Manual para los pacientes sobre la terapia de vacuna

S. Jack Wei, MD & Lara Bonner Millar, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 11 de noviembre del 2010

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¿Cómo trabaja el sistema inmune?
El sistema inmune es una red intrinca de órganos, células sumamente especializadas, y señales quí­micas que trabajan para proteger nuestros cuerpos contra invasores extranjeros, particularmente las infecciones. El sistema inmune puede distinguir entre las células huéspedes normales y las células extranjeras porque diversos tipos de células exhiben con frecuencia diversos antí­genos. Los antí­genos son las proteí­nas que se encuentran en la superficie de las células y se diferencian a menudo entre un tipo de célula y otro. Mientras que son normales, las células huéspedes también presentan antí­genos, el sistema inmune puede distinguir entre los antí­genos encontrados naturalmente dentro del cuerpo (antí­genos de uno mismo) y los antí­genos de invasores extranjeros.  
Cuando el sistema inmune encuentra un antí­geno extranjero, una cascada de acontecimientos ocurre con el objeto de despejar la sustancia extranjera del cuerpo. Inicialmente, las células extranjeras son encontradas por las células que presentan un antí­geno (APCs, por sus siglas en ingles, la más importante de la cuál es la célula dendrí­tica), que las envuelven y desbaratan el antí­geno extranjero en pedazos pequeños de proteí­na conocidos como epitopos. La APC presenta estos epitopos a los linfocitos, un tipo de célula de glóbulo blanco. Hay dos tipos principales de linfocitos: linfocitos de célula T y linfocitos de célula B. La APC puede presentar al epitopo o a una célula T CD8 (citotóxica) que puede directamente matar a las células extranjeras, o a una célula T CD4 (ayudante) que lanzan señales quí­micas que trabajan ambas para ayudar a las células T citotóxicas matar a las células extranjeras e inducir a los linfocitos de la célula B que produzcan los anticuerpos.
¿Cuál es el co-estí­mulo y porqué es importante para la inmunorespuesta?
La presentación de antí­genos a las células T no es bastante para producir una reacción inmune vigorosa. El co-estí­mulo con una variedad de señales quí­micas debe también ocurrir para que la inmunorespuesta responda adecuadamente. Sin estas señales co-estimulantes, la respuesta de las células T es débil y a menudo inadecuada en destruir las células extranjeras. En presencia de un co-estí­mulo, la reacción de las células T y las células B es enérgica y células adicionales, tales como el linfocito citolítico natural, se reclutan para ayudar a destruir a los invasores extranjeros. Este sistema complejo trabaja junto para formar la inmunorespuesta.
¿Qué es una vacuna de cáncer?
Muchos de nosotros hemos recibido vacunas para enfermedades infecciosas, tales como sarampión y paperas. El uso de estas vacunas debilitó o mató a los virus, las bacterias, u a otros gérmenes para comenzar una inmunorespuesta en el cuerpo. Las vacunas de cáncer son diseñadas para trabajar de una manera similar enseñando al sistema inmune a atacar y destruir las células de cáncer. Normalmente, cuando las células extranjeras incorporan el cuerpo (por ejemplo, cuando ocurre una infección), el sistema inmune responde a la invasión y despeja el cuerpo de las células extranjeras. Desemejante de las células infecciosas, las células de cáncer no son reconocidas como extranjeras por el cuerpo. En lugar, el sistema inmune piensa que las células de cáncer son parte del cuerpo normal y no montan una inmunorespuesta contra el cáncer. Las vacunas de cáncer permiten que el sistema inmune reconozca las células de cáncer como extranjeras y, por lo tanto, consiguen que el sistema inmune ataque a las células de cáncer.
¿Cómo trabajan las vacunas no de cáncer?
Lo más comúnmente posible, las vacunas se utilizan para prevenir infecciones. Introduciendo formas hechas inactivas o muertas de un virus o bacterias al sistema inmune antes de que ocurra una infección realmente, el sistema inmune “se prepara” para reconocer infecciones potenciales. Los anticuerpos que son especí­ficos para la vacuna se aumentan en el cuerpo y permiten una respuesta muy rápida a las infecciones potenciales por los virus o las bacterias asociados a esa vacuna. De esta manera, las infecciones actuales pueden ser reconocidas rápidamente por el sistema inmune y ser eliminadas antes de que una infección significativa pueda ocurrir.
