Anticuerpos que se dirigen al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

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Según lo discutido en la sección sobre los inhibidores de tirosina quinase (TKI, por sus siglas en ingles), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en ingles) es una proteína de señal que ayuda a gobernar el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos, un proceso mencionado en la literatura oncológica como “angiogénesis”. La expresión de VEGF esencialmente se limita a las células endoteliales vasculares, que alinean los interiores de los vasos sanguíneos. Son estas células que se atan al VEGF. En la presencia de VEGF-ligando, estas células endoteliales se multiplican y se forman vasos sanguíneos nuevos. Los tumores activos secretan VEGF porque su crecimiento continuado depende de una fuente adecuada de sangre para proporcionar los alimentos y el oxi­geno requeridos para el crecimiento y la división de las células. La atracción de VEGF como blanco para los agentes anticáncer llega a ser obvia - si usted puede bloquear las señales necesarias para la creación de fuentes nuevas de sangre para las células del tumor, usted teóricamente puede causar que el tumor se “muera de hambre” y quizás arrestar la progresión o causar la muerte del tumor. El primer tratamiento anti-VEGF aprobado por la FDA fue un anticuerpo contra VEGF conocido como bevacizumab (Avastin) cual primera indicación era para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico del colon o del recto, cuando usado en combinación con la quimioterapia intravenosa basada en 5-fluorouracilo.
Bevacizumab
La necesidad de las células del tumor desarrollar vasos sanguíneos nuevos para su crecimiento hace las terapias contra el receptor de VEGF atractivas puesto que pueden ser aplicadas teóricamente a cualquier numero de malignidades. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado y fue el primer inhibidor de angiogénesis disponible en el comercio. Hay estudios clínicos innumerables que investigan a bevacizumab a través de muchos canceres diferentes, y una revisión completa está más allá del alcance de este artículo. Sin embargo, aprenderemos sobre las indicaciones actuales aprobadas por la FDA para bevacizumab y discutiremos sobre los estudios clínicos principales que condujeron a esas indicaciones.
Cáncer Colorectal
Bevacizumab fue aprobado siguiendo un estudio de fase III crucial publicado en el diario New England Journal of Medicine en junio de 2004. Pacientes con cáncer colorectal metastásico (mCRC, por sus siglas en ingles) no tratados previamente fueron asignados aleatoriamente para recibir cualquier irinotecan, bolo (de una vez) de 5-fluorouracilo, y leucovorina (un régimen conocido como “IFL”) con o sin bevacizumab. Los resultados demostraron mejorías clínicas significativas en las tasas de respuestas radiográficas respuesta y tarifa libre de progresión (PFS) en el brazo del estudio que contenía bevacizumab. Después de la publicación de estos datos, el bevacizumab recibió la aprobación de la FDA conjuntamente con 5-fluorouracilo para el tratamiento de primera línea del mCRC.
Desde la publicación de estos datos, estudios adicionales han investigado combinar bevacizumab con regímenes quimioterapéuticos que contienen infusiones (en comparación con bolos) de 5-fluorouracilo de corto plazo (por ejemplo, FOLFIRI, que combina 5-fluorouracilo con leucovorina e irinotecán, típicamente dado en ciclos de cada dos semanas). Dos estudios se han publicado que investigaron los regímenes de FOLFIRI/bevacizumab, estudio BICC-C publicado en el diario Journal of Clinical Oncology en octubre de 2007 y el más recientemente publicado estudio BEAT publicado en abril de 2009 en el diario Annals of Oncology. El diseño del estudio BICC-C era complejo pero en un seguimiento mediano de 34 meses, la supervivencia mediana en el grupo que recibió FOLFIRI/bevacizumab era 28 meses mientras que era 19.2 meses con bevacizumab/IFL (5-fluorouracilo de bolo). Resultados similares fueron observados en el estudio más grande BEAT, en el cual los pacientes previamente no tratados con el mCRC recibieron bevacizumab más un régimen de quimioterapia elegido por el oncólogo que lo trataba. La PFS (supervivencia libre de progresión) mediana y la OS (supervivencia sin enfermedad) para los 503 pacientes tratados con FOLFIRI/bevacizumab eran 11.6 y 23.7 meses. El estudio BEAT también incluyo a pacientes tratados con regímenes de quimioterapia que contenían oxaliplatino (por ejemplo, FOLFOX, que es un régimen que usa 5-fluorouracilo, oxaliplatino y leucovorina y XELOX, que utiliza una forma oral de fluorouracilo conocida como Capecitabina, o también conocido como Xeloda, combinado con oxaliplatino) y demostró mejor PFS y OS mediano en pacientes que recibieron regímenes que contenían bevacizumab.  
