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Neha Vapiwala, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 9 de octubre del 2005

Introducción

El apoptosis se define como muerte programada de la célula, o suicidio de la célula, y es una parte normal del desarrollo humano apropiado. Por ejemplo, la formación de los dedos de las manos y de los pies en el feto creciente requiere el apoptosis para el retiro del tejido fino entre ellos. La menstruación es el mudar de la guarnición interna del útero (el endometrio) y también ocurre por apoptosis. También, la formación de conexiones apropiadas (sinapsis) entre las células del nervio en el cerebro requiere que células adicionales sean eliminadas por apoptosis. Los defectos en el camino apoptotico se asocian a enfermedad autoinmune tal como lupus y artritis reumatoide.

Cuando hay daños a la ADN, las células responden aumentando la producción del p53, que es una proteína que estimula el apoptosis. Las mutaciones en el gene p53 conducen a la proteína defectuosa p53, y se encuentran a menudo en células de cáncer. Esto tiene sentido, porque el cáncer representa crecimiento incontrolado, que puede resultar de la pérdida de muerte de la célula. De hecho, la radiación y la quimioterapia son pensadas trabajar en algunos tipos de cáncer induciendo el apoptosis.

Hay 3 maneras principales por las cuales una célula se suicida por apoptosis.

• señales que se presentan dentro de la célula
• estimuladores de la muerte a los cuales se atan los receptores en la superficie de la célula (alfa necrosis del tumor, linfotoxina, Fas ligand, también conocido como FasL)
• radicales del oxígeno peligrosos

Hay algunos cánceres que se asocian a los virus que transforman. Éstos son los virus que le hacen trucos al cuerpo y que ayudan a células infectadas a escapar el apoptosis, creando células “transformadas”.

Los ejemplos de tales virus son:

• varios virus del papiloma humano  (VPH) implicado en causar el cáncer cervical
• Virus de Epstein-Barr (EBV), cuál causa mononucleosis y se asocia a algunos linfomas

Hay también muchos tipos de células de cáncer que se producen sin la ayuda de virus oncogénicos, pero todavía juegan trucos en el cuerpo para evitar el apoptosis.

• Algunas leucemias y linfomas de la célula B expresan altos niveles del inhibidor del apoptosis Bcl-2.   
• Las células del melanoma inhiben la expresión del promotor del apoptosis Apaf-1.
• Las células de cáncer del pulmón y colon secretan niveles elevados de un ligand soluble de “trampa” que se ata al FasL y lo atasca de modo que no se pueden atar a su receptor, Fas. Cuando el atar al FasL bloquea Fas, las células de T citotóxicas no pueden proteger el cuerpo y matan a las células de cáncer.

Receptores de muerte

Apoptosis ocurre por uno de dos caminos celulares principales: extrínseco e intrínseco. Los receptores de la célula superficiales desempeñan un papel central en el camino extrínseco, específicamente los subtipos del receptor familiar TRAIL llamados TRAIL-R1 y TRAIL-R2. Estos subtipos contienen los supuestos “dominios de la muerte” que estimulan la muerte de la célula --- apoptosis --- cuando están activados. TRAIL-R2 se expresa en una gama amplia de células de cáncer humanas, mientras que su presencia se limita más en tejido fino normal. Creando un anticuerpo que apunte el dominio de la muerte de TRAIL-R2, la meta es activar el receptor y promover el apoptosis.   

HGS-ETR2 es un anticuerpo intravenoso que tiene una alta especificidad para TRAIL-R2, y aparece ser tolerado bien en dosis < 10 mg/kg. En una dosis de 20 mg/kg, toxicidades limitantes de la dosis de infección y enzimas elevadas fueron observadas. La dosis tolerada máxima debe todavía ser determinada. En un estudio de fase I con HGS-ETR2 en pacientes pesadamente pre-tratados con cánceres sólidos avanzados (sarcoma, melanoma, colorectal, hígado, pulmón),
varios pacientes experimentaron enfermedad estable. Los estudios de la fase II están en el desarrollo.

HGS-ETR1 es un anticuerpo al receptor TRAIL-R1, con fase I, Ib, e II estudios todos en marcha, mirando a tratamientos de solo-agente y de combinaciones con quimioterapia.

HGS-TR2J es otro anticuerpo al TRAIL-R2 que está actualmente en estudios de seguridad de fase I.

Survivin

Los inhibidores del apoptosis anormalmente activos prolongan la vida de una célula de una manera anormal, y pueden ayudar a las células del tumor escapar la muerte de la quimioterapia estándar y esencialmente vivir por siempre. Survivin es un inhibidor humano del apoptosis recientemente descubierto que se ve en el feto creciente, pero no se encuentra generalmente en tejidos finos distinguidos del adulto. Sin embargo, el survivin se expresa en cánceres humanos del pulmón, colon, páncreas, próstata y seno, así como el cerca de 50% de los linfomas de no-Hodgkin de grado alto. Inhibiendo survivin, la meta es parar la “inmortalidad” de la célula de cáncer y parar así el crecimiento del cáncer. Los estudios en los anticuerpos del anti-survivin están en curso.  