¿Cómo son las vacunas de cáncer diferentes de las vacunas que previenen infecciones?
Una vacuna verdadera de cáncer contiene las células de cáncer, partes de células, o antí­genos puros. La vacuna aumenta la inmunorespuesta contra las células de cáncer que están ya presentes en el cuerpo, en contraste con las vacunas contra las enfermedades las cuales se diseñan para prevenir una infección. Las vacunas de cáncer estimulan el sistema inmune para el reconocimiento de las células de tumor como invasores extranjeros para poderlas destruir por el sistema inmune del anfitrión. Las células de tumor expresan a menudo antí­genos distintos conocidos como antí­genos asociados al tumor (TAAs, por sus siglas en ingles). Uno de los problemas más grandes con desarrollar las vacunas de cáncer ha sido que la mayorí­a de los TAAs están también presentes en las células normales. Porque el sistema inmune considera estos antí­genos como antí­genos de uno mismo, no se monta ninguna inmunorespuesta. Si el sistema inmune se puede enseñar a reconocer los TAAs como extranjeros, se puede montar una inmunorespuesta contra el tumor. Varios TAAs se han identificado que se encuentran en tipos especí­ficos de cánceres, pero no en células normales. Apuntando estos TAAs con las vacunas de cáncer, las vacunas de cáncer pueden inducir al sistema inmune que ataque a las células de cáncer mientras que deja las células normales, sanas en gran parte intactas. Actualmente, las vacunas de cáncer que se dirigen a los cánceres del seno, de la próstata, del hí­gado, del riñón, del páncreas, y del pulmón, así­ como el melanoma y ciertos tipos de leucemias y de linfomas están en estudios clí­nicos.  
¿Hay vacunas que prevengan el cáncer?
Algunos cánceres se saben ser asociados a infecciones virales. La infección con el virus del papiloma humano se ha demostrado ser una causa del cáncer cervical. Los virus de la hepatitis B y C se saben causar cierto tipo de cáncer del hí­gado. Las vacunas nuevas contra el virus del papiloma humano (VPH) evitan que las mujeres desarrollen cáncer cervical, vaginal, y vulvar. Las vacunas que previenen la infección de estos virus ayudarí­an a prevenir sus cánceres asociados. Mientras que estas vacunas pueden prevenir en última instancia el cáncer, éstas no son vacunas de cáncer. Estas vacunas son realmente vacunas contra virus, más bien que el cáncer sí­ mismo. La prevención del cáncer es simplemente una consecuencia de la prevención de la infección viral.
El problema con la reactividad cruzada
Las vacunas de cáncer necesitan ser dirigidas a los antí­genos que son expresados por el tumor pero no por las células normales. Si el antí­geno que se utiliza también se expresa en las células normales, la inmunorespuesta generada por la vacuna puede atacar el tejido fino normal también. Esta reactividad cruzada puede aumentar la toxicidad del tratamiento, interfiriendo con una de las ventajas potenciales más grandes de las vacunas de cáncer: la capacidad de dirigirse especí­ficamente a las células de cáncer sin dañar las células normales.
Las células de cáncer inhiben el co-estí­mulo de la inmunorespuesta
El co-estí­mulo de la inmunorespuesta debe ocurrir para que haya una inmunorespuesta vigorosa. Las células de tumor secretan factores quí­micos que interfieren con el co-estí­mulo de la inmunorespuesta. Aunque una APC puede presentar los antí­genos a las células T, la inmunorespuesta es a menudo limitada sin señales co-estimulantes. Las vacunas de cáncer que presentan el TAA al sistema inmune sin aumentar el co-estí­mulo tienen el mismo problema. La inmunorespuesta es a menudo demasiado débil para ocurrir cualquier efecto significativo sobre el tumor. Para solucionar este problema, las vacunas de cáncer se diseñan a menudo para proporcionar co-estí­mulo además del TAA para aumentar la inmunorespuesta.
