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Ryan P. Smith, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 24 de junio del 2004

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Actualización sobre las vacunas del cáncer

Fuente: Borges VF, Kufe D, Avigan DE. Curr Opin Gastroenterol, 2002, pg 723

Mucha mejor comprensión sobre la biología de la célula del tumor en los años recientes ha conducido al descubrimiento de los antígenos asociados a los tumores (moléculas de la proteína encontradas específicamente en las células del tumor) que distinguen las células normales de las células de cáncer. Sin embargo, la eficacia clínica de las vacunas del cáncer se ha retrasado detrás de la ciencia debido a varias razones. Este artículo repasa las estrategias para inducir la inmunogeneticidad del tumor y los esfuerzos de traducir los resultados del laboratorio a la clínica.

Presentación de los antígenos y de los antígenos del tumor

Las células del tumor acumulan mutaciones de la ADN durante la transformación a un cáncer. Estas mutaciones conducen a la producción de antígenos alterados no encontrados en tejidos finos normales. Éstos representan los blancos para el reconocimiento selectivo por el sistema inmune del anfitrión. Estos antígenos se expresan con una molécula llamada el complejo mayor de la histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en ingles) para el reconocimiento potencial por las células de T, CD8, que inducen la inmunorespuesta. Además, las células que presentan los antígenos, tales como células dendríticas, presentan antígenos a las células del ayudante CD4, induciendo una respuesta incluyendo los anticuerpos generados por el sistema inmune. Estas células dendríticas se están encontrando ser más e importantes en la inmunorespuesta. La activación de la célula de T también es realzada grandemente por las moléculas co-estimulantes, que conduce al lanzamiento de varios citoquinos. Éstos, alternadamente, conducen a la activación adicional de la célula de T y al sistema positivo de regeneración requerido para una inmunorespuesta agresiva. Las respuestas tumores-específicas son silenciadas, sin embargo, porque las células de cáncer presentan el antígeno sin las moléculas co-estimulantes requeridas para esta inmunidad. Por lo tanto, las células de T potencialmente reactivas no se inducen, causando tolerancia a los antígenos. Además, las células del tumor se han demostrado expresar los factores que inhiben la función de la presentación del antígeno y de la migración de la célula, también suprimiendo inmunidad. Varias estrategias se están persiguiendo para realzar la eficacia de las vacunas del cáncer.

Vacunas del péptido

La premisa de esta estrategia es que la introducción de un antígeno del tumor es tomado por un antígeno que presenta la célula y presentado a las células de T. El reconocimiento resultante del antígeno extranjero por las células de T causa una extensión de la población de estas células de T específicas con la inmunorespuesta resultante. La vacunación del péptido se ha estudiado lo más comúnmente posible en el melanoma. Los estudios clínicos han demostrado la evidencia de la inducción y de la respuesta de la célula de T, aunque en mínimo. Por lo tanto, el trabajo en curso sobre las vacunas del péptido consiste en mejorar la capacidad de estimular la inmunorespuesta más y de entender el mecanismo de la supresión inmune por el tumor. La administración concurrente de los citoquinos se ha utilizado como también alterar unos o más aminoácidos en el antígeno para mejorar la inmunogeneticidad del antígeno. Estos métodos ambos han demostrado realzar la respuesta a los antígenos del péptido.

Otros problemas también existen con los antígenos del péptido. Dependen de la presentación intacta del antígeno y del desarrollo de una población de las células de T para ser eficaces. Si los antígenos, que recuerden son apenas proteínas pequeñas, son despejados rápidamente, obviamente una respuesta no es generada. También, las células del tumor pueden evitar el reconocimiento inmune simplemente regulando para abajo el antígeno hacia el cual el sistema inmune está respondiendo. Especialmente si el antígeno no es esencial, esto puede ser muy fácil para que las células del tumor lo logren.

Vacunas de terapia del gene

Otro acercamiento en la terapia vaccínea es utilizando el material genético, introducido en el antígeno que presenta las células como ADN desnuda o como vector viral, para codificar el antígeno apuntado deseado del tumor. Introduciendo la ADN directamente en el antígeno que presenta las células, la esperanza es que habría una inmunorespuesta rápida e intensa. En investigaciones pre-clínicas, usar la ADN desnuda para este propósito ha sacado solamente respuestas débiles. Aunque la introducción concurrente de citoquinos (realzar la inmunorespuesta) ha tenido cierto éxito, en total este método no se está utilizando en la clínica. La otra manera que se introduce la ADN para las vacunas de la terapia del gene es con vectores virales. Esto es utilizando un virus modificado, con la ADN deseada contenida dentro de su genoma, para introducir la ADN. Este acercamiento es potencialmente limitado por la generación de una respuesta anfitrión-inmune al vector viral sí mismo. Esto podría conducir a una separación rápida del vector sin mucha introducción del antígeno. La investigación en curso se está centrando principalmente en introducir citoquinos u otras moléculas co-estimulantes junto con la ADN para procurar realzar la inmunorespuesta.

