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Módulo 8: Terapia de Protón Pediátrica

Eric Shinohara MD, MSCI
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 15 de octubre del 2009

El tratamiento de los tumores de la niñez es un área donde la terapia de protón puede reducir perceptiblemente las complicaciones agudas y a plazo largo asociadas a la radioterapia convencional. El tratamiento del cáncer pediátrico ha mejorado perceptiblemente sobre las últimas pocas décadas y ahora la sobrevivencia total de 5 años es aproximadamente 80%. Hay aproximadamente 270,000 sobrevivientes de cánceres de la niñez en los Estados Unidos solamente. Sin embargo, la población pediátrica es exquisitamente sensible a los efectos de la radioterapia. En este grupo de pacientes, la curación no es lo suficiente. La séquela a plazo largo incluyendo anormalidades del crecimiento, segundas malignidades, complicaciones neurológicas, índice de inteligencia reducido, toxicidades cardiacas y pulmonares, e infertilidad se pueden todos reducir con el uso de la terapia de protón. Hasta 2/3 de pacientes desarrollará la toxicidad a plazo largo, alguna de la cual será fatal. Estas toxicidades pueden causar mucha tensión emocional y financiera para el paciente. Se sabe que la edad a la hora de la radiación así como la dosis a la cual trataron al niño son factores de riesgo importantes. Específicamente, los tejidos finos que se están desarrollando son más sensibles a la radiación, por lo tanto pueden haber efectos perjudiciales incluso en dosis bajas. Con resultados mejorados, hay mayor preocupación con respecto a cánceres inducidos por el tratamiento pues hay un mayor número de años potenciales de vida durante los cuales malignidades secundarias se pueden manifestar. Las mejoras técnicas se han centrado en disminuir las toxicidades mientras se mantienen buenos resultados. Estudios clínicos numerosos han procurado eliminar la radiación; sin embargo la radiación todavía desempeña un papel importante en más de la mitad de los pacientes pediátricos. Mientras que IMRT puede entregar la dosis con mayor conformidad, baña una cantidad significativa de tejidos finos normales con dosis bajas de radiación, que puede ser significativo en pacientes más jóvenes.

La terapia de protón puede reducir la dosis integral de la radiación por 2-3 el doblez comparado con cualquier tipo de terapia basada en fotón. Se propone que, debido a la dosis disminuida del tejido fino normal, el tratamiento de protón conducirá al desarrollo de menos malignidades secundarias. Varios estudios han demostrado que el índice de malignidades secundarias en los pacientes pediátricos tratados con la radiación convencional es actualmente cerca de 3-13% de pacientes. (Haga clic aquí para aprender más sobre las malignidades secundarias)

Las experiencias clínicas más grandes con la terapia de protón en pacientes pediátricos en los Estados Unidos vienen del Hospital General de Massachusetts (MGH) y de la Universidad de Loma Linda. En MGH, tienen aproximadamente a 60 pacientes en el tratamiento de protón por día en dos pórticos, de los cuales 17% son pacientes pediátricos. Las secciones siguientes discuten los datos disponibles evaluando la terapia de protón para una variedad de tumores pediátricos, dividida por sitio, con la mayoría de los datos que vienen de las dos instituciones antedichas.

Sarcomas
Rabdomiosarcoma orbital (RMS)

Los rabdomiosarcomas (RMS) son tumores del tejido fino conectivo que se presentan del tejido fino esquelético, y es el tumor pediátrico más común. Los rabdomiosarcomas que ocurren en la órbita tienen un pronóstico muy bueno, y la radiación es un tratamiento eficaz que puede evitar el retiro del ojo (enucleación) y preservar la visión. Sin embargo, la proximidad de la órbita a la glándula y al lente lacrimal puede conducir a efectos secundarios tardíos. Trataron a dos pacientes con rabdomiosarcoma orbital con protones en Loma Linda en 1995 y 1996 a una dosis de 50 y 55 CGE. En 3.4 y 2.5 años después de los protones, ambos niños estaban vivos y sin recurrencia. Ambos tenían agudeza visual excelente sin cataratas, pero uno tenía enoftalmia leve.

Siete pacientes pediátricos han experimentado la irradiación de protón para el RMS orbital en MGH, con seis años de seguimiento. Los siete están actualmente vivos sin evidencia de enfermedad. Un paciente experimentó fallo local, pero fue salvado con enucleación y radiocirugía estereotáctica. El resto de los pacientes tienen visión excelente. Debe ser observado que 50% de pacientes experimentaron debilitación visual en esas cohortes tratadas con fotones convencionales. Los pacientes tratados en MGH se han observado tener asimetría orbital leve, pero no han experimentado ningún desarrollo de cataratas, queratosis, problemas de la neuroendocrina, o tener el ojo seco y doloroso hasta este punto. Dosimétricamente, la ventaja más grande del tratamiento de protón sobre el tratamiento de fotón ha consistido en ahorrar el cerebro y las estructuras orbitales contralaterales.

Rabdomiosarcoma parameningeal

El rabdomiosarcoma “parameningeal” se presenta en ciertos sitios en la cabeza, incluyendo la fosa infratemporal, la fosa pterigopalatina, el oído medio, el mastoides, la cavidad nasal, el nasofaringe, y los sinus paranasales. Desemejante de los rabdomiosarcomas que originan en la órbita, el rabdomiosarcoma parameningeal tiene un pronóstico pobre. La localización de estos tumores hace la resección quirúrgica difícil, y el tratamiento estándar incluye la quimioterapia y la radiación.