Datos del ECOG 3200 publicados en el diario Journal of Clinical Oncology en abril de 2007 demostraron que la supervivencia mediana de pacientes con el mCRC previamente tratados contra el grupo tratado con FOLFOX4 y bevacizumab era 12.9 meses comparados con 10.8 meses para el grupo tratado con FOLFOX4 solo y 10.2 para esos tratados con bevacizumab solo. Los datos del ECOG 3200 proporcionaron la base para la aprobación de bevacizumab por la FDA para el tratamiento de segunda línea del mCRC.
Cáncer del pulmón de la célula no-pequeña
Cerca de 170,000 casos nuevos de cáncer del pulmón se diagnostican cada año en los Estados Unidos, y el cáncer del pulmón es la causa principal de muerte de cáncer por todo el mundo en hombres y mujeres. Hay dos categorías principales de cáncer del pulmón: cáncer del pulmón de la célula no-pequeña (NSCLC, por sus siglas en ingles), que representa el cerca de 80% de casos, e incluye el adenocarcinoma y el carcinoma de la célula escamosa. La otra categoría es el cáncer del pulmón de la célula pequeña (SCLC, por sus siglas en ingles), que representa el 20% restante. Esta distinción de NSCLC contra SCLC se hace basada en el aspecto de las células del cáncer del pulmón debajo del microscopio, así­ como las recomendaciones clínicas del comportamiento y del tratamiento para los dos tipos diversos. Desafortunadamente, las tarifas de supervivencia de 5 años para el NSCLC son relativamente tristes, con cerca de 15-20% de pacientes que sobreviven en 5 años de la diagnosis.
Los niveles altos pre-operativos de VEGF en la sangre se han demostrado ser correlativo con un pronóstico más pobre en pacientes con NSCLC en primera etapa. Un estudio fase II seleccionado al azar investigando la combinación de bevacizumab con carboplatino/paclitaxel demostró PFS y OS creciente en el grupo tratado con bevacizumab. Este estudio fue notable de detectar algunos de los riesgos clínicos de bevacizumab que queremos explorar más completamente en la sección de otooxicidades de bevacizumab, incluyendo un riesgo creciente de hemoptisis (toser sangre) peligrosa para la vida o fatal.  
Un subsecuente estudio de fase III ECOG (E4599) publicado en el diario New England Journal of Medicine investigó la adición de bevacizumab a la quimioterapia de carboplatino/paclitaxel para 878 pacientes con NSCLC en etapa IIIB (más efusión pleural) o NSCLC en etapa IV y demostró un OS mediano creciente de dos meses en el grupo que contenía bevacizumab. Los efectos secundarios fueron generalmente bien tolerados pero hubieron 15 muertes relacionadas al tratamiento en el grupo de quimioterapia más bevacizumab, incluyendo 5 de hemorragia pulmonar, comparado con 2 en el grupo que no contenía bevacizumab. Esto es particularmente importante, puesto que los estudios subsecuentes han restringido en gran parte el uso de bevacizumab en pacientes con histologías no escamosa debido al alto índice de hemorragia pulmonar fatal en esta población.
En febrero de 2010, los resultados finales del estudio AVAiL fueron publicados. Esto fue un estudio seleccionado al azar de fase III, evaluando a bevacizumab con cisplatino/gemcitabina, una combinación quimioterapéutica ampliamente utilizada en Europa. Los pacientes eran similares a esos en el estudio del ECOG 4599. Los pacientes recibieron cisplatino y gemcitabina para hasta seis ciclos más bevacizumab de baja-dosis (7.5 mg/kg), bevacizumab de alta-dosis (15 mg/kg), o placebo cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. El estudio no fue accionado para comparar las dos dosis directamente. La PFS fue prolongada perceptiblemente en el grupo de bevacizumab de alta-dosis comparado al placebo aunque el OS mediano no fue mejorado estadísticamente.
