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NCI/PDQ^® Profesionales De Salud: Leucemia linfoctica crónica

National Cancer Institute
Ultima Vez Modificado: 12 de agosto del 2003

TABLE OF CONTENTS

• Información general
• Información sobre las etapas
• Sistema de clasificación Rai
• Clasificación Binet
• Aspectos generales de las opciones de tratamiento
• Leucemia linfoctica crónica en etapa 0
• Leucemia linfoctica crónica en etapa I
• Leucemia linfoctica crónica en etapa II
• Leucemia linfoctica crónica en etapa III
• Leucemia linfoctica crónica en etapa IV
• Leucemia linfoctica crónica que no responde al tratamiento
• Modificaciones a este sumario (08/12/2003)
• Importante

Información general

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

La leucemia linfoctica crónica (LLC) consiste en un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente menos maduros, y se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, médula ósea y tejido linfático. En este trastorno, el recuento de linfocitos en la sangre generalmente es igual o mayor de 5,000 por milmetro cºbico con un inmunofenotipo caracterstico (Células B positivas CD5 y CD23). 1 En la medida en que los ensayos se han convertido en instrumentos más sensibles para detectar células similares a las monoclonales B-CLL en la sangre periférica, los investigadores han detectado una linfocitosis monoclonal de importancia indeterminada (MLUS, en analoga con la gammopata monoclonal de importancia indeterminada, MGUS) en 3% de los individuos de más de 40 aos de edad y en el 6% en aquellos con más de 60 aos de edad. 2 Este diagnóstico temprano y reconocimiento de casos que no hubiese cruzado el umbral de diagnóstico anteriormente, podra indicar falsamente una mejora en la supervivencia del grupo y podra de manera innecesaria ocasionar preocupación o resultar en una terapia en aquellos pacientes que han permanecido sin ser diagnosticados durante su vida, circunstancia esta conocida en la literatura médica como sobrediagnosis o pseudoenfermedad. Al presente, se desconoce la historia natural o importancia clnica de estos hallazgos.

En aquellos pacientes con LLC progresiva, el tratamiento con dosis convencionales de quimioterapia no es curativo; determinados pacientes que han sido tratados mediante trasplante de células madres alogénicas, han logrado sobrevivir de manera prolongada sin episodios de enfermedad. 3 4 5 6 La supervivencia general a 5 aos es de aproximadamente 60%, pero depende de la etapa de la enfermedad. La terapia antileucémica es generalmente innecesaria al principio de la enfermedad cuando no hay complicaciones. 7

La LLC ocurre principalmente en individuos de mediana edad y ancianos, con una mayor frecuencia en los decenios sucesivos de la vida. 8 El curso clnico de esta enfermedad progresa de una linfocitosis indolente sin otra enfermedad evidente a un estado que presenta aumento generalizado de volumen linfático con pancitopenia concomitante. Complicaciones de pancitopenia, incluyendo hemorragia e infección, son una causa principal de muerte en estos pacientes. 9 Aberraciones inmunológicas, incluyendo anemia hemoltica positiva de Coombs, trombocitopenia inmune y niveles reducidos de inmunoglobulina pueden complicar el manejo de LLC. 10 Los factores de pronóstico que podran ayudar a pronosticar el desenlace clnico incluyen el subgrupo citogenético 11 y estatus mutacional de inmunoglobulina . 12 13 14 15

La confusión con otras enfermedades se puede evitar con la determinación de los marcadores celulares de superficie. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antgenos CD19 y CD20 de las células B junto con el antgeno CD5 de las células T. 16 Esta coexpresión sólo sucede en otra entidad de enfermedad, el linfoma de células de la corteza de ganglios linfáticos. Las células B de la LLC expresan niveles relativamente bajos de inmunoglobulina de membrana de superficie (comparadas con las células B normales de la sangre periférica) y una sola cadena ligera (kappa o lambda). 7 La LLC se diagnostica por un incremento absoluto de linfocitosis, infiltración de la médula ósea o ambos, junto con las caractersticas de morfologa e inmunofenotipo.