Varias investigaciones con respecto al tratamiento de protón para el RMS parameningeal se han realizado en MGH. Un estudio dosimétrico de 10 pacientes que comparaba la radioterapia de fotón de intensidad modulada contra la radioterapia de protón demostró conformalidad de la dosis creciente con el asociado de ahorrar los tejidos finos normales tales como el cerebro entero, el cuello encefálico, la glándula pituitaria, y el hipotálamo a favor de los protones. Solamente la glándula parótida ipsilateral y la cóclea no recibieron una dosis disminuida con la radiación de protón. Un estudio retrospectivo de los efectos tardíos para los pacientes tratados para el RMS parameningeal en MGH fue presentado en la Reunión del Grupo Cooperativo de la Terapia de la Partícula. En este estudio, evaluaron a 17 pacientes que habían sido tratados para el RMS parameningeal entre 1996 y 2005. La edad mediana en la época del tratamiento había sido 3.4 años (gama 1.5 - 17.6 años), y la histología del RMS era embrional en 11 pacientes, alveolares en cuatro, y no diferenciado en dos. Diez pacientes tenían extensión intracraneal. La dosis mediana del tratamiento era 50.4 equivalentes grises de cobalto (CGE) (gama 50.4 - 55.8 CGE), y el seguimiento mediano era 4.3 años. La sobrevivencia total de tres años en este grupo era el 61%. Los efectos tardíos fueron comparados a ésos publicados por otros grupos que usaron la irradiación basada en fotón para tratar el RMS parameningeal, conocido como IRS II III, que utilizó una combinación de radioterapia conformal tridimensional (3DCRT) y radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en ingles) para tratar a 213 pacientes (Raney, 1999), resultados del Centro de Cancer de Memorial Sloan Kettering usando IMRT para tratar a 22 pacientes (Wolden, 2005), y una serie de la Universidad de Iowa otra vez usando una combinación de 3DCRT y de IMRT para tratar a 17 pacientes (Paulino 2000). Cuando se compararon los efectos tardíos, el 20% de pacientes tratados con los protones desarrollaron disminución en la altura en comparación con 48 - el 60% de ésos tratados con fotones. La hipoplasia facial se desarrolló en el 60% de pacientes tratados con protones contra el 73 - 97% de ésos tratados con fotones. Los problemas dentales estaban presentes en el 30% de pacientes tratados con protones y 100% de ésos tratados con fotones. Las deficiencias cognoscitivas se desarrollaron en el 10% de ésos tratados con protones contra el 20 - 50% de ésos tratados con fotones. No se describieron algunos cambios en la presentación visual, pérdida de oído, o neoplasmas de segundas malignidades en pacientes tratados con protones, mientras que estos efectos se desarrollaron en 9 - 82%, 17 -75%, y 2 - 9%, respectivamente, de ésos tratados con protones. Las ventajas del tratamiento basado en protones para el RMS parameningeal parecen claros, si no en términos de resultados de la enfermedad, ciertamente con respecto a los efectos tardíos. Una consideración importante es que mientras el tumor se contrae, puede alterar la longitud de la trayectoria del protón considerablemente. Además, los interfaces del tumor-tejido-aire pueden también cambiar durante el curso del tratamiento. Por lo tanto, la radioterapia adaptante es particularmente importante en el tratamiento de estos tumores con protones.

Tumores del sistema nervioso central

Tumores malignos que se presentan en la base del cráneo, típicamente los cordomas, condrosarcomas, y los rabdomiosarcomas, son únicamente desafiantes debido a su localización y proximidad a estructuras críticas. La resección quirúrgica es típicamente incompleta. A pesar del tratamiento con la radiación postoperatoria de fotón, estos tumores se desarrollaran 60-75% del tiempo. Una razón posible de este resultado pobre es que con la radioterapia estándar de fotón, la dosis total es limitada por la dosis a los tejidos finos normales sensibles, tales como los nervios ópticos, el quiasma óptico, y la glándula pituitaria. En el Ciclotrón de Harvard, 67 adultos con cordomas o condrosarcomas de grado bajo de la base del cráneo o espina dorsal cervical fueron tratados con la radioterapia de protón dando por resultado el control local muy bueno (el 89% en 3 años). Este trabajo ha establecido el papel de los protones en los tumores de la base del cráneo en adultos, pero los datos en niños es más limitado.

Entre 1981 y 1990, trataron a 18 niños con cordomas de la base del cráneo o de la espina dorsal cervical en el Ciclotrón de Harvard. Después de la cirugía, trataron a los niños con una mezcla de fotones y de protones a una dosis mediana de 69 CGE. Después de un seguimiento mediano de 72 meses, la sobrevivencia actuarial de 5 años era el 68% y la sobrevivencia libre de la enfermedad era el 63%. De los 18 niños, cuatro tenían morbosidad radiación-relacionada (déficit de la hormona de crecimiento, necrosis del lóbulo temporal, y fibrosis del músculo temporalis). Trataron a niños adicionales con cordomas con protones en Boston (73 pacientes totales), y con una sobrevivencia mediana de sobre 7 años, la sobrevivencia total era el 81%. A pesar de la observación que los cordomas en niños tienen un pronóstico mejor que en adultos, los niños con tumores mal distinguidos tuvieron resultados muy pobres comparados a ésos con tumores bien distinguidos. La experiencia de Boston fue puesta al día en 2006 (PTCOG45, Houston, TX) y demostró que los niños con cordomas tratados con protones experimentaron un índice local de control del 80% en 5 y 10 años sin diferencias de género.

