Neha Vapiwala, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 16 de octubre del 2005

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Introducción

El camino del quinase de Ras/Raf/MEK/Map es un grupo de proteínas celulares que desempeñan un papel dominante en el crecimiento y la proliferación celular. Cuando un estimulador del crecimiento de la hormona o un factor del crecimiento se ata a un receptor situado en la superficie de la célula, una serie de acontecimientos subsecuentes ocurre dentro de la célula. Específicamente, la proteína de Ras se activa y alternadamente activa a Raf. Raf entonces activa al MEK, que es un activador del quinase de Map (es decir: Erk) que en última instancia estimula la proliferación de la célula. Este proceso, por el cual un mensaje fuera de la célula es entregado a través de la superficie y en la célula, se refiere como señal mediada por el receptor de la célula. El camino de señal de Ras ha sido bien descrito, y ha estado implicado en la regulación de la motilidad celular, invasión, e inmortalidad, entre otras cosas. Las mutaciones de proteínas en este camino se han encontrado contribuir al cerca de 20% de todos los cánceres humanos. De hecho, Ras es el oncogén más frecuentemente sabido mutado en tumores humanos. Las mutaciones de Ras están presentes en el cerca de 90% de los adenocarcinomas pancreáticos, el 50% de los adenocarcinomas del colon, y el 40% de adenocarcinomas del pulmón. Las mutaciones del oncogén B-Raf han estado implicadas en el 68% de melanomas metastásicos, el 36% de cánceres de la tiroides papilar, y un porcentaje más pequeño pero substancial de tumores colorectal y de otros tumores sólidos.  

Agentes dirigidos
Inhibidores de Farnesiltransferase (FTIs)

Vario FTIs está en varias etapas del laboratorio y del desarrollo clínico, y aparecen tener actividad amplia contra variedades de células del cáncer del seno. Aparece haber realce de beneficio (sinergia) cuando los FTIs se utilizan junto con agentes citotóxicos.

Zarnestra (R115777, tipifarnib) es el FTI que está en desarrollo de más avance. Un estudio de la fase II de pacientes con el cáncer del seno metastásico previamente tratado probó dos diversos horarios de dosificación: continuo e intermitente. Las tasas de respuesta objetivas en los 2 grupos eran los 10% y los 14%, con un 15% y un 9% adicionales quién tenían enfermedad estable por lo menos de 6 meses. Los efectos secundarios principales observados eran supresión de la médula y neuropatía, que estaban menos en el grupo de dosificación intermitente que en el de continua. Varios estudios en fase I del zarnestra y otros FTIs se han realizado conjuntamente con la quimioterapia citotóxica y han demostrado la seguridad de estos regímenes combinados. Los estudios de la fase II en el cáncer del seno están en curso, incluyendo usando zarnestra conjuntamente con un inhibidor del aromatase. La aprobación de la FDA para el uso del zarnestra en la leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en ingles) está pendientes de datos de la fase III, como el comité de la FDA votó contra la aprobación acelerada del zarnestra basado en datos de un estudio de un solo brazo de la fase II.  

Inhibidores de Raf

Sorafenib (BAY 43-9006) es el primer compuesto que se dirige no sólo al camino de señal de Raf/MEK/Erk (según lo mencionado arriba), pero los caminos también de VEGFR y de PDGFR (véase sección  de Dirigiéndose al Angiogénesis). Primero fue desarrollado por Onyx Farmacéuticos, que entonces se unió con Bayer para terminar el desarrollo de la droga. En marzo del 2004, el sorafenib fue concedido estado rápido por la FDA para el cáncer de la célula renal metastásico. En abril del 2005, el sorafenib fue aceptado en el programa del piloto 1, que se diseña para las terapias que se han concedido Estado de Camino Rápido y que tienen el potencial de proporcionar ventaja significativa sobre la terapia estándar existente. Bayer y Onyx están patrocinando estudios clínicos numerosos para ayudar a catapultar esta droga en la vanguardia de terapias dirigidas anticáncer.

