vincristina).

Entre los ejemplos de otros regímenes usados se incluyen los siguientes: 1

• MAC: metotrexato, ácido folínico, dactinomicina y ciclofosfamida.
• Otro MAC: metotrexato, dactinomicina y clorambucilo.
• EMA: etopósido, metotrexato, ácido folínico y dactinomicina (EMA/CO sin el CO).
• CHAMOCA: metotrexato, dactinomicina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalán, hidroxiurea y vincristina.
• CHAMOMA: metotrexato, ácido folínico, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina.

Las metástasis cerebral se relacionan con un pronóstico precario, particularmente cuando están presentes metástasis hepática. 6 7 8 Sin embargo, incluso las pacientes con metástasis cerebral pueden lograr una remisión a largo plazo en 50 a 80% de los casos. 3 4 8 Las pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) reciben tratamiento adicional simultáneo a la iniciación de la quimioterapia sistémica. En algunos centros se usa la irradiación total del cerebro (30 Gy en fracciones de 2 Gy), con metotrexato intratecal o sin este. 6 Sin embargo, algunos investigadores omiten la radiación craneal y se apoyan en la sustitución de la dosis estándar de metotrexato del régimen EMA/CO con la dosis más alta de 1000 mg/m² IV durante 24 horas en el primer día, tal como se indicó más arriba, para lograr niveles terapéuticos en el SNC. 8

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la bósqueda, usar el término en inglés high risk metastatic gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Deng L, Yan X, Zhang J, et al.: Combination chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev (2): CD005196, 2009. [PUBMED Abstract]
2. Curry SL, Blessing JA, DiSaia PJ, et al.: A prospective randomized comparison of methotrexate, dactinomycin, and chlorambucil versus methotrexate, dactinomycin, cyclophosphamide, doxorubicin, melphalan, hydroxyurea, and vincristine in "poor prognosis" metastatic gestational trophoblastic disease: a Gynecologic Oncology Group study. Obstet Gynecol 73 (3 Pt 1): 357-62, 1989. [PUBMED Abstract]
3. Bower M, Newlands ES, Holden L, et al.: EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 15 (7): 2636-43, 1997. [PUBMED Abstract]
4. Escobar PF, Lurain JR, Singh DK, et al.: Treatment of high-risk gestational trophoblastic neoplasia with etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, and vincristine chemotherapy. Gynecol Oncol 91 (3): 552-7, 2003. [PUBMED Abstract]
5. Lurain JR, Singh DK, Schink JC: Management of metastatic high-risk gestational trophoblastic neoplasia: FIGO stages II-IV: risk factor score > or = 7. J Reprod Med 55 (5-6): 199-207, 2010 May-Jun. [PUBMED Abstract]
6. Small W Jr, Lurain JR, Shetty RM, et al.: Gestational trophoblastic disease metastatic to the brain. Radiology 200 (1): 277-80, 1996. [PUBMED Abstract]
7. Crawford RA, Newlands E, Rustin GJ, et al.: Gestational trophoblastic disease with liver metastases: the Charing Cross experience. Br J Obstet Gynaecol 104 (1): 105-9, 1997. [PUBMED Abstract]
8. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, et al.: Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 47 (6): 465-71, 2002. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación de sitio placentario

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Debido a la poca frecuencia de este tumor, los informes de resultados terapéuticos se limitan a series de casos relativamen