En Loma Linda, trataron a 20 niños con cordomas, condrosarcomas, y rabdomiosarcomas de la base del cráneo con protones entre 1992 y 1999. Fueron tratados con las dosis entre 50.4 y 78.6 CGE. Los resultados con los protones compararon favorablemente con el tratamiento de fotón, con el control local de 5 años del 72% y la sobrevivencia total del 56%. Un seguimiento más largo será necesario para determinar la ventaja en el crecimiento del hueso y el resultado cosmético.

Enlaces a revisiones de extractos y de presentaciones recientes con respecto a la terapia de protón para los tumores de la base del cráneo:

Craniofaringioma

Los craniofaringiomas son tumores benignos que consisten en depósitos de calcio mezclados con quistes que se presentan de la bolsa de Rathke, que está cerca de la glándula pituitaria. La resección es con frecuencia incompleta, y la adición de la radioterapia puede disminuir la ocasión de que el tumor regrese. La resección incompleta junta con la radiación puede evitar que el tumor se repita en 70-90% de pacientes. La radioterapia de fotón es eficaz, pero necesariamente requiere la irradiación de los tejidos finos normales críticos. La complicación tardía más común que sigue después del tratamiento del craniofaringioma es el hipopituitarismo. Otras complicaciones tardías incluyen problemas con la visión y neurocognitivos. Puede ser difícil decir qué causa específicamente los efectos tardíos en esta enfermedad cuál puede ser debido a la cirugía, a la radiación, o al daño del tumor sí mismo.

En Loma Linda, trataron a 16 pacientes con craniofaringiomas (edad 7-34 año) con protones después de por lo menos una resección. Fueron tratados con 50.4-59.4 CGE (1.8/diario), y 14/15 de los pacientes no tenían recurrencia después de 25 meses de seguimiento. Había pocos efectos secundarios agudos del tratamiento, pero había efectos tardíos observados en cuatro pacientes, a saber panhipopituitarismo, un derrame cerebral, y un meningioma que ocurrió fuera del campo de protón en un paciente que había tenido radiación de fotón anterior.

Una cohorte de 24 pacientes pediátricos se ha tratado con radioterapia de protón en MGH a partir de 2001 - 2007. La dosis mediana era 52.2 CGE (gama 52.2 – 54 CGE), y el tratamiento fue entregado usando un acercamiento de cuatro-campos. Aunque el 24% de pacientes requirieron replaneamiento durante el curso de la radioterapia para la ampliación enquistada del tumor, los resultados han sido excelentes: el seguimiento mediano es 50 meses, y las tarifas locales de control son 100%.

También ha habido estudios en Europa que sugieren que la escalada de la dosis es posible en craniofaringiomas mientras que se reduce la dosis a los tejidos finos normales que le rodean.

Enlaces a revisiones de extractos y de presentaciones recientes con respecto a la terapia de protón para los craniofaringiomas:

Gliomas

Los astrocitomas son el tumor del cerebro primario más común en los niños. Se presentan de las células gliales, que son las células en el cerebro que apoyan las neuronas. Dependiendo del grado y de la localización del tumor, los niños pueden hacer muy bien (sobrevivencia sobre el 95% en 5 años después de la resección completa de tumores de grado bajo) o muy mal (sobrevivencia de cinco años de 15-30% para los tumores de grado alto y menos del 10% para los tumores pontinos). Dependiendo de la localización, del grado, y de la edad del paciente, los tumores se tratan con una combinación de cirugía, radiación, y/o quimioterapia. Los efectos secundarios a plazo largo de la radiación se relacionan con la dosis y el volumen que se trata, que puede ser extenso en los astrocitomas. Por lo tanto, las complicaciones neurocognitivas a plazo largo, tales como déficit en la memoria, el aprendizaje, y el ajuste social/emocional pueden ser reducidas al mínimo limitando la dosis al tejido fino normal del cerebro. Para explorar este concepto, estudios de la dosimetría comparando el tratamiento de fotón con el de protón para los astrocitomas han demostrado que menos cerebro normal sería tratado con la terapia de protón, aunque la dosis del tumor fuera aumentado.

En Loma Linda, trataron a 27 niños con astrocitomas de grado bajo progresivos, recurrentes, o residuales con protones a una dosis de 50.4-63 CGE. Con un seguimiento mediano de 3.3 años, el porcentaje de fallos locales era 6/27 (el 22%). El tratamiento fue tolerado bien, y todos los niños con control local mantuvieron su estado de funcionamiento. Todos los pacientes con los tumores del conducto óptico (6) que comenzaron con la visión útil mantuvieron o mejoraron su estado visual.