El diagnóstico diferencial debe excluir la leucemia de células pilosas (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el tratamiento de la Leucemia de células pilosas) y la macroglobulinemia de Waldenstrm (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el tratamiento del Linfoma no Hodgking en adultos). La macroglobulinemia de Waldenstrm tiene una historia natural y opciones terapéuticas similares a las de la LLC, con la excepción del sndrome de hiperviscosidad relacionado con la macroglobulinemia como resultado de una elevada inmunoglobulina M. La leucemia prolinfoctica (LPL) es una rara entidad caracterizada por un nºmero excesivo de prolinfocitos en la sangre con un fenotipo tpico que es positivo de CD19, CD20, e inmunoglobulina de membrana de superficie y negativo de CD5. Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a quimioterapia de dosis elevada o baja. 7 17 Cladribina (2-chlorodeoxyadenosine) parece ser un agente activo (60% de remisión completa) para pacientes con leucemia de células B prolinfoctica. 18 [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Alemtuzumab (campath-1H), un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, ha sido utilizado por 76 pacientes con leucemia prolinfoctica de células T después de haber fracasado ante la quimioterapia previa (usualmente pentostatina o cladribina) con un 51% de tasa de respuesta (95% intervalo de confianza, 40%-63%) y un tiempo de progreso promedio de 4.5 meses (oscilando entre 0.1 a 45.4 meses). 19 [Nivel of prueba: 3iiiDiii] Estas tasas de respuesta han sido confirmadas por otros investigadores. 20 Los pacientes con LLC que muestran transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de LLC y tienen un peor pronóstico que los pacientes con LPL. La leucemia linfoctica granular de células grandes está caracterizada por linfocitosis con un inmunofenotipo de células asesinas naturales (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8). 21 22 Estos pacientes presentan con frecuencia neutropenia y una historia de artritis reumatoide. La historia natural es indolente, marcada frecuentemente por anemia esplenomegalia. Esta condición parece corresponder al espectro clnico del sndrome de Felty. 23 La terapia incluye esteroides, dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato orales, y el tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutropenia grave. 21 24 25 .

References:

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3. van Besien K, Keralavarma B, Devine S, et al.: Allogeneic and autologous transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 15 (9): 1317-25, 2001.
4. Esteve J, Villamor N, Colomer D, et al.: Stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: different outcome after autologous and allogeneic transplantation and correlation with minimal residual disease status. Leukemia 15 (3): 445-51, 2001.
5. Toze CL, Shepherd JD, Connors JM, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 25 (6): 605-12, 2000.
6. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al.: Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 25 (7): 717-22, 2000.
7. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.
8. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.
9. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O'Brien S, et al.: Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med 129 (7): 559-66, 1998.
10. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.
11. Dhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.
12. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.
13. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.
14. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.
15. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al.: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 194 (11): 1625-38, 2001.
16. DiGiuseppe JA, Borowitz MJ: Clinical utility of flow cytometry in the chronic lymphoid leukemias. Semin Oncol 25 (1): 6-10, 1998.
17. Melo JV, Catovsky D, Galton DA: The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 63 (2): 377-87, 1986.
18. Saven A, Lee T, Schlutz M, et al.: Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol 15 (1): 37-43, 1997.
19. Keating MJ, Cazin B, Coutré S, et al.: Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 20 (1): 205-13, 2002.
20. Dearden CE, Matutes E, Catovsky D: Alemtuzumab in T-cell malignancies. Med Oncol 19 Suppl:S27-32, 2002.
21. Loughran TP: Clonal diseases of large granular lymphocytes. Blood 82 (1): 1-14, 1993.
22. Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al.: The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood 89 (1): 256-60, 1997.
23. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al.: The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty's syndrome. Arthritis Rheum 37 (9): 1326-30, 1994.
24. Loughran TP, Kidd PG, Starkebaum G: Treatment of large granular lymphocyte leukemia with oral low-dose methotrexate. Blood 84 (7): 2164-70, 1994.
25. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA, et al.: Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 84 (5): 1620-7, 1994.

Información sobre las etapas

La clasificación es ºtil en la leucemia linfoctica crónica (LLC) para predecir el pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparación de interpretación de resultados de tratamiento especficos. La anemia y la trombocitopenia son las principales variables de pronóstico adverso.