Cuanto más grande es el tumor, más difí­cil es destruir todas las células de cáncer
Cuando células de cáncer individuales se encuentran, el sistema inmune puede fácilmente despejarlas del cuerpo. Desafortunadamente, cuando la mayorí­a de las vacunas de cáncer se han dado, los tumores son grandes y mucho más difí­ciles de tratar. Además del número escarpado de las células que necesitan ser destruidas, mientras que los tumores crecen, hay áreas dentro del tumor que llegan a ser difí­ciles para que el sistema inmune alcance. Estas áreas se protegen contra el efecto de la vacuna de cáncer.
El sistema inmune se hace más lento mientras que envejecemos
El timo es un órgano en el pecho que funciona para producir las células T (la letra T representa el timo). Funciona en la niñez y se hace más lento con el tiempo, llegando a ser eventualmente más pequeño e inactivo en adultos. Ésta es una de las razones por la cual las vacunas son dadas a menudo en la infancia y niñez. La inmunorespuesta en adultos es dependiente en la población de las células T que fue producida durante la niñez. En un cierto plazo, esta respuesta llega a ser menos vigorosa. Las vacunas de cáncer hacen frente al desafí­o de inducir una inmunorespuesta en una población de pacientes cuales sistemas inmunes se están volviendo más lentos naturalmente.
Las células de cáncer mismas son inmunosupresoras
Las células de cáncer pueden suprimir el sistema inmune de un número de maneras. Pueden bloquear el co-estí­mulo, previniendo una inmunorespuesta vigorosa. Las células de cáncer pueden inhibir la maduración o la función de las APCs, bloqueando la presentación de los TAAs a los linfocitos. Además, las células de cáncer pueden bloquear directamente la activación de los linfocitos, previniendo una respuesta después de que se hayan presentado los antí­genos.
¿Hay diversas clases de vacunas de cáncer?
Un número de diversos acercamientos se han utilizado para introducir los TAAs al sistema inmune y para producir una inmunorespuesta adecuada para destruir las células de cáncer. Cada uno tiene sus propias ventajas y desventajas.
Células de tumor modificadas
Similar a las vacunas contra agentes infecciosos, estas vacunas utilizan generalmente las células enteras, hechas inactivas de tumor para generar la inmunorespuesta. La ventaja de esto es que un número de antí­genos están presentados que el sistema inmune se puede dirigir. Sin embargo, esta amplia gama de antí­genos compromete la especificidad de la vacuna. También, la inmunorespuesta es a menudo débil debido a la carencia de señales co-estimulantes.
Vacuna de péptido
Un péptido es un fragmento de una proteí­na que se pueda utilizar como el antí­geno en una vacuna de cáncer. Introduciendo el péptido apropiado directamente a las APCs, la vacuna puede inducir una inmunorespuesta a las células produciendo ese antí­geno. A menudo, la vacuna de péptido se da simultáneamente con señales quí­micas (por ejemplo hapteno) que actúan como señales co-estimulantes para el sistema inmune, mejorando la inmunorespuesta. Los péptidos se pueden también ingeniar para sacar una inmunorespuesta fuerte alterando porciones especí­ficas del péptido. Estas alteraciones dan lugar a reacciones inmunes más fuertes que los péptidos inalterados pueden hacer. Las desventajas potenciales de las vacunas de péptido incluyen la necesidad del péptido ser tomado por la APC. Si, no ocurre esto, no se ve ninguna inmunorespuesta. Además, las células dentro de un tumor están cambiando con frecuencia. Si el péptido que se utiliza en la vacuna no es esencial para el tumor, las células pueden parar el hacer esa proteí­na y evitar con frecuencia la detección por el sistema inmune.