Han tratado a 30 pacientes pediátricos con radioterapia de protón en MGH a partir de 1995 - 2006. La edad mediana era 10 años (gama 2 - 21 años); los 60% de tumores eran de grado 1 de WHO, 20% WHO grado 2, y 20% sin biopsia. La dosis mediana del tumor era 52.2 CGE, y el seguimiento mediano 44 meses. A este punto, dos pacientes han desarrollado recurrencias locales (un astrocitoma anaplástico y un xanthoastrocitoma pleomorfico) -- la sobrevivencia libre de enfermedad es el 93%, y la sobrevivencia total 100%. Con respecto a efectos tardíos, a dos pacientes, con la presentación inicial de la enfermedad de menos de dos años de edad y con la compresión del tumor del círculo de Willis, han desarrollado el síndrome de Moya Moya. Ambos están vivos y bien, pero han requerido intervención quirúrgica. Seis pacientes han experimentado evaluación neuropsiquiatría de fondo y de seguimiento recorriendo aproximadamente dos años. Sobre ese período, ninguna pérdida significativa del índice de inteligencia ha sido observada. De los 30 pacientes, 23% fueron observados tener déficit de la neuroendocrina a la hora de la presentación; un 23% adicional ha desarrollado nuevo déficit de la neuroendocrina desde terminar el tratamiento.

Los gliomas del conducto óptico explican el 1-5% de todos los gliomas de la niñez, y su localización presenta un desafío neuroquirúrgico particular. La resección de tumores anteriores puede causar ceguera en el ojo afectado, y la resección no es siempre factible para los tumores que se extienden posteriormente. En Loma Linda, trataron a siete niños con gliomas del conducto óptico con protones a una dosis de 54 GCE 12. Con 3.1 años de seguimiento, todos los pacientes estaban vivos y libres de recurrencia. La agudeza visual fue preservada en todos los pacientes que presentaron con visión útil.

Neuroblastoma

El tumor sólido extra-craneal más común de la niñez es el neuroblastoma. Es un tumor del tejido fino del nervio que se presenta lo más comúnmente posible en las glándulas suprarrenales en el abdomen, pero puede comenzar en otras localizaciones. En Loma Linda, un niño de 4 años con un neuroblastoma de la glándula suprarrenal derecha experimentó los protones a una dosis de 25.2 CGE. Una región de alza fue tratada a 34.2 CGE. La dosis calculada a los tejidos finos normales alrededor en el abdomen era muy baja. El niño toleró el tratamiento sin toxicidad aguda del camino intestinal, hepática, o renal, y experimentó solamente rojez leve de la piel para-espinal posterior.

Meduloblastoma

Los meduloblastomas son tumores neuroectodermales primitivos que se presentan en el cerebelo. Se tratan con la resección, y la radiación postoperatoria se utiliza para disminuir el riesgo de la recurrencia. Los meduloblastomas tienen una tendencia de sembrar el líquido cranioespinal, y por lo tanto, se emplea la irradiación cranioespinal comprensiva. Desafortunadamente, usando la radioterapia convencional de fotón, una gran cantidad del tejido fino normal se trata también, incluyendo el corazón, el pulmón, el intestino, las gónadas, y los cuerpos vertebrales. La radioterapia de protón ofrece un gran potencial importante de ventaja sobre los fotones convencionales como la carencia de la dosis de salida puede prevenir el tratamiento del tejido fino profundamente a la espina dorsal (Cuadro 1. Yock TI y otros. Nature Clinical Practice Oncology (2004) 1, 97-103) (Cuadro 2. Krejcarek SC y otros. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 Jul 2007; 68 (3): 646-9.). La terapia de protón también puede prevenir la dosis de la radiación a los tejidos finos normales para el alza craneal, especialmente para las estructuras sensibles tales como el oído medio.

Cuadro 1.  Ejemplo del medulloblastoma tratado con terapia del protón Cuadro 1. Un ejemplo de un meduloblastoma tratado con la terapia de protón

Cuadro 2.  El ejemplo de un yo 14 trató con un tumor neuroectodermal primitivo tratado a un campo del craniospinal usando terapia del protón.  Observe que los cambios grasos en los cuerpos vertebrales correlacionan con el borde distal de la viga del protónCuadro 2. Un ejemplo de un niño de 14 años con un tumor neuroectodermal primitivo tratado a un campo cranioespinal usando la terapia de protón. Observe que los cambios adiposos en los cuerpos vertebrales correlacionan con el borde distal del haz de protón

En Loma Linda, trataron a tres niños con meduloblastomas con la irradiación de protón cranioespinal a una dosis de 36 CGE con alza posterior de la fosa de 18 CGE. Ninguna depresión de la cuenta de sangre clínicamente significativa fue vista, y solamente una dermatitis de grado 2 fue observada. Siguieron por 3 años a un niño y no se observo ninguna evidencia de escoliosis. Más pacientes y seguimiento más largo serán necesarios para realizar completamente la ventaja relativa de la radioterapia de protón en los meduloblastomas.