Cáncer del seno
Bevacizumab ha demostrado tasas de respuestas modestas en estudios de pacientes de cáncer del seno tratados previamente para el cáncer del seno metastásico (MBC, por sus siglas en ingles), aunque nunca se ha demostrado alguna ventaja total de supervivencia. La ventaja de agregar bevacizumab a paclitaxel para la terapia de primera línea fue explorada en dos estudios separados: ECOG 2100 y el estudio patrocinado por Roche de fase III, AVADO. ECOG 2100 fue un estudio seleccionado al azar de fase III conducido por el Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) y demostró una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en ingles) y la tasa de respuesta total (ORR, por sus siglas en ingles) con paclitaxel más bevacizumab comparado con paclitaxel solo como quimioterapia inicial para los pacientes con el cáncer del seno metastásico HER2-negativo. Una revisión independiente publicada en el diario Journal of Clinical Oncology en octubre de 2009 confirmó que la adición de bevacizumab a paclitaxel dio lugar a una mejoría estadística significativa en la supervivencia libre de progresión (PFS) sin una mejoría en la supervivencia total (OS, por sus siglas en ingles). El estudio AVADO produjo resultados aún más modestos y los resultados de interino fueron presentados en la reunión anual de ASCO 2008. La adición de bevacizumab a la quimioterapia de docetaxel mejoró la PFS mediana y aumentó las tasas de respuesta. Aunque las tarifas anuales de supervivencia eran también perceptiblemente más altas en ambos grupos de bevacizumab (83 y 78 contra el 73% con placebo), los datos medianos de supervivencia no estaban maduros a la hora del informe.
En la reunión de ASCO 2009, el estudio RIBBON-1 divulgo resultados preliminares de su estudio seleccionado al azar de fase III diseñado para investigar la ventaja clínica de combinar bevacizumab con varios regímenes de quimioterapia estándares de primera línea para el MBC (la revisión de OncoLink puede ser encontrada aquí­). Examinaron y fueron seleccionado al azar un total de 1,237 pacientes para recibir bevacizumab más una quimioterapia elegida por el investigador (capecitabina, quimioterapia basado en un taxano, o una quimioterapia basada en antraciclina eran todas las opciones) o un placebo más la quimioterapia. Este estudio realmente fue compuesto de 2 estudios separados conducidos en paralelo, que hace difícil de dibujar comparaciones entre los dos regímenes de quimioterapia que fueron analizados por separado. Sin embargo, los resultados preliminares demostraron que la adición de bevacizumab a la quimioterapia dio lugar a una mejoría estadística significativa en la PFS mediana. En este estudio, no accionaron a alguno de los dos grupos de quimioterapia para determinar la OS, que requerirá números más grandes de pacientes. Además, cerca de 50-60% de pacientes cruzaron a otros agentes en los grupos de placebo, que es un factor confuso al analizar datos de la supervivencia. De acuerdo con estos datos, bevacizumab se ha aprobado con paclitaxel para el tratamiento del MBC para el tratamiento de los pacientes que no han recibido quimioterapia para el cáncer del seno metastásico HER2-negativo.  
Más recientemente, el 20 de julio de 2010, la FDA recomendó contra el uso de bevacizumab conjuntamente con quimioterapia para el tratamiento de primera línea del MBC basado en datos más maduros del estudio ECOG 2100 negando su aprobación acelerada dada en febrero de 2008 basado en preocupaciones con respecto a la toxicidad de la droga que compensaba la ventaja de la supervivencia libre de progresión considerada en estos estudios. Como tal, ya no hay cualquier uso aprobado por la FDA para bevacizumab en el MBC, aunque su uso en pacientes de cáncer del seno se menciona aquí­ dado la importancia de esta revocación.