Vacunas dendrí­ticas
Para asegurarse de que las células dendrí­ticas (las APCs más notable) tomen adecuadamente los péptidos, estas células se pueden exponer directamente a altos niveles del antí­geno apropiado. Las propias células dendrí­ticas del paciente se sacan y se pueden bombardear con fragmentos de péptido o proteí­nas enteras. Cuando las células dendrí­ticas se introducen nuevamente dentro del paciente, presentan cantidades grandes de antí­geno al sistema inmune y estimulan una inmunorespuesta. Alternativamente, los genes que codifican los antí­genos se pueden introducir directamente en la célula dendrí­tica. Una vez más, las células dendrí­ticas se sacan del paciente y los genes introducidos a las células directamente inyectándolos en la célula o estimulando a la célula de tomar los genes con pulsos de electricidad. De cualquier manera, una vez que el gene es tomado por la célula dendrí­tica y reintroducido al paciente, la célula puede potencialmente producir cantidades grandes de antí­geno e inducir una inmunorespuesta fuerte. Actualmente, un método alternativo en el cual las células dendrí­ticas están fundidas con las células de tumor está bajo investigación. Todos estos métodos son muy torpes y costosos, haciendo su uso extenso difí­cil.
Vacunas del vector viral
Los vectores virales utilizan un virus modificado que sigue siendo levemente infeccioso. El gene que codifica el TAA se coloca dentro del virus, y cuando el virus infecta una célula dendrí­tica, él puede inducir a la célula que produzca cantidades grandes del antí­geno. Este método tiene la ventaja de ser una manera mucho más barata y más fácil de introducir los genes en las células dendrí­ticas que la inyección directa o la manipulación eléctrica. Las células dendrí­ticas se pueden alterar directamente en el paciente y no necesitan primero ser sacadas del paciente y ser reintroducidas más adelante. Además, las vacunas virales actuales también incluyen los genes que codifican las señales co-estimulantes de modo que las células dendrí­ticas también produzcan estas proteí­nas, mejorando la inmunorespuesta. Sin embargo, una desventaja de este sistema es la posibilidad de generar una inmunorespuesta al virus sí­ mismo. Si los antí­genos virales son reconocidos por el sistema inmune, el virus puede ser despejado del cuerpo antes de que tenga una ocasión de infectar la célula dendrí­tica. Si el virus es despejado rápidamente, no se monta ninguna inmunorespuesta contra el cáncer.
Vacunas de proteí­na de choque térmico
Las proteí­nas de choque térmico (HSPs, por sus siglas en ingles) son producidas por todas las células cuando experimentan tensiones ambientales. Cuando estas proteí­nas se mueven fuera de la célula, actúan como señales estimulantes al sistema inmune e inducen una inmunorespuesta. Las vacunas de la proteí­na de choque térmico trabajan extrayendo las HSPs directamente de las células del tumor. Las HSPs contiene a menudo los antí­genos tumor-específico que son reconocidos por el sistema inmune. Cuando las HSPs se reintroducen a los pacientes, generan una inmunorespuesta y dirigen esa respuesta a los antí­genos especí­ficos que llevan. Sin embargo, un número de diversas HSPs se puede producir por un tumor, y pueden llevar los antí­genos que se encuentran en el tejido fino normal. Para que estas vacunas sean útiles clínicamente, solamente las HSPs que llevan los antí­genos tumor-especí­ficos pueden ser utilizadas.
¿Trabajan las vacunas de cáncer?
Ha habido un número de estudios clí­nicos que han probado las vacunas de cáncer. Hasta el momento, hay solamente una vacuna de cáncer encontrada tener mejoría para la supervivencia total. Sipuleucel-T (Provenge®) fue aprobado para el uso en algunos hombres con el cáncer de la próstata metastásico. Estimula una inmunorespuesta a la fosfatasa ácida prostática (PAP, por sus siglas en ingles), un antí­geno presente en la mayoría de los cánceres de la próstata. En un estudio clí­nico, Provenge aumentó la supervivencia de los hombres con el cáncer de la próstata refractario de la hormona metastásico en cerca de 4 meses.2 La vacuna se modifica para requisitos particulares para cada paciente. Usando leucaferesis, las APCs del paciente se cosechan y después se cultivan con una proteí­na llamada PAP-GM-CSF. Esta proteí­na consiste en la PAP ligada a otra proteí­na llamada el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en ingles). El GM-CSF estimula el sistema inmune y realza la presentación del antí­geno. Las células de la APC cultivadas con PAP-GM-CSF entonces se infunden en el paciente en tres tratamientos, generalmente dos semanas aparte. El mecanismo exacto de la acción de sipuleucel-T es desconocido pero, es probable que las APCs que han tomado PAP-GM-CSF estimulen a las células T a matar a las células del tumor que expresan la PAP. Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre, escalofríos, fatiga, dolor de espalda y en las coyunturas, náusea, y dolor de cabeza. Éstos comienzan comúnmente durante las infusiones de la célula y se resuelven lo más a menudo posible en el plazo de un a dos dí­as.
