Anticuerpos que se dirigen al eceptor HER2

Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

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Trastuzumab
Trastuzumab (Herceptin, NO 34) es un anticuerpo monoclonal que se dirige a las células de cáncer que están sobreproduciendo la proteí­na HER2, que es un miembro de la familia HER de los receptores TK que hemos discutido extensivamente, particularmente en el contexto de nuestra discusión del TKI (inhibidor de tirosina quinase), lapatinib.
Introducción: trastuzumab y el cáncer del seno
El cáncer del seno es la malignidad femenina más común con aproximadamente 194,000 casos nuevos diagnosticados en 2009, y 46,000 muertes. Esto significa que una en cada ocho mujeres desarrollará el cáncer del seno en su curso de vida. Aproximadamente 15-25% de los cánceres del seno sobreexpresan HER2 y tienden a crecer más rápidos y ser más agresivos que los tumores del seno que no sobreproducen HER2. La cantidad de la proteí­na HER2 en el tumor se mide en el laboratorio usando una escala a partir de 0 (negativo) a 3+ (fuertemente positivo). El resultado numérico se utiliza para ayudar a decidir si un paciente puede beneficiar del tratamiento con trastuzumab. Para las mujeres en quienes los tumores son fuertemente positivos para la sobreexpresión de la proteí­na HER2 (una cuenta de 3+ en la prueba de laboratorio), la ventaja potencial es más grande. En cambio, no hay evidencia de alguna ventaja en pacientes que no tienen tumores que sobreexpresan HER2 (una cuenta de 0 o de 1+ en la prueba de laboratorio). Trastuzumab es un anticuerpo que se ata selectivamente a la proteí­na HER2. Especí­ficamente, el trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se ata al dominio IV del segmento extracelular del receptor de HER2/neu. Cuando se ata a las proteí­nas defectuosas HER2, la proteí­na HER2 ya no hace que las células en el seno se reproduzcan incontrolablemente. Esto aumenta la supervivencia de la gente con cáncer. Sin embargo, los cánceres generalmente desarrollan resistencia al trastuzumab en un cierto plazo.
Uso clí­nico: Cáncer del seno
Trastuzumab fue desarrollado por Genentech y concedido estado de implementación rápida por la FDA en finales de 1997. En el plazo de 4.5 meses, la droga recibió la aprobación de la FDA en septiembre de 1998. Al hacer eso, se convirtió en el segundo anticuerpo monoclonal aprobado para tratar el cáncer. El primer fue rituximab, que fue aprobado en noviembre de 1997 para los pacientes con linfoma de no Hodgkin, un cáncer del sistema inmune. Una revisión completa de los estudios clí­nicos referentes a trastuzumab está más allá del alcance de esta revisión, pero algunos de los estudios más importantes serán repasados. Trastuzumab ha demostrado actividad como solo agente en cáncer del seno con respuestas parciales (PR, por sus siglas en ingles) que se extienden a partir de 20-35% en pacientes con cáncer del seno metastásico (MBC, por sus siglas en ingles), positivo de HER2/neu. Trastuzumab también se ha demostrado realzar los efectos de la quimioterapia citotóxica. Un importante estudio en el diario The New England Journal of Medicine publicado en marzo de 2001 demostró que la adición de trastuzumab a la quimioterapia (doxorubicina/epirubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) mejoró las tasas de respuesta, la duración mediana de la respuesta, y la supervivencia total.
