Inhibidores pequeños del Kinase del Tyrosine de la molécula con los receptores EGF o HER2 como blanco

Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

Share article


Imprima English

Pues tocamos brevemente encendido en la introducción a las terapias apuntadas, la familia epidérmica del receptor del factor del crecimiento (EGFR) abarca EGFR sí mismo (también conocido como el tipo 1 epidérmico humano del receptor [HER1] o ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), y HER4 (ErbB4). Este camino está presente en todas las células humanas normales pero se activa en muchos tipos de cáncer. Una discusión cuidadosa de la función detallada de todos los miembros de la familia de EGFR está más allá del alcance de esta revisión y como tal, nosotros se centrará en EGFR sí mismo ([HER1] o ErbB1) y HER2.

HER2 (ErbB2) HER2 es un miembro de la familia de EGFR con un papel establecido en invasor pecho cánceres donde aumentado la expresión se ha asociado a supervivencia y a resistencia disminuidas a las terapias comúnmente empleadas del chemo- y de la endocrina. Aproximadamente 15-25% de los overexpress HER2 de los cánceres de pecho, y tiende para crecer más rápidamente y más agresivamente que los tumores overexpressing HER2. Trastuzumab es un anticuerpo usado en el tratamiento de los cánceres de pecho que serán explorados más totalmente en la parte dos, que discute terapias apuntadas anticuerpo.

Gefitinib y Erlotinib

Una proporción significativa de datos referentes a TKIs implica el uso de estas terapias en cáncer de pulmón y ésa servirá como nuestro punto de partida. Cerca de 170.000 casos nuevos de cáncer de pulmón se diagnostican cada año en los E.E.U.U., y el cáncer de pulmón es la causa principal de la muerte del cáncer por todo el mundo en hombres y mujeres. Hay dos categorías principales del cáncer de pulmón: cáncer de pulmón no-pequeño de la célula (NSCLC), que representa el cerca de 80% de casos e incluye el adenocarcinoma y el carcinoma squamous de la célula. La otra categoría es cáncer de pulmón pequeño de la célula (SCLC), que representa el 20% restante. Esta distinción de NSCLC contra SCLC se hace basado en el aspecto de las células del cáncer de pulmón debajo del microscopio, tan bien como su comportamiento clínico e influencia recomendaciones del tratamiento. Históricamente, la quimioterapia ha tenido un mensurable pero el impacto pequeño en supervivencia y a pesar de el tratamiento con cirugía, la radiación, y la quimioterapia, la tarifa total de la supervivencia de 5 años (OS) es muy bajo con solamente 15-20% de pacientes vivos en cinco años después de la diagnosis.

Gefitinib (Iressa, ZD1839) y erlotinib (Tarceva, OSI-774) son las moléculas pequeñas que apuntan el EGFR TK y son los dos TKIs lo más extensivamente posible estudiado en cáncer de pulmón. Debe ser mencionado que otras terapias apuntadas también están utilizadas en el cáncer de pulmón, específicamente el cetuximab monoclonal de los anticuerpos (EGFR) y bevacizumab (VEGF), será explorado más totalmente en la parte dos en terapias apuntadas anticuerpo.

Cáncer de pulmón No-Pequeño de la célula

Más que la mitad de los cánceres de pulmón no-pequeños de la célula (NSCLC) expresan demasiado EGFR: el aproximadamente 50% de adenocarcinomas y el casi 80% de carcinomas squamous de la célula. La fase temprana I e II los ensayos clínicos con TKIs produjeron las respuestas dramáticas en algunos pacientes, varias de quién había sido resistente a los chemotherapies disponibles. IDEAL-2 era un estudio seminal que ése condujo a la aprobación acelerada del FDA del gefitinib. por completo estudio fue publicado en octubre de 2003 en Diario de la asociación médica americana y era un oculto doble, seleccionado al azar, estudio de la fase II conducido en los 30 E.E.U.U. centros médicos. Como con todos ponga en fase 2 estudios, éste fue diseñado evaluar 1) respuesta objetiva del tumor (basada en tamaño disminuido del tumor en la exploración de CT); 2) respuesta enfermedad-relacionada del síntoma; y) seguridad 3 de la monoterapia del gefitinib. En este estudio e IDEAL-1, la sola terapia del agente con el gefitinib produjo respuesta radiográfica en 12%-18% y mejoró síntomas en 40%-43% de pacientes con NSCLC avanzado que había fallado la quimioterapia.