Incluso los estudios de vacunas que no trabajaron en última instancia nos han enseñado lecciones importantes:
  1. Las vacunas de cáncer son bien toleradas (referencias 4-6)
    Un número de estudios de fase I y II han demostrado que las vacunas de cáncer son generalmente bien toleradas, particularmente las vacunas virales y de péptido. Los estudios de fase I han divulgado muy pocas toxicidades significativas con estas vacunas. La toxicidad más común de todos estos estudios ha sido irritación local en el sitio de la inyección. De hecho, parece que los pacientes que tienen una reacción local más fuerte a la inyección pueden tener una respuesta mejor del tumor al tratamiento. Esto puede ser porque una reacción local sirve como marcador para la gente que tiene una buena inmunorespuesta a la vacuna. Los pacientes con reacciones locales fuertes tendrán probablemente también una reacción fuerte al tumor.
  1. Las vacunas de cáncer inducen una respuesta inmune (referencias 7-10)
    En estudios de fase I y II, los niveles de actividad inmune se han medido en pacientes que recibí­an vacunas de cáncer. Rutinariamente, medidas objetivas han demostrado un aumento en la actividad inmune en un número de pacientes que recibí­an vacunas de cáncer. Además, pacientes que tienen una buena inmunorespuesta por medidas objetivas tienen una respuesta mejor de sus tumores a la vacuna.
  1. Varias vacunas de cáncer demuestran una buena respuesta del tumor comparadas a los resultados históricos (referencias 11 y 12)
    Recientemente, los resultados de un estudio no-seleccionado al azar que utilizaba una vacuna de melanoma fueron divulgados.11 Pacientes que recibí­an la vacuna tení­an una supervivencia total de 5 años del 44%. Dado la enfermedad avanzada en estos pacientes, estos resultados eran muy buenos, y perceptiblemente más altos que series quirúrgicas históricas de pacientes con la enfermedad semejantemente avanzada que demostraba í­ndices totales de la supervivencia de 5 años del 20-25%. Otro estudio prometedor fue divulgado recientemente cuál utilizó una vacuna de cáncer de la próstata en pacientes con enfermedad progresiva (juzgada por niveles de aumento del PSA,
    antígeno prostático específico) después de la terapia local para el cáncer de la próstata.12 Después de un año y medio, el 45% de pacientes no tení­an aumentos posteriores en su PSA.
  1. Resultados de estudios de fase III, seleccionados al azar han sido decepcionantes (referencias 13-15)
    A pesar de los resultados prometedores en estudios anteriores, varios estudios seleccionados al azar grandes no pudieron demostrar una ventaja total en la supervivencia con el uso de las vacunas.13 Un estudio grande del Grupo de Oncologí­a del Sudoeste para pacientes con melanoma que no tení­an extensión de su enfermedad a ganglios linfáticos no demostraron ninguna mejoría en la supervivencia total en los pacientes que recibieron la vacuna después de la cirugí­a comparados a los pacientes que experimentaron cirugí­a solamente.14 Otro estudio para pacientes con carcinoma de la célula renal demostraron una disminución pequeña del porcentaje de pacientes que tení­an progresión de su cáncer con la adición de una vacuna de cáncer.15 Sin embargo, no hubo una mejoría en la supervivencia total con el uso de la vacuna.