Parece haber un beneficio de la irradiación de protón en entregar ambas fases de la radioterapia para el meduloblastoma - la porción cranioespinal y el alza posterior de la fosa. La carencia completa de la dosis de salida asociada a la irradiación cranioespinal de protón, permite la evitación de la dosis al corazón, al pulmón, al intestino, y a los ovarios. Hay también el potencial de entregar la dosis solamente al saco tecal, más bien que al cuerpo vertebral entero, en los niños cual crecimiento es completo. Con respecto a la segunda fase del tratamiento del meduloblastoma, el alza posterior de la fosa, la irradiación de protón permite que más tejido fino normal del cerebro sea ahorrado, incluyendo los lóbulos temporales y la cóclea. La protección de estas estructuras es particularmente importante puesto que los pacientes reciben generalmente la quimioterapia basada en platino. Además, el uso de protones puede permitir la reducción significativa de la dosis de salida, ahorrando porciones grandes del cerebro supratentorial. Esto es verdad ambo cuando los niños reciben la dosis de alza a la fosa posterior entera, y cuando el alza se entrega solamente a la cama del tumor. Aunque las técnicas varían algo entre las instituciones, la aplicación del alza del meduloblastoma está actualmente bajo investigación en un estudio del Grupo de la Oncología de los Niños de la fase III. En lo que respecta al tratamiento parcial del cerebro, MGH emplea un método de entrega usando campos oblicuos posteriores más bien que haces laterales opuestas tradicionales. Este ajuste se ha hecho para permitir ahorrar más completamente los lentes mientras que todavía permite la cobertura del plato cribiforme.

Enlaces a revisiones de extractos y de presentaciones recientes con respecto a la terapia de protón para los meduloblastomas:

Retinoblastoma

El retinoblastoma es el tumor maligno más común del ojo de la niñez, aunque aún es muy raro. Porque se asocia a una mutación en el gene supresor del tumor, Rb, el 25% de casos es bilateral. Las tarifas de curación son generalmente altas, así que la minimización de efectos nocivos, especialmente la pérdida de la visión, es una meta importante. Aunque la enucleación puede ser un tratamiento eficaz, tratamientos para preservar la visión se desean. La quimioterapia con vincristina y carboplatino se suple a menudo con la radioterapia.

En Bélgica, en el Ciclotrón del Louvain-la-Neuve, trataron a tres pacientes con retinoblastoma con protones. Los resultados a plazo corto eran comparables al tratamiento con fotones, pero el seguimiento a plazo largo con más pacientes sería necesario para determinar si la dosimetría mejorada disminuye la toxicidad tardía.

Malignidades secundarias

El riesgo relativo de malignidades secundarias es más alto en niños. Los niños tienen una sensibilidad más alta de aproximadamente diez dobleces a la radiación. Los estudios anteriores han demostrado que las exposiciones en 0.5 a 1 Sv conducen a un aumento 7-15% en el riesgo de desarrollar cánceres secundarios en niños tratados con radiación. Los niños son más pequeños con órganos que son más compactos que puede aumentar la exposición del órgano a la radiación. Los niños son más probables de tener defectos genéticos que puedan hacerlos más susceptibles a desarrollar malignidades secundarias.

El Dr. Eric Hall publicó recientemente un papel que estimaba la dosis fuera de los bordes del campo para IMRT y los protones, que ha sido bastante controversial (Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, vol. 65, no. 1, pp. 1-7, 2006). El Dr. Hall trató esto recientemente en la Reunión de la Investigación de la Radiación en San Francisco en 2007. Él observó que la dosis fuera del borde del campo dobla aproximadamente en los pacientes que reciben IMRT comparado con la terapia 3D conformal. Él también observó que la dosis fuera del borde del campo de un haz de protón de escán es menos que con IMRT. Esto es importante como tantos niños se tratan con IMRT para alcanzar mayor conformalidad. Los resultados del Dr. Hall sugieren que el haz de protón de escán puede no sólo mejorar la conformalidad pero también reducir la dosis de cuerpo entero de la radiación secundaria.

El Dr. Hall también divulgó datos sobre un haz de protón que utilizaba las hojas de dispersión obtenidas de Harvard que, él observó, eran viejas. Específicamente, las estimaciones de la dosis de neutrón fueron basadas en datos recogidos de instalaciones donde las hojas de dispersión fueron localizadas mucho más cercanas al paciente que en instalaciones más nuevas. En el presente, las hojas son localizadas mucho más lejos del paciente y contribuyen actualmente mucho menos a la dosis de neutrón. En segundo lugar, los datos usados por el Dr. Hall fueron basados en el “escenario posiblemente peor” donde un campo grande se utiliza para tratar un blanco pequeño con la mayoría del campo bloqueado con una abertura, dando por resultado una dosis de dispersión de neutrón grande. El valor verdadero de la dosis fuera del borde del campo para las vigas de protón que utilizan una hoja de dispersión puede ser el 9 doblez menos que divulgado en el papel del Dr. Hall que es cerca de las dosis vistas en el tratamiento de IMRT. Sin embargo, el Dr. Hall cree que el efecto biológico relativo (RBE, por sus siglas en ingles) de los neutrones usados en la estimación de la dosis era demasiado bajo en 10 y cree que un RBE de 30 sería más apropiado. Esto pone la dosis fuera del borde de los campos de las haces de protón que utilizan hojas de dispersión sobre la de IMRT, no obstante siguen siendo menos que la dosis que el Dr. Hall había publicado inicialmente. Él reiteró que el bulto de neutrones creados en la terapia de protón es de las hojas de dispersión y por lo tanto el uso de un haz de escán, que no requiere el uso de las hojas de dispersión, debe reducir perceptiblemente la producción del neutrón. Tomado junto, aparece que la modalidad preferida del tratamiento de protón para los pacientes pediátricos es con un haz de protón de escán. De nota, nunca ha habido una diferencia demostrada entre el RBE de protones en niños contra el RBE visto en adultos.