Los resultados con TKIs en pacientes previamente tratados del cáncer de pulmón fueron fomentados con la publicación del BR.21 ensayo de la fase III en Diario de Nueva Inglaterra de la medicina en julio de 2005, en los cuales avanzó o los pacientes metastatic de NSCLC que habían sido tratados con uno o dos regímenes quimioterapéuticos anteriores fueron asignados al erlotinib o al placebo. Este estudio era el primer para demostrar una ventaja significativa de la supervivencia para el tratamiento con un EGFR TKI en los pacientes de NSCLC que habían sido tratados previamente con quimioterapia. Los efectos secundarios eran típicamente suaves; En BR.21, el solamente 5% de pacientes tuvieron que continuar el erlotinib debido a efectos tóxicos.

Los inhibidores del kinase del Tyrosine que apuntan EGFR demuestran actividad en poblaciones pacientes no seleccionadas pero la consideración de las características moleculares de tumores nos ayudará ciertamente a dirigir las terapias costosas para esos pacientes muy probablemente a la ventaja. Tienen sido estudios múltiples que examinan características del pensamiento de NSCLC para aumentar la probabilidad de una respuesta a la terapia TKI-basada. Éstos incluyen: histología del adenocarcinoma, sexo femenino, historia no-que fuma y pertenencia étnica asiática. Muchos de estos resultados se creen para ser debido a las diferencias en la frecuencia de las mutaciones de EGFR y de K-ras, el anterior de cuáles son mas comunes en no fumadores y poblaciones asiáticas. La importancia de las mutaciones de K-ras también será explorada en el contexto de la terapia del cetuximab en pacientes con el cáncer colorectal en la sección siguiente.

Más recientemente, el acercamiento terapéutico del solo agente con el gefitinib fue publicado en la aplicación del septiembre de 2009 Diario de Nueva Inglaterra de la medicina como fase III ensayo de IPASS, que seleccionó al azar a pacientes con el adenocarcinoma del pulmón al gefitinib o del carboplatin más paclitaxel. Carboplatin y el paclitaxel son un tratamiento común de la quimioterapia de la combinación para el cáncer de pulmón avanzado. Incluyeron a los pacientes en este estudio basado en respuesta terapéutica percibida al gefitinib, pues todos los pacientes tenían el subtipo del adenocarcinoma de NSCLC y todos eran fumadores anteriores o ligeros. En este estudio, en un año, 24.9% de pacientes en gefitinib estaban libres de la progresión de la enfermedad comparada a 6.7% en el grupo del carboplatin-paclitaxel. Sin embargo, cuando los investigadores miraban estado de EGFR en estos pacientes, la ventaja fue restringida a los pacientes con mutaciones en EGFR. En cambio, ésos sin una mutación de EGFR tenían a perceptiblemente más corto supervivencia progresión-libre con el gefitinib (punto medio 1.5 contra 6.5 meses), aunque había cruce entre los dos grupos del tratamiento. Los datos de este ensayo todavía se están madurando pero esto era un estudio de la señal que validaba la noción que la presencia de las mutaciones de EGFR es un predictor fuerte de la respuesta a EGFR oral TKIs. Los datos con respecto a ventaja clínica fueron corroborados por dos ensayos adicionales de la fase III divulgaron encendido en ASCO 2009 y en el diario de la oncología clínica en febrero de 2010. Estos ensayos, el Tarceva secuencial en Unresectable NSCLC (SATURNO) ensayo y respuesta y supervivencia de evaluación de ensayo de Iressa NSCLC contra Taxotere (INTERÉS) el ensayo, respectivamente, demostró una ventaja en pacientes con mutaciones en el EGFR. Los estudios futuros ayudarán a clarificar los papeles que el estado de la mutación de KRAS y de EGFR desempeña en respuestas y resultados en los pacientes con NSCLC tratados con TKIs, particularmente con respecto a una ventaja total de la supervivencia.

En el tratamiento de los malignancies del pulmón, el gefitinib y el erlotinib se han evaluado adentro combinación con los chemotherapies estándares y no han podido demostrar una ventaja de la supervivencia. INTACTO 1 y 2, ambos ensayos de la fase III, no podían demostrar una ventaja en supervivencia cuando el gefitinib fue combinado con carboplatin más paclitaxel o gemcitabine más cisplatin. Asimismo, Ensayo de la investigación del cáncer de pulmón de Tarceva y TRIBUTO los estudios no pudieron demostrar una mejora usando las combinaciones que contenían el erlotinib.