La LLC no tiene sistema de clasificación estándar. El sistema de clasificación de Rai y la clasificación de Binet se presentan a continuación. 1 2 Un grupo de trabajo patrocinado por el NCI ha formulado normas estandarizadas para la elegibilidad, respuesta y criterios de toxicidad a ser utilizados en pruebas clnicas de LLC en el futuro. 3

Sistema de clasificación Rai

Etapa 0

Leucemia linfoctica crónica en etapa 0 se caracteriza por linfocitosis absoluta (>15,000/mm3 ) sin adenopata, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Etapa I

Leucemia linfoctica crónica en etapa I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopata sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Etapa II

Leucemia linfoctica crónica en etapa II se caracteriza por una linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con o sin linfadenopata.

Etapa III

Leucemia linfoctica crónica en etapa III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dL) con o sin linfadenopata, hepatomegalia o esplenomegalia.

Etapa IV

Leucemia linfoctica crónica en etapa IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100,000/mm3 ) con o sin linfadenopata, hepatomegalia, esplenomegalia o anemia.

Clasificación Binet

Etapa clnica A*

La leucemia linfoctica crónica en etapa A se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de implicación linfoide (Etapas Rai 0, I, y II).

Etapa clnica B*

La leucemia linfoctica crónica en etapa B se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (Etapas Rai I y II).

Etapa clnica C:

La leucemia linfoctica crónica en etapa C se caracteriza por anemia o trombocitopenia independientemente del nºmero de áreas con aumento de volumen linfoide (Etapas Rai III y IV).

*Las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal, y bazo.

La clasificación Binet integra el nºmero de grupos nodales complicados con la enfermedad, con la insuficiencia de médula ósea. Su beneficio principal se deriva del reconocimiento de una forma predominantemente esplénica de la enfermedad, la cual puede tener un mejor pronóstico que en la clasificación Rai, y del reconocimiento que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no merece una etapa separada. Ninguno de los sistemas separa las causas inmunes de las causas no inmunes de la citopenia. Pacientes con trombocitopenia o anemia o ambos como resultado de infiltración de la médula ósea extensiva y producción deteriorada (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunes. 4 El International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ha recomendado la integración de la clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV). 5 El grupo trabajador respaldado por el Instituto Nacional de Cáncer ha publicado unas guas para el diagnóstico y tratamiento de LLC en pruebas clnicas y en práctica general. 3 El uso de estos sistemas permite la comparación de los resultados clnicos y el establecimiento de normas terapéuticas.

Los factores pronósticos bajo evaluación clnica para su incorporación en ensayos clnicos incluye la citogenética 6 y el estatus mutacional de inmunoglobulina. 7 8 9 10 Los pacientes con enfermedad en etapa temprana sin mutación somática de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina, tienen una supervivencia media de ocho aos; aquellos con mutaciones somáticas tienen una supervivencia media de 25 aos. 7 8 9 10 Se están buscando marcadores clnicos que sean más fáciles de medir. 11

References:

1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975.
2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981.
3. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al.: National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 87 (12): 4990-7, 1996.
4. Mandelli F, De Rossi G, Mancini P, et al.: Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: a retrospective multicentric study from the GIMEMA group. J Clin Oncol 5 (3): 398-406, 1987.
5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989.
6. Dhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.
7. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.
8. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.
9. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.
10. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al.: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 194 (11): 1625-38, 2001.
11. Crespo M, Bosch F, Villamor N, et al.: ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 348 (18): 1764-75, 2003.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

El tratamiento de la leucemia linfoctica crónica (LLC) abarca desde la observación periódica con tratamiento de complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas hasta una variedad de opciones terapéuticas como los esteroides, agentes alquilantes, análogos de la purina, quimioterapia de combinación, anticuerpos monoclonales y opciones de trasplante. 1 Debido a que esta enfermedad por lo general no es curable, se da en una población anciana y a menudo progresa lentamente, con frecuencia se trata de forma conservadora. 2 Un metanálisis de ensayos aleatorios no mostró ningºn beneficio en cuanto a la supervivencia en relación a la terapia inmediata versus terapia tarda en pacientes con enfermedad en etapa temprana, ni el uso de regmenes de combinación que incorporaron una antraciclina en comparación con un agente alquilante ºnico para la enfermedad en etapa avanzada. 3 [Nivel de prueba: 1iiA] Una variedad de factores clnicos, incluyendo el beta-2-microglobulina, tiempo de doblaje de linfocitos, anormalidades citogenéticas, que podran servir de ayuda para predecir el progreso del curso de la enfermedad. 4