Inicialmente, la ventaja vista con trastuzumab fue observada en mujeres con cáncer del seno metastásico (MBC). Muchos estudios clí­nicos subsecuentes han demostrado un tiempo mejorado a la progresión y/o supervivencia total en pacientes con los tumores positivos de HER2/neu cuando están combinados con quimioterapia estándar en pacientes no-metastásicos. Ahora echaremos una ojeada más cercana al uso de trastuzumab en estos ajustes. Primero, sin embargo, debemos definir los términos coadyuvante y neoadyuvante que tienen significados especiales en oncologí­a. La terapia adyuvante se refiere al tratamiento adicional dado generalmente después de la cirugí­a o de la radiación donde se ha quitado toda la enfermedad perceptible, pero donde sigue siendo un riesgo estadí­stico de la recaí­da debido a la enfermedad microscópica u oculta (células de cáncer desapercibidas). Si la enfermedad sabida se deja detrás después de la cirugí­a, entonces el tratamiento adicional no es técnicamente “coadyuvante”. La terapia “neoadyuvante” en contraste con la terapia adyuvante, se da antes del tratamiento principal. Por ejemplo, la quimioterapia que se da antes del retiro quirúrgico de un seno se considera quimioterapia neoadyuvante. La razón más común de la terapia neoadyuvante es reducir el tamaño del tumor para permitir una cirugí­a más eficaz o contraer el tamaño del campo de radiación.
Volviendo a nuestra mirada profunda al trastuzumab, dos de los estudios más grandes fueron NSABP B-31 y NCCTG 98331, los resultados combinados cuáles fueron publicados en octubre de 2005 en el diario The New England Journal of Medicine bajo la forma de un análisis interino y fueron actualizados en ASCO 2007 (revisión de OncoLink aquí­). Aunque habí­a variaciones de menor importancia en el orden de los agentes y la radioterapia, el diseño total era absolutamente similar y los resultados fueron reunidos para mayor poder estadí­stico. Ambos estudios alistaron a pacientes de riesgo elevado de ganglios linfáticos negativos que eran HER2 positivos (amplificación de FISH requerida o 3+ para IHC) y requirieron disecciones de los ganglios linfáticos axilares. Ambos estudios utilizaron cuatro ciclos de adriamicina y cytoxan seguidos por paclitaxel semanal con o sin trastuzumab. En la actualización de 2007, entre las 3,969 mujeres alistadas, la tarifa de cuatro años libre de enfermedad (DFS, por sus siglas en ingles) y la tarifa total de supervivencia (OS, por sus siglas en ingles) eran 85.9% y 92.6% en el grupo de trastuzumab y 73.1% y 89.4% en el grupo que no recibió trastuzumab, indicando una mejoría substancial en los resultados con la adición del trastuzumab a la quimioterapia.
El estudio de Herceptin Adyuvante (HERA) Grupo Internacional del Seno (BIG, por sus siglas en ingles) 01-01 estudio fue un estudio seleccionado al azar que comparó 1 o 2 años de tratamiento de trastuzumab con la observación sola después de la quimioterapia neoadyuvante (o adyuvante estándar en mujeres con cáncer del seno HER2-positivo, ganglio linfático positivo o de riesgo elevado ganglio linfático negativo). 5,102 mujeres participaron en el estudio y los resultados iniciales fueron publicados en el diario The Lancet en enero de 2007; sin embargo, el estudio de HERA está en curso y los resultados finales no se esperan hasta 2011. El punto final primario es la supervivencia libre de enfermedad (DFS, por sus siglas en ingles), y los puntos finales secundarios son la supervivencia total (OS, por sus siglas en ingles) y seguridad cardiaca. Con 2 años de seguimiento mediano, el estudio HERA demostró que un año de tratamiento con trastuzumab dado en intervalos tres-semanales después de la terminación de la quimioterapia y/o de la radioterapia adyuvante alcanzó una mejoría altamente significativa en la DFS contra el grupo de observación (ningún trastuzumab), reduciendo el riesgo relativo de la recaí­da por el 36%. Trastuzumab también redujo el riesgo de muerte por 34% comparado a la observación. Con la publicación de estos resultados, más del 50% de pacientes en el brazo de observación optaron recibir trastuzumab (cruzaron al tratamiento de trastuzumab). Una actualización no publicada de estos datos lanzada en 2009 reveló que en un punto medio de cuatro años de seguimiento, los resultados del análisis incluyendo todas las mujeres implicadas en el estudio demostraron una reducción del 25% del riesgo de recurrencia del cáncer para las mujeres que recibí­an trastuzumab comparado a ésas en observación (ningún trastuzumab). En cuatro años de seguimiento, el casi 79% de mujeres que recibí­an trastuzumab seguí­an siendo libres de cáncer, un aumento significativo comparado al 73% de mujeres en el brazo de observación.