Cáncer pancreático

Erlotinib también se aprueba para el tratamiento de cánceres pancreáticos cuando está utilizado conjuntamente con un gemcitabine de la droga de la quimioterapia para el tratamiento first-line de pacientes con el cáncer pancreático localmente avanzado, unresectable o metastatic. Al igual que el caso con el cáncer de pulmón, los resultados para el cáncer pancreático son pobres, y la enfermedad es la cuarta causa principal de las muertes del cáncer. CONKO-001 el ensayo era un ensayo de la fase III publicado en la reunión anual de ASCO 2008 y demostrado que la adición de la resección de siguiente del gemcitabine del cáncer pancreático aumentó perceptiblemente enfermedad-libre y la supervivencia total comparó a la observación solamente. Posteriormente, esta quimioterapia se convirtió en el estándar del cuidado para estos pacientes, y fue combinada con el erlotinib en un NCI-Canadá estudio publicado en Diario de clínico Oncología en 2007. El grupo combinado del tratamiento demostró una mejora estadístico significativa en supervivencia con la adición del erlotinib, aunque la mejora absoluta se podría medir en semanas.

Gefitinib y Erlotinib y toxicidades

Uno de los efectos secundarios mas comunes que resultan de los agentes que apuntan el camino de EGFR (si molécula pequeña TKIs o los anticuerpos contra EGFR) es acné-como la erupción, que es el aproximadamente 60% más común que con los pacientes que toman placebo. La erupción requiere infrecuentemente la discontinuación de la terapia (el solamente 5% en BR.21), pero interesante, la presencia y la severidad de la erupción aparece correlacionar con eficacia del tratamiento. ¿Con el gefitinib, otros efectos nocivos comunes (? los 1% de pacientes) incluyen: diarrea, náusea, el vomitar, anorexia, inflamación de las guarniciones de la boca, deshidratación, reacciones de la piel, elevaciones de las enzimas del hígado, e hinchazón de la conjuntivitis o del párpado. Las toxicidades similares se observan en terapia del erlotinib. Sin embargo, en el resorte de 2009, el FDA publicó a advertencia en el erlotinib que divulga el aparato gastrointestinal serio, la piel, y desórdenes oculares en algunos pacientes que toman la droga.

Resumiendo, aquí está la indicación aprobada FDA actual para el gefitinib:

  1. Adultos con NSCLC localmente avanzados o metastatic que han fallado platino-basado y chemotherapies del docetaxel.

Dosificación de la recomendación para el gefitinib: la dosificación es el magnesio 250 por día.

Aquí están las indicaciones aprobadas FDA actual siguiente para el erlotinib:

  1. Pacientes con localmente por lo menos avanzado o metastatic NSCLC después de la falta de una anterior régimen de la quimioterapia.
  2. En combinación con el gemcitabine para el tratamiento first-line de pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, unresectable o metastatic.

Dosificación de las recomendaciones para el erlotinib:

  1. NSCLC: 150 mg/día.
  2. Pancreático cáncer: 100 mg/día conjuntamente con gemcitabine.

Nota: El tabaquismo activo afecta la absorción del erlotinib. Por ejemplo, Hamilton y otros., han publicado los datos que sugerían que hay separación metabólica creciente de la droga en los pacientes que están fumando activamente, que puede disminuir la eficacia de la terapia. Los pacientes no deben fumar mientras que reciben terapia del erlotinib y pueden requerir ayuda de la cesación que fuma antes de iniciar terapia.

Lapatinib

El monohidrato del ditosylate de Lapatinib (Tykerb, GW572016) es un inhibidor dual oral de erbB1/2 TK que inhibe reversible EGFR y HER2/neu. Se convirtió en FDA aprobado en marzo de 2007 para el uso conjuntamente con un agente oral de la quimioterapia conocido como capecitabine (Xeloda), para el tratamiento de pacientes con HER2+ avanzado o metastatic pecho cáncer quiénes han recibido ya terapia anterior con anthracyclines, los taxanes y el trastuzumab. Desemejante del trastuzumab (Herceptin), que es una terapia anticuerpo-basada contra HER2/neu solamente, el lapatinib posee actividad en EGFR y HER2/neu, el último de cuál es overexpressed en aproximadamente 15%-25% de cánceres de pecho. El overexpression HER2 se asocia a características adversas del tumor y a resultados clínicos inferiores en pacientes de cáncer de pecho. Es por lo tanto una blanco atractiva para la intervención terapéutica, una estrategia que habían sido validadas clínico con el trastuzumab y que exploremos más completamente en la sección siguiente en terapias del anticuerpo. Lapatinib es actualmente el único TKI aprobado para el cáncer de pecho, pero muchos otros, tales como neratinib, están en las varias etapas del desarrollo. Como tal, será el foco de esta sección.