Glioblastoma
Glioblastoma multiforme (GBM) es el más común y el más agresivo tumor de cerebro primario. Desafortunadamente, el glioblastoma confiere un pronóstico muy pobre a pesar de tratamiento de multimodalidad que consiste en el retiro quirúrgico de tanto tumor como sea posible, seguido por radiación y quimioterapia concurrente o secuencial y el cuidado sintomático con esteroides. Con excepción de loas gliomas del cuello encefalico, tiene el peor pronóstico de cualquier malignidad del CNS (sistema nervioso central). Un advenimiento más reciente en el tratamiento de pacientes con glioblastoma es la terapia anti-angiogénica con bevacizumab.
El 5 de mayo de 2009, la FDA concedió la aprobación acelerada al bevacizumab como solo agente para los pacientes con glioblastoma, siguiendo la progresión después de que la terapia inicial basara las tasas de respuesta objetivas observadas en dos estudios de fase II de solo-brazo publicados en 2009 en el diario Journal of Clinical Oncology, aVF3708g y NCI 06-C-0064E, parcialmente debido a las opciones muy limitadas de tratamiento que existen si los pacientes tienen recurrencia de la enfermedad. En el estudio más pequeño de aVF3708g, 48 pacientes que habían sido pre-tratados pesadamente tenían mejoría en su PFS de seis meses a partir del 29 hasta el 57%. El estudio más grande de NCI asignó a 167 pacientes con enfermedad recurrente a bevacizumab como solo agente o en la misma dosis conjuntamente con irinotecán. Las tasas de respuesta con bevacizumab solo o conjuntamente con irinotecán eran 28 y 38%, respectivamente, y las PFS y OS de seis meses eran 43 y 50%, y 9.2 y 8.7 meses, respectivamente. Este tratamiento de combinación con bevacizumab o bevacizumab más irinotecán era generalmente bien tolerado, y la toxicidad fue limitada a los efectos secundarios previstos con estos agentes. Importantemente, casi todos los pacientes podían parar gradualmente su dosificación de esteroides orales.  
Cáncer de la célula renal
Los carcinomas de la célula renal, abarcan realmente dos diversas malignidades: 1) carcinomas de la célula renal (RCC, por sus siglas en ingles), que presentan en la corteza renal y abarcan 80-85% de cánceres totales del riñón, y carcinomas de la célula transitoria, que se presentan en la pelvis renal y representan el resto de los casos. La incidencia de malignidades del riñón y renales de la pelvis ha aumentado sobre las últimas tres décadas, aunque todavía explican solamente el cerca de 2% de todos los cánceres. Aunque la resección quirúrgica de estos tumores es el estándar de cuidado para los pacientes sin enfermedad avanzada o localmente metastásica, muchos pacientes desafortunadamente presentan con una enfermedad más avanzada o desarrollan posteriormente metástasis después de la resección del tumor primario. Antes de la aprobación de los TKIs para el carcinoma de la célula renal metastásico (mRCC, por sus siglas en ingles), la única opción era el tratamiento de citoquina con interleucina-2 (IL-2) o interferón alfa (IFNα), que se asocian a reacciones adversas significativas.
Discutiremos dos estudios de fase III que han ayudado a preparar el terreno para la aprobación de bevacizumab para el tratamiento de los carcinomas de la célula renal metastásicos. CaLGB 90206 divulgó sus resultados en la publicación de noviembre de 2008 del diario Journal of Clinical Oncology y pacientes seleccionados al azar con RCC de célula clara metastásico previamente no tratados, recibieron cualquier bevacizumab más interferón alfa-2a (una terapia basada en citoquina). Los resultados fueron recientemente actualizados en la publicación anual de la reunión de ASCO 2009: la PFS fue aumentada perceptiblemente en los pacientes tratados con bevacizumab más interferón comparado al grupo de interferón solo ( medio 8.5 contra 5.2 meses) y había también un aumento estadístico significativo en la tasa de respuesta objetiva (25.5 contra 13.1%). aunque había una tendencia hacia la OS creciente, el resultado no era estadísticamente significativo.
