Progreso clínico en la investigación del cáncer del colon

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Julie Draznin Maltzman, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 7 de abril del 2005

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OncoLink dr Bruce J GiantonioEl Dr. Bruce J. Giantonio es oncólogo practicante en la Universidad de Pennsylvania y el oficial ejecutivo del Grupo Cooperativo del Este de Oncología (ECOG, por sus siglas en ingles). Él también sirvió como el líder del estudio para dos estudios de ECOG grandes evaluando el bevacizumab (Avastin) conjuntamente con la quimioterapia para el cáncer del colon. Los intereses personales del Dr. Giantonio incluyen las terapias dirigidas en malignidades gastrointestinales y el desarrollo de drogas nuevas.

OncoLink fue afortunado de obtener una entrevista exclusiva con el Dr. Giantonio y de discutir el papel del desarrollo de bevacizumab en el cáncer del colon.

Entrevista del recurso del cáncer de OncoLink = Julia Draznin Matlzman, MD, Redactor Mayor
BJG = el Dr. Bruce J. Giantonio

OncoLink: Dr. Giantonio, gracias por tomar tiempo para hablar con nosotros. Primero, hablemos sobre el ECOG. ¿Qué es eso? ¿Por qué es importante? ¿Por qué es mejor que los estudios hechos en un centro académico grande como el suyo mismo, Penn, por ejemplo?

BJG: Bueno, no es mejor, es simplemente diferente. ECOG es una de las organizaciones de investigaciones clínicas del cáncer más grandes en los E.E.U.U. Conduce estudios clínicos en todos los tipos de cánceres. Como el nombre implica, es un esfuerzo cooperativo. Fue establecido primero en 1955 como uno de los primeros grupos cooperativos lanzados para realizar estudios clínicos de multicentro. La Universidad de Pennsylvania, aunque una institución enorme con muchos recursos, sigue siendo solamente un centro académico. ECOG permite que hagamos el mismo estudio clínico simultáneamente en instituciones de gran respeto, académicas, grandes, y múltiples.

Un grupo cooperativo tal como ECOG es realmente una red enorme de investigadores del cuidado médico, en instituciones privadas y públicas. Nuestra calidad de miembro realmente se ha desarrollado de un grupo de cinco miembros de instituciones por toda la costa del este - por lo tanto el origen del nombre - a casi 6.000 médicos, enfermeras, farmacéuticos, estadísticos, y investigadores clínicos asociados de los E.E.U.U. y del Canadá. Los miembros institucionales incluyen las universidades, centros médicos, así como clínicas en la comunidad. Todos están cometidos al trabajo para una meta común de controlar, tratar y curar el cáncer. Nuestro financiamiento viene sobre todo del instituto nacional del cáncer (NCI, por sus siglas en ingles).

Una de las grandes fuerzas de ECOG es que muchos de los líderes en la oncología son miembros del ECOG. Esto nos provee un grupo excepcional de expertos en la oncología que asegura que nuestros estudios representan algunos de los estudios más importantes en la oncología hoy. Además, todos nuestros resultados de investigación se publican en diarios científicos y se presentan en reuniones profesionales, si positivo en sus resultados o negativo, y están conforme al mismo rigor que el resto de los estudios clínicos.

OncoLink: El estudio grande y esperado desde hace mucho tiempo que usted dirigió fue el ECOG 3200. ¿A propósito, hay una rima o una razón de este sistema de numeración?

BJG: Sí, los dos dígitos últimos representan el año que el estudio fue aprobado para el desarrollo dentro del grupo. Así pues, con E3200 comenzamos trabajo en el estudio en 2000 y se acrecentó el primer paciente en 2001. El segundo número representa el comité de la enfermedad de ECOG que sometió el estudio. En el ejemplo de E3200, el estudio vino del comité gastrointestinal, que se ha asignado el número 2. El primer número representa el número de serie del estudio para el comité particular en ese año. Una vez más con E3200 como ejemplo, fue el 3ro estudio que se sometió a ECOG por el comité gastrointestinal en el año 2000.

OncoLink: Hábleme sobre el E3200.

BJG: Esto fue un estudio de fase III seleccionado al azar comparando tres diversos regímenes: bevacizumab, oxaliplatin (Eloxatin), fluouracil 5 (5-FU) y leucovorin, contra oxaliplatin con 5-FU y leucovorin sin Bevacizumab, contra bevacizumab solamente en pacientes previamente tratados para el cáncer del colon avanzado. El último brazo del estudio fue cerrado temprano después del análisis independiente programado: aparecía que los pacientes tratados con el bevacizumab solo no hacían tan bien cuando estaban comparados a esos pacientes tratados en los brazos de quimioterapia del estudio.

Es de mérito dar un poco de fondo sobre el bevacizumab porque es un desarrollo bastante emocionante en la terapia del cáncer. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que ata el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en ingles) e inhibe la formación de vasos sanguíneos nuevos. Hemos aprendido que para que los tumores crezcan más allá del tamaño de un período, ellos necesiten establecer su propia fuente de sangre para sobrevivir. VEGF es un mediador muy potente del nuevo desarrollo del vaso sanguíneo. La cosa notable es que los tumores pueden hacer su propio VEGF y dirigir la formación de la fuente de sangre de los tumores. Bevacizumab puede alterar eso. Actúa como una esponja, “absorbiendo” el VEGF y evitando que estimule la formación de vasos sanguíneos nuevos y en teoría “estrangulando” el tumor. Estamos aprendiendo que es un poco más complicado que eso, pero así es como básicamente trabaja.