Las complicaciones infecciosas en la enfermedad avanzada son en parte consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de montar una defensa humoral contra agentes bacterianos o virales. El herpes zoster representa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también pueden ocurrir infecciones con Pneumocistis carinii y Cándida albicans. El reconocimiento prematuro de infecciones y la institución de una terapia apropiada son elementos crticos en la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. Un estudio aleatorio de inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg cada tres semanas por 1 ao) en pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia produjo significativamente menos infecciones bacterianas y un retraso significativo en el comienzo de la primera infección durante el perodo de estudio. 5 No hubo efecto en la supervivencia, la administración rutinaria crónica de inmunoglobulina intravenosa es costosa, y el beneficio a largo plazo (más de 1 ao) no ha sido probado. 6 7

Segundas malignidades y leucemias agudas inducidas por tratamiento también pueden ocurrir en un porcentaje pequeo de pacientes. La transformación de LLC a un linfoma de células grandes difuso (sndrome de Richter) tiene un pronóstico precario con una supervivencia media de menos de 1 ao, aunque el 20% de los pacientes pueden vivir más de 5 aos después de quimioterapia de combinación agresiva. 8 (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre tratamiento del Linfoma no Hodgkin en adultos.)

La anemia hemoltica autoinmune o la trombocitopenia pueden presentarse en pacientes en cualquier etapa de LLC. 9 La terapia inicial cuenta con corticoesteroides con o sin agentes alquilaste (la fludarabina podra empeorar la anemia hemoltica). Con frecuencia se recomienda controlar la destrucción autoinmune con corticosteroides, si es posible, antes de administrar quimioterapia supresora de la médula, ya que puede ser difcil la transfusión con glóbulos rojos o plaquetas en estos pacientes. Las terapias alternativas son la globulina inmune de dosis elevada, la ciclosporina, esplenectoma y radiación de baja dosis al bazo. 1 El sndrome de lisis tumoral es una complicación poco comºn (que se presenta en uno de cada 300 pacientes) de quimioterapia para pacientes con enfermedad masiva. 10

Cerca del 1% de los casos morfológicos de LLC expresan marcadores de células T (CD4 y CD7) y tienen reordenamientos clonales de los genes receptores de células T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones de la piel, una forma de linfocito más variable y una supervivencia media más corta (13 meses) con respuestas mnimas a quimioterapia. 11

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clnica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

References:

1. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.
2. Faguet GB: Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 12 (9): 1974-90, 1994.
3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.
4. Zwiebel JA, Cheson BD: Chronic lymphocytic leukemia: staging and prognostic factors. Semin Oncol 25 (1): 42-59, 1998.
5. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 319 (14): 902-7, 1988.
6. Griffiths H, Brennan V, Lea J, et al.: Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73 (2): 366-8, 1989.
7. Weeks JC, Tierney MR, Weinstein MC: Cost effectiveness of prophylactic intravenous immune globulin in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 325 (2): 81-6, 1991.
8. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, et al.: Richter's syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol 11 (10): 1985-9, 1993.
9. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.
10. Cheson BD, Frame JN, Vena D, et al.: Tumor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 16 (7): 2313-20, 1998.
11. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, et al.: True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood 86 (3): 1163-9, 1995.

Leucemia linfoctica crónica en etapa 0

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

Debido a la naturaleza indolente de la leucemia linfoctica crónica (LLC) en etapa 0, no se aconseja tratamiento. 1 El Grupo Cooperativo Francés sobre la Leucemia Linfoctica Crónica, incluyó 1535 pacientes de forma aleatoria con enfermedad en etapa A y que no haban sido sometidos a tratamiento con anterioridad, para recibir ya sea clorambucilo, o ningºn tratamiento inmediato, y no se evidenció ventaja alguna en cuanto a supervivencia, en el grupo que se trató con clorambucilo. 2 [Nivel de prueba: 1iiA] Un metanálisis de 6 ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tarda (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Cooperación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general a 10 aos. 3 [Nivel de prueba: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleósido o cualquiera otra estrategia nueva, sera superior a el enfoque de limitarse sencillamente a esperar con atención como se desenvuelve el paciente.