Más recientemente, los resultados del Estudio AVOREN usando bevacizumab en el tratamiento del mRCC fueron publicados en la reunión de ASCO 2009 (revisión de OncoLink aquí­). En el estudio de AVOREN (primero publicado en  el diario The Lancet en diciembre de 2007), seleccionaron al azar a 649 pacientes con mRCC previamente no tratados para recibir interferón alfa-2a y bevacizumab (n=327) o un placebo y interferón alfa-2a (n=322). La duración mediana de la supervivencia libre de progresión era perceptiblemente más larga en el grupo de bevacizumab más interferón alfa que en el grupo de control. Sin embargo, en la actualización reciente de 2009, a la hora del análisis final de la OS, el brazo que contenía bevacizumab no pudo demostrar una ventaja de supervivencia y realmente no respondió como se esperaba comparado al TKI sunitinib. Por lo tanto, aunque bevacizumab e interferón representan un acercamiento posible al tratamiento del mRCC, no hay una razón convincente de seleccionar este régimen sobre el interferón más sunitinib. Sin embargo, la mejoría en la PFS en estos estudios condujo a la aprobación de bevacizumab por la FDA en julio de 2009 para el uso conjuntamente con interferón alfa para el tratamiento de pacientes con el mRCC. Debe ser observado que ambos estos estudios de fase III excluyeron a pacientes con metástasis del cerebro debido a las preocupaciones por la hemorragia intracerebral.  
Toxicidades de Bevacizumab
En total, el bevacizumab se tolera bien. La mayor parte de la experiencia clínica con bevacizumab es en el cáncer colorectal metastásico, donde su uso es complicado por la hipertensión (2-16% con hipertensión de grado 3/4), proteinuria (1% en estudios colorectal), sangrado, problemas con curación de las heridas, y trombosis arterial. Bevacizumab, cuando es administrado simultáneamente con bisfosfonato, puede también aumentar el riesgo para desarrollar osteonecrosis de la quijada. Según lo detallado en la sección sobre NSCLC, el uso de bevacizumab en el cáncer del pulmón se restringe a los pacientes con histologías no-escamosa debido al índice alto de la hemorragia pulmonar fatal en esta población. El uso de bevacizumab también aumenta el riesgo de cirugía y complicaciones de la herida y el uso curativos de la droga se desalienta por lo menos 28 días antes y después de una cirugía. Bevacizumab se debe evitar en pacientes con desórdenes de sangrado sabidos. Los pacientes con metástasis del cerebro de tumores que potencialmente respondan a bevacizumab deben ser tratados con radiación externa o ser resecados, como apropiado, antes de comenzar la terapia con bevacizumab. Otro efecto secundario potencial muy serio de la terapia de bevacizumab es la perforación gastrointestinal, que puede ocurrir en hasta 2.4% de pacientes tratados y puede ser fatal. Las fistulas no-gastrointestinales son otro efecto secundario potencial, que es una conexión anormal entre dos estructuras internas que no están conectadas normalmente, que puede conducir a la infección y a otras complicaciones. Las complicaciones raras tales como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible también se han divulgado. Como con cualquier terapia basada en un anticuerpo, las reacciones de la infusión son también posibles y requieren la supervisión en la clínica de oncología a la hora de la infusión.
Resumiendo, aquí­ están las indicaciones actualmente aprobadas por la FDA para bevacizumab:
  1. El cáncer colorectal metastásico con quimioterapia basada en fluorouracilo-5 intravenoso para el tratamiento de primera o segunda línea.
  2. El cáncer del pulmón de la célula no-pequeña no-escamosa, con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de primera línea en la enfermedad no resecable localmente avanzada, recurrente o metastásica.
  3. Glioblastoma, como solo agente para los pacientes con enfermedad progresiva después de una terapia anterior. Nota: la eficacia basada en la mejoría en la tasa de respuesta objetiva. Ningunos datos disponibles demostrando la mejoría en los síntomas relacionados a la enfermedad o la supervivencia con bevacizumab.
  4. Carcinoma de la célula renal metastásica conjuntamente con interferón alfa-2a
Recomendaciones de dosificación para bevacizumab:
  1. Cáncer colorectal metastásico: 5 mg/kg IV cada 2 semanas con bolo-IFL o 10 mg/kg IV cada 2 semanas con FOLFOX4.
  2. Cáncer del pulmón de la célula no-pequeña no-escamosa: 15 mg/kg IV cada 3 semanas con carboplatino/paclitaxel
  3. Glioblastoma: 10 mg/kg IV cada 2 semanas
  4. Carcinoma de la célula renal: 10 mg/kg IV cada 2 semanas con interferón alfa-2a
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