Cáncer de pecho

Los ensayos de la fase I han demostrado que el lapatinib está tolerado bien, con la erupción suave de la diarrea y de piel como efectos nocivos comunes. Sin embargo, desemejante del anti-EGFR “puro” TKIs, no aparece ser correlación entre la presencia de la erupción de piel y la eficacia del tratamiento. Después de alguno temprano clínico ensayos, a fase Ensayo III fue publicado en Diario de Nueva Inglaterra de la medicina en diciembre de 2006 con los pacientes metastatic positivos del cáncer de pecho de HER2/neu (MBC) que habían recibido tratamientos anteriores múltiples, demostrados que la adición de lapatinib al capecitabine prolongó perceptiblemente tiempo a la progresión de la enfermedad pero no había diferencia en supervivencia total. Debe ser observado, sin embargo, que había cruce mucha entre los grupos. En última instancia, los estudios publicados hasta la fecha revelan que el efecto terapéutico del lapatinib predominately está limitado a los pacientes con HER2/neu cáncer de pecho positivo.

Desemejante de algunas de las indicaciones para el anti-EGFR TKIs, el papel del lapatinib para la terapia first-line es actualmente indefinido, aunque se han divulgado algunos resultados preliminares interesantes. Un estudio de la fase II (EGF103009) de la monoterapia del lapatinib presentó en los 2006 pacientes mirados reunión de ASCO en con el cáncer de pecho inflamatorio recaído o refractario. Este estudio demostró que con los pacientes positivos de HER2/neu, el 62% respondido con un adicional el 21% de los pacientes que experimentan la enfermedad estable (ninguna evidencia de la progresión).

Lapatinib y efectos secundarios

Pues discutiremos en detalle adicional en la sección siguiente en terapias del anticuerpo, la terapia de HER2/neu con el expediente de pista más largo, trastuzumab, confiere un riesgo de la toxicidad cardiaca, particularmente cuando está combinada con quimioterapia anthracycline-basada. Interesante, a 2006 estudio presentado en la reunión anual de ASCO que mira a 2812 temas que habían recibido el lapatinib en 18 ensayos clínicos separados, divulgados una incidencia muy baja de la toxicidad cardiaca (1.3%). Esto fue explorada más a fondo en a estudio presentado en ASCO 2007, que demostró que el lapatinib no aparece aumentar el riesgo de la cardiomiopatía, aun cuando usado conjuntamente con trastuzumab. Sin embargo, hasta que más datos están disponibles, el uso del lapatinib se debe restringir al cáncer de pecho metastatic trastuzumab-refractario y chemorefractory de HER2-positive, que es la indicación aprobada FDA actual para la droga.

Como muchos inhibidores pequeños del kinase del tyrosine de la molécula, el lapatinib está generalmente bien tolerado. Los efectos secundarios mas comunes divulgados son diarrea, fatiga, náusea y erupción. Algunos estudios han divulgado una incidencia de menor importancia de la hepatitis droga-inducida (inflamación del hígado), aunque éste es típicamente reversible cuando se para el tratamiento.

Aquí está la indicación aprobada FDA actual para el lapatinib:

1. Conjuntamente con el capecitabine para el tratamiento de pacientes con los overexpress avanzados o metastatic HER2 de los tumores del cáncer de pecho que y que ha recibido terapia anterior incluyendo un anthracycline, un taxane, y trastuzumab.

Dosificación de las recomendaciones para el lapatinib: 1.250 mg/día el los días 1-21 continuamente conjuntamente con capecitabine 2.000 mg/m2/day (administrado oral en dos dosis aproximadamente 12 horas de separado) el los días 1-14 en un ciclo de repetición de 21 días.

Módulo anterior de  “ | Módulo siguiente ”

Imprima English
News
Genetic Screening of Lung Cancers Aids Targeted Therapy

Aug 21, 2014 - Screening lung cancer patients for the presence of epidermal growth factor receptor gene mutations can help identify those who will benefit most from treatment with the tyrosine kinase inhibitor erlotinib, according to a study published online Aug. 19 in the New England Journal of Medicine.



I Wish You Knew

How cancer patients have changed my life

View More



Blogs and Web Chats

OncoLink Blogs give our readers a chance to react to and comment on key cancer news topics and provides a forum for OncoLink Experts and readers to share opinions and learn from each other.




OncoLink OncoPilot

Frente a un nuevo diagnóstico de cáncer o de cambiar el curso de su tratamiento actual? Deje que nuestro personal de enfermería cáncer que ayudan a pasar!

Más información