Bcl-2

Bcl-2 es otro inhibidor del apoptosis que protege las células de cáncer contra ser matadas por la quimioterapia y prolongar así la vida de las células de cáncer. Se encuentra en muchos diversos tipos de células del tumor.

Genasense (oblimersen sodio) es un tipo de terapia del antisentido, que es una categoría de las terapias dirigidas que se dirigen a bloquear la producción del blanco más bien que el blanco sí mismo. Genasense trabaja apagando la producción de bcl-2, con la meta de bajar los niveles de bcl-2 y - esperanzadamente - permitir que la terapia anticáncer estándar mate a las células de cáncer con más eficacia.

Genta incorporado y Aventis están persiguiendo un programa de desarrollo clínico para evaluar el potencial terapéutico de Genasense, como solo agente y antes de la quimioterapia estándar. Los estudios pre-clínicos múltiples han demostrado que Genasense sinergiza con la mayoría de los tipos de tratamientos anticáncer, incluyendo la quimioterapia, la radioterapia, y la inmunoterapia. De acuerdo con datos pre-clínicos, Genta ha estudiado o está estudiando actualmente el uso de Genasense conjuntamente con:

• Taxol^® (Paclitaxel; Bristol Myers Squibb)
• Camptosar^® (Irinotecan; Pfizer, Inc.)
• Gleevec^® (Imatinib Mesylate; Novartis)
• Rituxan^® (Rituximab; Genentech/IDEC)
• Fludara^® (Fludarabine; Laboratorios de Berlex, inc.)
• Cytoxan^® (Cyclophosphamide; Bristol Myers Squibb, Inc.)
• Taxotere^® (Docetaxel; Aventis Pharmaceuticals, Inc.)
• Mylotarg^® (Ozogamicin de Gemtuzumab; Wyeth-Ayerst, Inc.)
• Cysosine arabinoside
• Dexamethasone
  (Cortesía de www.genta.com)

Genasense ha recibido la designación de “camino rápido” por la FDA de los Estados Unidos en los pacientes con la leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en ingles), significando que la indicación representa una necesidad médica no establecida. La designación del camino rápido permite que una compañía archive una Aplicación de Droga Nueva (NDA, por sus siglas en ingles) sobre una base de “balanceo”. Genta Inc. archivó recientemente una NDA para obtener la aprobación de la comercialización para el uso de Genasense junto con fludarabine más el cyclophosphamide para los pacientes de CLL tratados previamente con fludarabine. La NDA en CLL incluyó un estudio seleccionado al azar de la fase III del fludarabine más cyclophosphamide con o sin Genasense en 241 pacientes con CLL avanzado tratados previamente con fludarabine. El punto final primario del estudio de la fase III era medir las respuestas completas y parciales (CR, PR). Los resultados de este estudio fueron puestos al día en mayo del 2005 en la reunión de la Sociedad Americana Clínica de Oncología:

• la adición de Genasense al fludarabine más cyclophosphamide aumentó perceptiblemente la proporción de pacientes que alcanzaron un CR/PR comparado con los pacientes tratados con la quimioterapia sola (el 17% contra el 7%, respectivamente; p = 0.025).
• un mayor número de pacientes quién alcanzó CR/PR había recaído en el grupo de quimioterapia sola (el 63%) comparado con los pacientes tratados con Genasense (los 20%)
• la duración de CR/PR era perceptiblemente más larga para los pacientes tratados con Genasense (punto medio no alcanzado) más la quimioterapia comparado con la quimioterapia sola (21 meses, p= 0.035)

Genasense es dado intravenoso (IV) o por inyección subcutánea, o por infusión continua intravenosa usando una bomba portable por 5-7 días, seguida por 1-3 semanas sin tratamiento. Los efectos secundarios comunes incluyen cuenta disminuida de la célula de sangre roja y fatiga.

Clusterin

Clusterin es otro anti-apoptosis, protector de la célula del tumor. Se expresa en los cánceres de la próstata, el riñón, la vejiga, el ovario, el pulmón, y el seno. De hecho, niveles más altos de la expresión del clusterin se consideran en tumores de la próstata con la cuenta de Gleason más altas y después de la terapia hormonal de la próstata de corto-curso. En estudios del animal y del petri-plato, la expresión alta del clusterin se asocia a resistencia a las terapias anti-tumor estándares.

OGX-011 es otro tipo de terapia de antisentido (véase Genasense arriba) que está siendo co-desarrollado por Oncogenex Technologies y los productos farmacéuticos de Isis. Este agente se tolera bien en estudios de la fase I y una dosis de 640 mg se puede dar sola o junto con dosis estándares del docetaxel o de gemcitabine/cisplatin. OGX-011 demuestra disminuciones de la expresión del clusterin dependientes de la dosis. Los estudios de la fase II están en curso mirando OGX-011 en pacientes con el cáncer localizado y hormona-refractario de la próstata, el cáncer del seno, y el cáncer del pulmón.