El Dr. Hall también ha publicado una estimación reciente del riesgo de una malignidad secundaria relacionada con la exposición de neutrón de dispersión pasiva de la terapia de protón en la población pediátrica. Él utilizó un RBE de 25 para los neutrones en sus cálculos para estimar la dosis de exposición. Esta dosis era de sobrevivientes extrapolados de la bomba atómica que recibieron una dosis equivalente y su riesgo subsecuente de curso de vida para desarrollar un cáncer. Encontraron que el riesgo total del curso de vida para el cáncer para un muchacho de 15 años era el aproximadamente 5% y para una muchacha de 15 años era el aproximadamente 10%. Sería más bajo para pacientes más viejos y más alto para pacientes más jóvenes. El Dr. Hall concluyó que estas tarifas no eran perceptiblemente diferentes comparadas con IMRT, sin embargo, él también precisa que un sistema de haz de escán reduciría grandemente la exposición de neutrón. Por lo tanto, puesto que la mayor parte trataría a estos niños con IMRT, aparece que la dispersión pasiva de protones no produce un aumento apreciable en una malignidad secundaria, sin embargo, aparece que el haz de escán sería una mejoría significativa sobre ambos protones de dispersión pasiva e IMRT.

Un estudio retrospectivo reciente de MGH apoya a los resultados del Dr. Hall. El estudio era un estudio emparejado retrospectivo que comparó a pacientes tratados en la facilidad del Ciclotrón de Harvard a partir de 1974-2001 con pacientes tratados con la terapia de fotón extraída de la base de datos de SEER. Un total de 503 pacientes tratados con protones fueron emparejados a un a tres pacientes tratados con radiación de los datos de SEER. No incluyeron a pacientes tratados con un campo pequeño de protón en este estudio. Incluyeron a pacientes de edad de 1-90 en este estudio con la edad mediana siendo 62. El seguimiento mediano para los pacientes de protón era 6.8 años contra 5.2 años para los pacientes tratados con fotones. Emparejaron a todos los pacientes para la edad, el año del tratamiento, la histología y el sitio del tratamiento. El resultado primario de este estudio era la malignidad secundaria. Es importante observar que la mayoría de pacientes tratados con fotones también recibieron protones para parte de su curso de tratamiento (típicamente 20% del tratamiento). Los resultados del estudio demostraron que 32 pacientes (6.4%) tratados con protones desarrollaron malignidades secundarias con respecto a 66 pacientes (13.1%), que recibieron fotones y que esta diferencia era estadísticamente significativa. Las limitaciones de este estudio incluyen que el estudio era retrospectivo y que uso los datos de SEER (que tiene sus propias limitaciones) así como el hecho que la mayoría de pacientes tratados con protones recibieron el cerca de 20% de su tratamiento con fotones. Sin embargo, este estudio presenta el primer análisis comparativo de tarifas secundarias de la incidencia del cáncer entre los protones y los fotones y aparece que los pacientes tratados con protones tuvieron un índice perceptiblemente más bajo de una malignidad secundaria comparados con pacientes emparejados tratados con fotones.

Calidad de vida, impacto sociológico

Los efectos secundarios bien-reconocidos de la irradiación convencional de fotón en los cerebros de niños jóvenes incluyen déficit neurosicológicos e intelectual. Los efectos secundarios varían directamente con el volumen del tejido fino del cerebro irradiado y la dosis de la radiación entregada. Disminuyendo el volumen y la dosis de la radiación al tejido fino normal del cerebro con el uso de protones, estos efectos secundarios deben ser reducidos.

Cuadro 3. (Miralbell R, y otros. IJROBP 2002; 54: 824-9) demuestra la diferencia en la distribución de la dosis entre las radiografías y los protones para el tratamiento del axis espinal en niños con meduloblastoma. Cuadro 4 (Saran F. European Journal of Cancer 2004;40 (14): 2091-105) demuestra la diferencia en dosis a la cóclea y a los lóbulos temporales para un alza de la fosa posterior en un niño con meduloblastoma.

Cuadro 3.  Ejemplo de la dosis al corazón para un campo espinal del fotón (dejado) contra un campo espinal del protón (derecho) Cuadro 3. Ejemplo de una dosis al corazón para un campo de fotón espinal (izquierdo) contra un campo de protón espinal (derecho)

Cuadro 4.  Ejemplo de la dosis coclear y temporal reducida del lóbulo en un alza posterior de la fosa para el medulloblastoma usando los protones (dejados) e IMRT (derecho) Cuadro 4. Ejemplo de una dosis reducida al coclear y al lóbulo temporal con una alza posterior de la fosa para el meduloblastoma usando los protones (izquierdo) e IMRT (derecho)