Hay varios grandes, estudios clínicos internacionales, de multi-institución de la fase III del sorafenib en curso en pacientes con cánceres primarios de etapa avanzada del riñón e hígado, así como el melanoma metastásico.

En la conferencia de este año de la Sociedad Americana Clínica de Oncología (ASCO, por sus siglas en ingles), los resultados de un análisis previsto del interino de un estudio en curso de la fase III en pacientes con el cáncer avanzado del riñón fueron presentados (Escudier y otros). Entre 769 pacientes analizados, la sobrevivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en ingles) fue doblada a un valor mediano de 24 semanas con el sorafenib, comparado a 12 semanas con placebo. Las ventajas del sorafenib fueron observadas en todos los subgrupos de pacientes, sin importar edad, la duración de la enfermedad, o terapias anteriores. El control de la enfermedad fue alcanzado en el 80% de los pacientes que recibieron el sorafenib: el 78% tenían enfermedad estable (comparada hasta el 55% en el brazo del placebo) y el 2% tenían respuestas parciales (comparados a ningunos en el brazo del placebo). La tarifa libre de progresión de 12 semanas era el 79% para el sorafenib contra el 50% para el placebo. Además, el sorafenib fue tolerado muy bien en 768 pacientes, y los efectos secundarios más comunes eran hipertensión, fatiga, diarrea, y erupción, incluyendo una erupción en la mano y el pie (síndrome de la mano y del pie).

A la luz de estos resultados, y basado en discusiones con los investigadores principales, el DMC, y las autoridades reguladoras, Bayer y Onyx recomendaron que ofrecieran a todos los pacientes en este estudio el acceso al sorafenib (es decir, salirse del brazo de placebo). También, Bayer y Onyx sometieron una Aplicación de Droga Nueva (NDA, por sus siglas en ingles) para la aprobación posible de esta indicación por la Administración del Alimento y de la Droga (FDA, por sus siglas en ingles) de los Estados Unidos.

Bayer y Onyx también anunciaron recientemente la disponibilidad del sorafenib con un protocolo de tratamiento de etiqueta abierta, repasado por la FDA para los pacientes elegibles con el cáncer avanzado del riñón (estudio del carcinoma de la célula renal avanzado de Sorafenib, o ARCCS).

Los estudios de eficacia de la fase II están estudiando el sorafenib como solo agente en el cáncer del pulmón avanzado, el cáncer del seno, y otros cánceres.

Los estudios clínicos de la fase I/II están investigando el sorafenib conjuntamente con una gama de quimioterapéuticos estándares y de otros agentes anticáncer.

ISIS 5132 es otro inhibidor de Raf que ha demostrado toxicidad aceptable en estudios de la fase I. Los estudios de la fase II ahora están en curso en una variedad de tipos de cánceres.

Inhibidores de MEK

CI-1040 es un inhibidor oral, selectivo de la molécula pequeña de MEK 1-2. Los estudios en animales y de culturas han demostrado actividad de este agente en variedades de células del cáncer del seno. Los estudios de la fase I han encontrado efectos secundarios leves gastrointestinales y de la piel. Desafortunadamente, un estudio de la fase II en 67 pacientes con 4 diversos tipos de tumores (colorectal avanzado, NSCLC, seno, y cáncer pancreático) no encontró ninguna respuesta, aunque el tratamiento con el CI-1040 fue tolerado bien.

PD 0325901, un inhibidor del MEK de segunda generación, ha incorporado el desarrollo clínico y aparece recientemente tener características farmacológicas perceptiblemente mejores comparadas a CI-1040, que los investigadores esperan pueda traducirse a una eficacia anticáncer mejor. Ha demostrado una cierta respuesta parcial en pacientes con melanoma. La dosis para los estudios de la fase II todavía no se ha determinado.

 

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News
TNF Inhibitors for RA Do Not Increase Malignancy Risk

Sep 13, 2011 - Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors does not increase risk of malignancy, including lymphoma, but it may increase the risk of non-melanoma skin cancer and melanoma, according to a meta-analysis published online Sept. 1 in the Annals of Rheumatic Diseases.



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