¿Qué depara el futuro para las vacunas de cáncer?
Las vacunas de cáncer siguen siendo un área importante y de crecimiento en la investigación del cáncer. Un número de estudios de fase III están actualmente en curso para evaluar más lejos la eficacia de estas vacunas en mejorar los resultados de los pacientes. Sigue habiendo un número de preguntas claves y de campos de investigación:
  • ¿Podremos mejorar la especificidad de las vacunas de cáncer a través de la identificación de antí­genos nuevos asociados a tumores o posiblemente con la ingenierí­a de antí­genos ya sabidos?
  • ¿Podremos mejorar la fuerza de la respuesta del tumor, posiblemente con mejorar las señales co-estimulantes?
  • ¿Mejorarán la inmunorespuesta métodos nuevos, alternativos de entregar los antí­genos al sistema inmune?
  • ¿Serán las vacunas de cáncer más eficaces contra los cánceres de primeras etapas donde hay menos cantidad de tumor?
  • ¿Se podrán combinar las vacunas de cáncer con otros tratamientos tales como quimioterapia y radiación para mejorar los resultados de los pacientes?
  • ¿Demostrarán en algún tiempo las vacunas de cáncer mejoría en la supervivencia total de los pacientes de cáncer?
Seguimos estando bastante lejos de incorporar las vacunas de cáncer en el cuidado rutinario de los pacientes de cáncer. Sin embargo, la posibilidad de usar el propio sistema inmune del cuerpo para destruir las células de cáncer sigue siendo una posibilidad atractiva y los resultados de estudios tempranos son prometedores. Investigación en nuevas maneras de tratar el cáncer, tal como las vacunas de cáncer, sigue siendo crí­tico en nuestra lucha en curso contra el cáncer.
Referencias
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  2. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. New England Journal of Medicine 2010; 363(5):411–422
  3. Cancer Vaccines: Between the Idea and the Reality. Finn OJ. Nat Rev Immunol. 2003 Aug;3(8):630-41. Reviewed by Ryan P. Smith, MD
  4. Breast cancer vaccine tests encouraging
  5. A phase I trial of cytotoxic T-lymphocyte precursor-oriented peptide vaccines for colorectal carcinoma patients. Sato Y, Maeda Y, Shomura H et al. Br J Cancer. 2004 Apr 5;90(7):1334-42.
  6. Cancer vaccine shows promise in phase I human trial
  7. Cancer Vaccine Triggers Immune System to Recognize Melanoma. ASCO 1998.
  8. Cancer vaccine induces integrated immune response, novel monitoring shows
  9. Breast cancer vaccine generates immune response in cancer patients
  10. Immunological and clinical responses in metastatic renal cancer patients vaccinated with tumor RNA-transfected dendritic cells.Su Z, Dannull J, Heiser A er al. Cancer Res. 2003 May 1;63(9):2127-33.
  11. Immunopharmacologic analysis of an autologous, hapten-modified human melanoma vaccine. Berd D, Sato T, Maguire HC Jr et al. J Clin Oncol. 2004 Feb 1;22(3):403-15. Epub 2003 Dec 22.
  12. Phase II randomized study of vaccine treatment of advanced prostate cancer (E7897): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Kaufman HL, Wang W, Manola J et al. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2122-32.
  13. Merck, Biomira cancer vaccine stumbles.
  14. Adjuvant immunotherapy of resected, intermediate-thickness, node-negative melanoma with an allogeneic tumor vaccine: overall results of a randomized trial of the Southwest Oncology Group. Sondak VK, Liu PY, Tuthill RJ et al. J Clin Oncol. 2002 Apr 15;20(8):2058-66.
  15. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Jocham D, Richter A, Hoffmann L et al. Lancet. 2004 Feb 21;363(9409):594-9.
  16. http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/cancer-vaccines


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Dec 18, 2014 - A vaccine against a prostate tumor antigen is safe, elicits an immune response, and may increase prostate-specific antigen doubling time in patients with recurrent prostate cancer, according to an early-stage study published online July 27 in the Journal of Clinical Oncology.



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