Retrasos neurocognitivos están ciertamente en la vanguardia de la consideración de la técnica de la radioterapia en el tratamiento de los tumores del CNS en niños. Investigadores del Hospital de St. Jude de Investigación de Niños ha realizado estudios de modelaje del índice de inteligencia que demostraron que la edad y la dosis de radiación del cerebro son factores significativos en la determinación del déficit del índice de inteligencia secundario a la radioterapia. Otros estudios del Hospital de St. Jude sugieren que para los pacientes con MB, OPG, y CR, la terapia de protón puede reducir la dosis a las partes normales del cerebro al punto donde hay una diferencia clínicamente significativa en el cambio del índice de inteligencia que favorece la terapia de protón (basada en modelos del efecto de las dosis sobre la función cognoscitiva). Este estudio también examinó la dosis potencial al axis pituitario hipotalámico y encontró que en el EP y el MB, la terapia de protón puede reducir la dosis, potencialmente disminuyendo el riesgo para la deficiencia de las hormonas de crecimiento, hipotiroidismo, insuficiencia de la gonadotropina e insuficiencia suprarrenal. Este estudio también demostró que el coclear podría ser librado a un mayor grado con los protones con respecto a planes basados en el tratamiento de fotón.

Enlaces a revisiones de extractos y de presentaciones recientes con respecto a la terapia de protón para los cánceres pediátricos:

Anestesia e inmovilización

Dado la necesidad de limitar la dosis tanto cuanto sea posible a los tejidos finos normales, la inmovilización del paciente es crucial en las poblaciones pediátricas. Según lo discutido previamente, los protones requieren la inmovilización aún más rigurosa mientras que los márgenes más apretados aumentan el riesgo de la falta marginal debido a los errores en la colocación de los pacientes. Los errores sistemáticos en la disposición conducen probablemente al riesgo más grande de una falta marginal y por lo tanto se requiere un dispositivo de inmovilización que sea preciso y altamente reproductivo. Esto se complica más a fondo en el paciente pediátrico debido a la mayor dificultad que tienen en la limitación de su movimiento durante el tratamiento. Desafortunadamente, esto se puede componer porque dispositivos generalmente más firmes, más elaborados de inmovilización son más eficaces, pero es también a menudo más difícil para que un paciente pediátrico lo tolere, particularmente para esos dispositivos usados en la cabeza y el cuello y tumores del CNS.

La enseñanza previa del tratamiento y la intervención sicoeducacional se han demostrado ayudar con la tolerabilidad de los dispositivos de inmovilización, sin embargo, a menudo se requiere anestesia para dar un sedativo adecuado al paciente pediátrico. Un estudio reciente del Hospital de St. Jude demostró que el 62% de pacientes pediátricos a partir de 2-7 años de edad requirieron una cierta clase de sedación para la simulación de CT. El 92% de ésos que requerían la sedación requirieron el propofol, 6% recibieron sedación moderada intravenosa y el 2% tuvieron sedativos orales. Edad más joven y ansiedad y aflicción más altas de fondo así como antes del tratamiento fueron asociadas a un riesgo creciente de la anestesia. La anestesia presenta varios desafíos. El paciente necesita a menudo ser acostado boca abajo y el equipo cardiaco y respiratorio se debe supervisar fuera del cuarto. Además, debido al tamaño del pórtico de protón, tabla del tratamiento, y equipo de proyección de imagen a bordo, puede ser difícil colocar el equipo de anestesia de una manera tal que no interfiera con el tratamiento sin cuartos especializados de tratamiento de protón. Como el paciente recibirá anestesia diariamente, es importante que el anestésico mantenga la ventilación espontánea tanto cuanto sea posible para disminuir trauma de la vía aérea, sea fácilmente dosificado, y tenga una recuperación rápida. Generalmente, dado estas necesidades, el propofol es el anestésico de opción en muchas instituciones. Un estudio reciente se realizó en el Hospital de St. Jude que demostró una tarifa de 1.3% de complicación (definida como la desaturación del oxígeno, el apnea, la obstrucción de la vía aérea, la complicación de menor importancia de la vía aérea y compromiso hemodinámico) relacionada con la anestesia para la radiación. Los factores de riesgo para las complicaciones incluyeron la duración del procedimiento, la dosis total del propofol, la anestesia con agentes múltiples, y la simulación (con respecto a radioterapias).

Prueba neuropsiquiatría y cognoscitiva en el seguimiento

La radiación craneal tiene el potencial de afectar la capacidad de la concentración, la memoria, la función ejecutiva y la rapidez con el cual se procesa la información. El índice de inteligencia disminuido puede ser visto, particularmente con problemas relacionados con la matemáticas y la lectura. Los cambios en el comportamiento pueden ocurrir también. Hay varios factores que afectan la severidad del déficit. Las dosis altas se pueden relacionar con resultados peores, con una mayor declinación en el índice de inteligencia. La edad a la hora del tratamiento también afecta la severidad, con pacientes más jóvenes haciendo peor que los más viejos. Los síntomas nuevos pueden desarrollarse mientras que el tiempo de la radioterapia aumenta. Además, la radiación usada conjuntamente con la quimioterapia puede también causar déficit neurocognitivos peores. Después de la radiación craneal, los pacientes deben ser evaluados anualmente para seguir su progreso educativo y desarrollo intelectual. Una evaluación neurosicológica formal se debe realizar al principio del seguimiento para obtener una base de fondo. En caso que haya muestras clínicas de debilitación intelectual o educativa, la evaluación neurosicológica debe ser repetida. La evaluación neurosicológica debe incluir la prueba del índice del procesamiento de información, integración visual y del motor, la atención, la memoria, la comprensión de instrucciones verbales, la capacidad verbal, y la evaluación de las funciones ejecutivas. En caso que se encuentre un déficit neurosicológico, el paciente debe ser referido para el entrenamiento social y la educación adicional de la habilidad, si es aplicable en su escuela. Además, algunos pacientes pueden beneficiar del tratamiento con estimulantes, aunque precaución debe ser utilizada cuando se prescriben éstos como pacientes pueden ser más sensibles a estos medicamentos después de la radiación craneal. La rehabilitación neuropsiquiatría puede también ser de ventaja.