References:

1. Casper James T.: Prognostic features of early chronic lymphocytic leukaemia. International Workshop on CLL. Lancet 2(8669): 968-969, 1989.
2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.
3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.

Leucemia linfoctica crónica en etapa I

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

El tratamiento de la leucemia linfoctica crónica en etapa I consiste en la observación del paciente asintomático o mnimamente afectado. Observación en pacientes asintomáticos o mnimamente afectados. El Grupo Cooperativo Francés sobre la Leucemia Linfoctica Crónica, escogió de forma aleatoria 1535 pacientes con enfermedad en etapa A y que no haban sido sometidos a tratamiento con anterioridad, para recibir ya sea clorambucilo, o ningºn tratamiento, y no se observó ventaja alguna en cuanto a supervivencia, en el grupo que tomo clorambucilo. 1 [Nivel de prueba: 1iiA] Un metanálisis de 6 ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tarda (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Cooperación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general a 10 aos. 2 [Nivel de prueba: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleósido o cualquiera otra estrategia nueva sera superior a el enfoque de limitarse sencillamente a esperar con atención como se desenvuelve el paciente.

Opciones de tratamiento estándar:

Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas.

1. Observación solamente. 1 2
2. Quimioterapia con agentes alquilaste orales (por ejemplo clorambucilo o ciclofosfamida en dosis estándares) con o sin corticosteroides (por ejemplo prednisona o prednisolone. 2
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina, o pentastonina. 3 4 5 6 7

   Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona; o con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en pacientes que no haban recibido tratamiento previo. 8 9 10 11 A pesar de A pesar de que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente para los que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente para los análogos de la purina y la mayora mostró una mejora en la supervivencia sin análogos de la purina y la mayora mostró una mejora en la supervivencia sin avance de la enfermedad, ninguno mostró mejora en la supervivencia avance de la enfermedad, ninguno mostró mejora en la supervivencia en general.en general. 8 9 10 11 [Nivel de prueba: 1iiDii]Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenan [Nivel de prueba: 1iiDii]Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenan unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes anemia hemoltica autoinmune, y trombocitopenia persistente. por herpes anemia hemoltica autoinmune, y trombocitopenia persistente. El aumento en el riesgo de infección podra persistir por meses o aos después del tratamiento con un análogo de la purina.El aumento en el riesgo de infección podra persistir por meses o aos después del tratamiento con un análogo de la purina. 12 A pesar de que no existen pruebas empricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocistis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (p. ej., acyclovir) contra los virus del herpes. A pesar de que no existen pruebas empricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocistis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (p. ej., acyclovir) contra los virus del herpes. 12 Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia de combinación, incluyendo a los alkilatores y antraciclinas. Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia de combinación, incluyendo a los alkilatores y antraciclinas. 11

4. Radioterapia al campo involucrado. Relativas dosis bajas de radiación afectarán una respuesta excelente por meses o aos. Algunas veces la radiación al área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (reducción de los tumores de nódulos linfáticos en lugares no tratados).
5. Quimioterapia de combinación.
   • CVP: ciclofosfamida + vincristina + prednisona. 13
   • CHOP: ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisona. 14
   • Fludarabina + ciclofosfamida. 15
   • Fludarabina + chlorambucilo. 16
   • Fludarabina + rituximab. 17

   Un metanálisis de 10 ensayos en el que se comparan quimioterapia de combinación con clorambucilo solo, no mostró diferencia alguna en cuanto a la supervivencia en general a 5 aos. 2 [Nivel de prueba: 1iiA]

6. Alemtuzumab (campath-1H) y rituximab (anticuerpo monoclonal) están bajo evaluación clnica. 18 19 20 21 Se requiere el uso de dosis más altas de rituximab que aquellas utilizadas para otros linfomas no Hodgkin. 20 21
7. Los trasplantes de médula ósea y de células madres periféricas están bajo evaluación clnica. 22 23 24 25

References:

1. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.
2. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.
3. O'Brien S, Kantarjian H, Beran M, et al.: Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derived prognostic model for response to treatment. Blood 82 (6): 1695-700, 1993.
4. Saven A, Lemon RH, Kosty M, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine activity in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13 (3): 570-4, 1995.
5. Tallman MS, Hakimian D, Zanzig C, et al.: Cladribine in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13 (4): 983-8, 1995.
6. Dillman RO, Mick R, McIntyre OR: Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia: a phase II trial of Cancer and Leukemia group B. J Clin Oncol 7 (4): 433-8, 1989.
7. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Impact of therapy With chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J Clin Oncol 19 (16): 3611-21, 2001.
8. Robak T, Bloski JZ, Kasznicki M, et al.: Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 96 (8): 2723-9, 2000.
9. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al.: Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (24): 1750-7, 2000.
10. Johnson S, Smith AG, Lffler H, et al.: Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 347 (9013): 1432-8, 1996.
11. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al.: French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 98 (8): 2319-25, 2001.
12. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, et al.: Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer 94 (7): 2033-9, 2002.
13. Raphael B, Andersen JW, Silber R, et al.: Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J Clin Oncol 9 (5): 770-6, 1991.
14. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized clinical trials. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Leuk Lymphoma 13 (5-6): 449-56, 1994.
15. Flinn I, Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Randomized Study of Fludarabine With or Without Cyclophosphamide in Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia , E-2997, Clinical trial, Active.
16. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 20 (18): 3878-84, 2002.
17. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al.: Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 101 (1): 6-14, 2003.
18. Lundin J, Kimby E, Bjrkholm M, et al.: Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 100 (3): 768-73, 2002.
19. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al.: Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 99 (10): 3554-61, 2002.
20. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al.: Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (8): 2165-70, 2001.
21. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al.: Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 19 (8): 2153-64, 2001.
22. Khouri IF, Keating MJ, Vriesendorp HM, et al.: Autologous and allogeneic bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia: preliminary results. J Clin Oncol 12 (4): 748-58, 1994.
23. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G, et al.: HLA-identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the International Bone Marrow Transplant Registry. Ann Intern Med 124 (3): 311-5, 1996.
24. Boussiotis VA, Freedman AS, Nadler LM: Bone marrow transplantation for low-grade lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Semin Hematol 36 (2): 209-16, 1999.
25. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, Seattle Bone Marrow Transplant Team: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.

Leucemia linfoctica crónica en etapa II

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

Opciones de tratamiento estándar:

Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas.

1. Observación en pacientes asintomáticos o mnimamente afectados. 1
2. Agentes alquilaste orales con o sin corticosteroides. 2 El Grupo Cooperativo Francés sobre la Leucemia Linfoctica Crónica, escogió de forma aleatoria 1535 pacientes con enfermedad A no tratada previamente, para recibir ya sea clorambucilo o ningºn tratamiento inmediato, y no encontró ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con el clorambucilo. 3 [Nivel de prueba: 1iiA] Un metanálisis de 6 ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tarda (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Cooperación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general a 10 aos. 1 [Nivel de prueba: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleósido o cualquiera otra estrategia nueva, sera superior a el enfoque de limitarse sencillamente a esperar con atención como se desenvuelve el paciente.
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina. 4 5 6 7 8

   Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona; o con ciclofosfamida, doxorubina, vincristina y prednisona (CHOP) en paciente que no haban recibido tratamiento previo. 9 10 11 12 A pesar de A pesar de que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente para los que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente para los análogos de la purina y la mayora mostró una mejora en la supervivencia sin análogos de la purina y la mayora mostró una mejora en la supervivencia sin avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejora en la supervivencia avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejora en la supervivencia en general.en general. 9 10 11 12 [Nivel de prueba: 1iiDii] Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenan [Nivel de prueba: 1iiDii] Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenan unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes, anemia hemoltica autoinmune, y trompocitopenia persistente. por herpes, anemia hemoltica autoinmune, y trompocitopenia persistente. El aumento en el riesgo de infección, podra persistir durante meses o aos después del tratamiento con un análogo de la purina.El aumento en el riesgo de infección, podra persistir durante meses o aos después del tratamiento con un análogo de la purina. 13 A pesar de que no existen pruebas empricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocistis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (p. ej., acyclovir) contra los virus del herpes. A pesar de que no existen pruebas empricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocistis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (p. ej., acyclovir) contra los virus del herpes. 13 Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia de combinación, incluyendo a los alkilantes y antraciclinas. Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia de combinación, incluyendo a los alkilantes y antraciclinas. 12