Combinando trastuzumab con una quimioterapia no basada en una antraciclina fue evaluado en otro estudio importante conducido por el Grupo de Investigación Internacional de Cáncer del Seno (BCIRG, por sus siglas en ingles) conocido como 006. Los resultados más recientes (segundo análisis de interino) fueron presentados en el 29 simposio anual de cáncer del seno en San Antonio en 2006 y demostraron que la ventaja de trastuzumab fue preservada cuando estaba combinado con docetaxel y carboplatino en un régimen conocido como TCH sin una antraciclina. En un seguimiento mediano de 23 meses, este estudio demostró que un año de trastuzumab mejoró la DFS con respecto a la quimioterapia adyuvante solamente.
Trastuzumab y toxicidad cardiaca
Antes del seminal del diario New England Journal of Medicine el artí­culo a partir de marzo de 2001, el uso de trastuzumab solamente no habí­a sido asociado a í­ndices crecientes de toxicidad cardiaca. En este estudio y subsecuente análisis, sin embargo, un í­ndice más alto de insuficiencia cardí­aca congestiva (CHF, por sus siglas en ingles) fue observado en mujeres tratadas con trastuzumab. Más pacientes sufrieron toxicidad cardiaca en el brazo de antraciclina (doxorrubicina) /trastuzumab que el brazo de paclitaxel/trastuzumab, aunque los resultados todaví­a fueron mejorados cuando todos los resultados de los pacientes fueron examinados. La exanimación a través de estudios múltiples ha demostrado que aproximadamente 2-3% de las mujeres que reciben un año de trastuzumab que le sigue a la quimioterapia basada en una antraciclina desarrollará insuficiencia cardí­aca congestiva (CHF). Un porcentaje más alto (casi 1/5 de todos los pacientes) sufrirá de una disminución asintomática de su fracción de la eyección ventricular izquierda (la sangre bombeada con cada latido del corazón del ventrí­culo izquierdo). Por esta razón, pacientes que son considerados para la terapia con trastuzumab necesitan tener su función cardiaca de base de fondo comprobada antes de comenzar la quimioterapia.  
Otros anticuerpos que se dirigen al HER2 están en las primeras etapas de desarrollo y hay muchos estudios planeados o en curso diseñados para determinar la ventaja de la terapia del anticuerpo contra EGFR conjuntamente con irinotecano o carboplatino en el tratamiento de los cánceres del seno triple negativos (ER negativo, PR negativo, HER2/neu negativo).
Resumiendo, aquí­ están las indicaciones actualmente aprobadas por la FDA para trastuzumab:
  1. Cáncer del seno adyuvante: el trastuzumab se indica para el tratamiento adyuvante del HER2 sobreexpresado, ganglio linfático negativo o positivo (ER/PR negativo o con un cáncer del seno de una caracterí­stica de riesgo elevado, como parte de un régimen de tratamiento consistiendo de doxorubicina, ciclofosfamida, y paclitaxel o docetaxel con docetaxel y carboplatino como solo agente siguiente de la terapia de multi-modalidad basado en una antraciclina.
  2. Cáncer del seno metastásico: el trastuzumab se indica conjuntamente con paclitaxel para el tratamiento de primera línea del cáncer del seno metastásico como solo agente para el tratamiento del cáncer del seno de HER2 sobreexpresado en los pacientes que han recibido un o más regí­menes de quimioterapia para la enfermedad metastásica.
 
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