Prueba de la endocrina

Un número de anormalidades de la endocrina pueden ocurrir debido a la radiación craneal particularmente cuando los blancos son las pituitarias y el hipotálamo. Factores de riesgo asociados al índice creciente de desórdenes de la endocrina incluyen dosis más altas de la radiación, una edad más joven a la hora del tratamiento, cirugía anterior a la región supraselar, y el tratamiento con mayor de 18 Gy. El retraso del crecimiento puede ocurrir y se debe supervisar por cada 6 meses después de la radiación craneal hasta la terminación del crecimiento en cuyo caso se puede supervisar anualmente. Esto incluye grabar la altura, el peso y BMI de los pacientes. La etapa de Tanner se debe evaluar además cada 6 meses hasta que el paciente esté sexualmente maduro. Las pruebas de la función de la tiroides deben también ser obtenidas. En el caso que se siente que el niño está creciendo mal, radiografías pueden ser obtenidas para determinar la edad del hueso del niño. Una consulta con endocrinología se recomienda en los niños que caen debajo del tercer porcentaje de crecimiento o que caen más de 2 graduaciones del porcentaje en las citas de seguimiento. Además, si no hay crecimientos de estirón pubertal o si el paciente crece menos de 4 a 5 centímetros en un año durante la niñez, una cita con endocrinología debe ser hecha para una consulta. La suplementación de la hormona de crecimiento se debe considerar en los pacientes que se encuentran ser deficientes.

La pubertad precoz puede también ocurrir después de la radiación craneal y es más probable con las dosis de radiación mayor de18 Gy. La evaluación física es similar a ésas arriba para supervisar el crecimiento. Además, los niveles de FSH, LH, testosterona y estradiol pueden ser comprobados si hay una suspicacia clínica de pubertad o de crecimiento acelerado.

Las dosis mayor de 40 Gy de radiación entregadas al cráneo pueden también causar hipoprolactinemia. Los pacientes que han tenido cirugía al área hipotalámico o dosis más altas de radiación (mayor de 50 Gy) están en riesgo creciente. Los síntomas incluyen galactorrea, irregularidades menstruales o libido disminuido. Estos síntomas se deben determinar anualmente. En pacientes con uno de los síntomas antedicho, un nivel de prolactina debe ser evaluado. En el evento que un nivel alto de prolactina sea encontrado, un CT del cerebro para buscar un adenoma pituitario es recomendado.

La radiación al cráneo puede también dar lugar al hipotiroidismo. El riesgo para el hipotiroidismo aumenta con la dosis de la radiación. Los síntomas clásicos para el hipotiroidismo se pueden ver incluyendo fatiga, aumento de peso, piel seca, intolerancia al frio, la depresión y el pelo frágil. Estos síntomas se deben comprobar anualmente. Un TSH y un nivel de T4 libre se deben comprobar por lo menos anualmente y más a menudo durante períodos de crecimiento rápido. Las mujeres que están interesadas en salir embarazadas deben tener niveles de la tiroides comprobados antes de procurar embarazarse. Si la suspicacia clínica es alta, la prueba del aumento de TSH debe ser considerada.

La deficiencia de la gonadotropina puede también ocurrir, particularmente con dosis más altas de radiación al cráneo. Los síntomas incluyen la disfunción sexual o la falla pubertal y éstas se deben determinar anualmente. En pacientes más jóvenes, la etapa de Tanner y el volumen testicular se deben comprobar anualmente. Los niveles de FSH, LH, y de la testosterona se deben evaluar como base de fondo en 14 años de edad y sacados otra vez según lo indicado clínicamente. En caso de la infertilidad, un análisis del semen puede ser pedido. En los pacientes encontrados ser hipogonadales, el reemplazo de la hormona debe ser considerado. La remisión a una cita con la endocrinología reproductiva debe ser considerada si hay problemas con la infertilidad.

La escasez suprarrenal también se asocia a la radioterapia al cráneo. Una dosis de radiación más alta o una cirugía a la región supraselar aumenta el riesgo de la escasez suprarrenal. Una historia anterior de otro desorden hipotalámico/pituitario también aumenta el riesgo de una escasez suprarrenal. Los síntomas incluyen letargo, hipotensión, hipoglicemia, anorexia, deshidratación y la falta de crecimiento. Los síntomas se deben determinar anualmente. Los niveles del cortisol del suero se deben realizar anualmente por lo menos 15 años después del tratamiento y según lo indicado clínicamente. El reemplazo de cortisol debe ser considerado tan bien como dosis de estrés como apropiado. Una consulta con endocrinología debe ser considerada si la suspicacia clínica es alta para los desórdenes de la endocrina antedichos.

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