4. Quimioterapia de combinación.
   • CVP: ciclofosfamida + vincristina + prednisona. 14
   • CHOP: ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisona. 15
   • Fludarabina + ciclofosfamida. 16
   • Fludarabina + clorambucilo. 17
   • Fludarabina + rituximab. 18

   Un metanálisis de 10 ensayos en el que se comparan quimioterapia de combinación con clorambucilo solo, no mostró diferencia alguna en cuanto a la supervivencia en general a 5 aos. 1 [Nivel de prueba: 1iiA]

5. Radioterapia al campo involucrado. Relativas dosis bajas de radiación afectarán una respuesta excelente por meses o aos. Algunas veces la radiación al área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (reducción de los tumores de nódulos linfáticos en lugares no tratados).
6. Irradiación esplénica sola como paliativo al hiperesplenismo. 19
7. Alemtuzumab (campath-1H) y rituximab (anticuerpo monoclonal) están bajo evaluación clnica. 20 21 22 23 Se requiere el uso de dosis más altas de rituximab que aquellas utilizadas para otros linfomas no Hodgkin. 22 23
8. Los trasplantes de médula ósea y de células madres periféricas están bajo evaluación clnica. 24 25 26 27

References:

1. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.
2. A randomized clinical trial of chlorambucil versus COP in stage B chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 75 (7): 1422-5, 1990.
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4. O'Brien S, Kantarjian H, Beran M, et al.: Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derived prognostic model for response to treatment. Blood 82 (6): 1695-700, 1993.
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7. Dillman RO, Mick R, McIntyre OR: Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia: a phase II trial of Cancer and Leukemia group B. J Clin Oncol 7 (4): 433-8, 1989.
8. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Impact of therapy With chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J Clin Oncol 19 (16): 3611-21, 2001.
9. Robak T, Bloski JZ, Kasznicki M, et al.: Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 96 (8): 2723-9, 2000.
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13. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, et al.: Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer 94 (7): 2033-9, 2002.
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16. Flinn I, Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Randomized Study of Fludarabine With or Without Cyclophosphamide in Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia , E-2997, Clinical trial, Active.
17. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 20 (18): 3878-84, 2002.
18. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al.: Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 101 (1): 6-14, 2003.
19. Guiney MJ, Liew KH, Quong GG, et al.: A study of splenic irradiation in chronic lymphocytic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16 (1): 225-9, 1989.
20. Lundin J, Kimby E, Bjrkholm M, et al.: Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 100 (3): 768-73, 2002.
21. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al.: Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 99 (10): 3554-61, 2002.
22. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al.: Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (8): 2165-70, 2001.
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24. Khouri IF, Keating MJ, Vriesendorp HM, et al.: Autologous and allogeneic bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia: preliminary results. J Clin Oncol 12 (4): 748-58, 1994.
25. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G, et al.: HLA-identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the International Bone Marrow Transplant Registry. Ann Intern Med 124 (3): 311-5, 1996.
26. Boussiotis VA, Freedman AS, Nadler LM: Bone marrow transplantation for low-grade lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Semin Hematol 36 (2): 209-16, 1999.
27. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, Seattle Bone Marrow Transplant Team: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.

Leucemia linfoctica crónica en etapa III

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

Opciones de tratamiento estándar:

Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas.

1. Observación en pacientes asintomáticos o mnimamente afectados. 1
2. Agentes alquilaste orales con o sin corticosteroides. 2
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina. 3 4 5 6 7

   Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona; o con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona, en paciente que no haban recibido tratamiento previo. 8 9 10 11 A pesar de A pesar de que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta para los que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta para los análogos de la purina y la mayora mostró una mejora en la supervivencia sin análogos de la purina y la mayora mostró una mejora en la supervivencia sin avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejora en la supervivencia avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejora en la supervivencia en general.en general. 8 9 10 11 [Nivel de prueba: 1iiDii]Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenan [Nivel de prueba: 1iiDii]Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenan unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes, anemia hemoltica autoinmune, y trombocitopenia persistente. El aumeto en el riesgo de infección, podra persistir durante meses o aos después del tratamiento con un análogo de la purina.por herpes, anemia hemoltica autoinmune, y trombocitopenia persistente. El aumeto en el riesgo de infección, podra persistir durante meses o aos después del tratamiento con un análogo de la purina. 12 A pesar de que no existen pruebas empricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocistis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (p. ej., acyclovir) cont