Células del tumor modificadas como vacunas del cáncer

Otro método de aumentar la presentación y la inmunogeneticidad del antígeno es utilizando una vacuna de las células del tumor modificadas. Esto tiene la ventaja de presentar el sistema inmune con muchos antígenos inmediatamente (puesto que la célula entera podría ser extranjera). Sin embargo, este método también ha tenido problemas al generar una inmunorespuesta agresiva debido a la carencia de moléculas co-estimulantes. Por lo tanto, una variedad de citoquinos y otras moléculas co-estimulantes se han administrado concurrentemente. Sin embargo, esto ha demostrado solamente ventajas modestas. Recientemente, un estudio investigó el uso de una vacuna de la célula entera conjuntamente con la quimioterapia. Esto se parecía agregar a la eficacia de la vacuna, aunque la quimioterapia podría resultar atenuar la inmunorespuesta más bien que asistirla puesto que la quimioterapia, por su acción, tiende disminuir las poblaciones de las células de sangre blancas.

Acercamientos de la vacuna basada en las células dendríticas

Como se declaró anteriormente, las células dendríticas son un antígeno importante que presentan las células que se parecen ser esencial en la propagación de la inmunorespuesta, a través de las muchas moléculas co-estimulantes que lanzan. Las células dendríticas son inductores fuertes de la inmunorespuesta mediadas por la célula de T. Por lo tanto, otra estrategia en el desarrollo de las vacunas del cáncer implica la manipulación de las células dendríticas. La pulsación de las células dendríticas con los péptidos derivados por los tumores se ha procurado para inducir inmunidad específica al tumor. En los modelos animales, la vacunación con las células dendríticas péptido-pulsadas era protectora contra desafíos más adelantes con los tumores que llevaban ese antígeno. En estudios clínicos, la vacunación con las células dendríticas péptido-pulsadas se ha demostrado inducir inmunidad antígeno-específica en pacientes con el melanoma. La vacunación dio lugar a la generación de inmunorespuestas celulares péptido-específicas en la mayoría de los pacientes.

Otra estrategia implica el pulsar las células dendríticas con las proteínas enteras del tumor. Usando este método en pacientes con linfoma de grado bajo, había remisiones completas o parciales observadas en varios pacientes. Los métodos de la transferencia del gene usando vectores del virus o aún vectores del retrovirus también se han procurado. Una vez más, hay limitaciones. Con vectores virales, hay un riesgo de que la célula dendrítica exprese no sólo el antígeno deseado, pero también los antígenos virales, por lo tanto apuntándose para el ataque inmune. Con vectores retrovirales, el retrovirus requiere dividir las células para la incorporación. Aunque esto se puede hacer con las células dendríticas, el proceso es incómodo y costoso. Otro método que implica las células dendríticas incluye crear los híbridos de células dendríticas con las células del tumor. Esto requiere la fusión eléctrica o química, aunque esto sigue siendo una ruta esperanzada de mejorar las vacunas del cáncer.

Desafíos en curso de las vacunas del cáncer

Aunque los estudios vaccíneos han demostrado toxicidad mínima, evidencia de respuestas inmunológicas y respuestas clínicas en poblaciones pequeñas de pacientes, la correlación entre la respuesta inmunológica y la respuesta clínica no se ha demostrado constantemente. Diversas estrategias vaccíneas existen, con poca claridad en cuanto a cuales de estos métodos demostrará ser el más eficaz. Muchos de los métodos tienen desafíos técnicos considerables y no estarán así disponibles en muchos centros. También, la mayoría de los estudios clínicos que usan vacunas se están conduciendo en pacientes con enfermedad avanzada, aunque las vacunas serían probablemente más eficaces en los pacientes con enfermedad de volumen bajo que no han tenido sus sistemas inmunes comprometidos por regímenes múltiples de quimioterapia. Todas estas barreras se deben superar para traer los éxitos potenciales de las vacunas del cáncer a la clínica.



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