Varios estudios clínicos se han realizado ya con el bevacizumab, y en uno fue encontrado mejorar la sobrevivencia cuando estaba agregado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer del colon avanzado. Este estudio fue intentado para ver si había una ventaja en la sobrevivencia al usar estas combinaciones en la gente que fue tratada ya para el cáncer del colon y o progresado o no respondió. La única advertencia es que el uso anterior del anticuerpo fue prohibido. Nuestro punto final primario, nuestra meta principal si usted quiere, era evaluar la sobrevivencia total en este grupo.

Tratamos sobre 800 pacientes a partir del 2001 al 2003 y encontramos que el brazo de la combinación del bevacizumab, oxaliplatin, 5-FU, y leucovorin fue tolerado bien y aumentamos la sobrevivencia en pacientes con cánceres colorectales avanzados previamente tratados. La ventaja de la sobrevivencia, aunque modesta, es significativa para este grupo de pacientes que pueden tener pocas alternativas. De importancia particular era el hecho que el bevacizumab utilizado conjuntamente con este régimen particular de quimioterapia mejoró su eficacia. Esto es importante porque es el régimen de más uso general para tratar el cáncer colorectal en los Estados Unidos.

OncoLink: El estudio se ha criticado por usar una dosis poco convencional del bevacizumab. ¿Podría usted comentar respecto a eso?

BJG: La dosis que probamos era 10 mg/kg, y mientras que no lo llamaría poco convencional, es una dosis más alta que los 5 mg/kg que fue aprobado para el uso comercial por el FDA. Considerábamos varios factores cuando seleccionamos la dosis del bevacizumab. Cuando diseñamos el estudio había datos limitados sobre ambas dosis en los seres humanos, y los datos que existían estaban en conflicto: algunos estudios en otros cánceres sugirieron que una dosis más alta era más activa mientras que un estudio en el cáncer del colon sugirió que una dosis más baja era más activa. A pesar del conflicto, todos los datos sugirieron que una dosis de 10 mg/kg era activa y dado que la población de pacientes en el E3200 tenía una enfermedad más avanzada, creímos que una dosis más alta era justificada.

Es importante precisar que el E3200 no nos dice cuál es la dosis mejor. Aun cuando demostramos una mejoría importante en la sobrevivencia, no sabemos si habría sido peor, igual, o aún mejor si hubiéramos seleccionamos una dosis más baja.

OncoLink: Me imagino que la pregunta siguiente está en la mente de muchas personas: ¿Si el bevacizumab es bueno como tratamiento de primera línea en la enfermedad avanzada y ahora para la enfermedad de segunda línea metastásica, entonces sería bueno para la clase de cáncer del colon que no es metastásico pero que requiere la quimioterapia después de la resección quirúrgica completa?

BJG: Eso es una pregunta muy importante. Hay varios estudios muy grandes que se están haciendo para contestar a esta pregunta y nosotros necesitamos esperar esos resultados antes de poder abogar por la droga en esos pacientes que son tratados con quimioterapia adyuvante. El desarrollo clínico del bevacizumab ha seguido un patrón convencional: probamos la droga en enfermedad avanzada y después la estudiamos en las primeras etapas de la enfermedad. De experiencia previa sabemos que no podemos hacer siempre la asunción que el éxito en las etapas avanzadas de la enfermedad significará que trabajará en las primeras etapas. Así pues, para acentuar mi punto, necesitamos esperar los resultados de los estudios “adyuvantes” antes de poder recomendar el uso de la droga en el cáncer colorectal de primeras etapas.

OncoLink: Algunos también se preguntarían si podríamos comenzar a utilizar el bevacizumab casi como terapia de “mantenimiento”. ¿Hay algún pensamiento sobre hacer eso? Tenemos precedentes para esta clase de uso con el Herceptin y Rituxan.

BJG: No sabemos todavía, y ésa es una pregunta que necesita ser contestada.

OncoLink: ¿Están el bevacizumab y el cetuximab (Erbitux) compitiendo para el mismo papel en el cáncer del colon o usted los ve separados y aditivos para el tratamiento de esta enfermedad?

BJG: Cetuximab es un agente fascinador. Es una terapia dirigida, pero desemejante de bevacizumab cambia el “interruptor de crecimiento” en la célula de cáncer a la posición de "APAGADO". No veo que estos agentes actúen como competitivos y es posible que aprenderemos que ellos son sinérgicos cuando están utilizados juntos. Esa idea, de combinar el cetuximab y el bevacizumab, será probada en otro estudio grande del grupo cooperativo que comenzara probablemente alguna vez este año.

OncoLink: ¿Cuál es el futuro para el bevacizumab en el cáncer del colon?

BJG: Bevacizumab es un tratamiento nuevo muy emocionante para el cáncer colorectal, y mientras que hemos aprendido mucho en un plazo muy corto sobre su papel en tratar esta enfermedad, todavía hay muchas preguntas que necesitamos contestar. Usted ha tocado muchas de ellas ya, por ejemplo su papel en la terapia adyuvante, su duración de uso, y su combinación con otros agentes dirigidos. Todo esto hace extremadamente importante que los oncólogos ofrezcan los estudios clínicos a sus pacientes, y que los pacientes pregunten acerca de estos estudios, de modo que podamos continuar el progreso trascendental que los últimos años han visto. Gracias por esta entrevista pensativa.

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