Toxicidad al Tejido Fino Normal Reducida con la Terapia del Protón

James Metz, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 29 de junio del 2006

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Los rayos del protón ofrecen ventajas altamente significativas sobre las radiografías en reservar los tejidos finos normales. Esto es debido a las características físicas de los rayos del protón comparado a las radiografías. Las radiografías son ondas electromagnéticas y son altamente penetrantes, y entregan la dosis a través de cualquier volumen del tejido fino irradiado, sin importar el grueso. Así las radiografías entregan siempre dosis substanciales de ambas irradiación anterior y posterior a cualquier volumen del tumor. Además, aun para los rayos de radiografía con la más energía disponible en práctica, la profundidad en la cual la dosis máxima de radiación se entrega (Dmax) se extiende desde el más pequeño de 0.5 centímetros a un máximo de 3 centímetros dependiendo de la energía utilizada. Porque un tumor es casi siempre localizado más profundo que estas gamas, una dosis más alta se entrega invariable a los tejidos finos normales anteriores al tumor, y el tumor se trata siempre en la región del rayo adonde se está cayendo la deposición de la energía. Esto puede ser superado hasta cierto punto trayendo rayos de direcciones múltiples, centradas en el tumor, permitiendo que la dosis sume dentro del volumen del tumor. Sin embargo, puesto que el rayo viaja a través del grueso entero del cuerpo, todos los tejidos finos normales del área de la entrada a la salida del rayo serán afectados.

Desemejante a las radiografías, la dosis absorbida de un rayo de protón aumenta muy gradualmente con el aumento de profundidad y después sube repentinamente a un pico en el extremo de una gama del protón. Esto se conoce como el pico de Bragg (Dmax de un rayo de protón). Un rayo de protón se puede dirigir de modo que el pico de Bragg ocurra exactamente dentro del volumen del tumor, algo que casi nunca se puede hacer con las radiografías. La dosis alrededor del volumen del tumor es mucho menos que la del tumor sí mismo, así ahorrando el tejido fino normal en esta área. La dosis inmediatamente más allá del pico de Bragg de un rayo de protón es esencialmente cero, que permite ahorrar todos los tejidos finos normales más allá del volumen del tumor. Los efectos secundarios, ambos agudos y de largo plazo, vistos típicamente con la terapia de radiografía se pueden así reducir marcadamente con los rayos de protón debido a los tejidos finos normales que se sitúan alrededor del tumor que se reservan. Estas consideraciones se relacionan directamente con las características físicas del rayo de protón, y no requieren ninguna demostración o estudio. Sin embargo, hay datos disponibles de series clínicas que los apoyan. Debe ser recordado que los datos clínicos disponibles son algo limitados, porque las facilidades clínicas del rayo de protón solo se están desarrollando ahora.

Un número de estudios publicados ha documentado las ventajas clínicas de los rayos de protón, y han demostrado la toxicidad normal disminuida del tejido fino, comparados a los fotones convencionales (radiografías). Sitios numerosos dentro del cuerpo se han demostrado ser tratados con más eficacia con la terapia del rayo de protón. Limitando la dosis a las estructuras normales, dosis más altas se pueden entregar con seguridad al tumor sí mismo. Esto debe dar lugar a un control local más alto y a la supervivencia creciente en última instancia mientras que se reduce al mínimo los efectos secundarios de la terapia. Lo que sigue es una revisión de la literatura actualmente disponible que compara la toxicidad de los rayos convencionales del fotón y del protón:

Cáncer de la Próstata

Una proporción significativa de pacientes tratados en centros de oncología de radiación tiene cáncer de la próstata. Los efectos secundarios del tratamiento incluyen generalmente el daño gastrointestinal (GI) y genitourinario (GU). Una gran cantidad de pacientes experimenta frecuencia urinaria y diarrea durante el tratamiento, y al largo plazo, pueden sufrir impotencia, incontinencia, fibrosis y sangría rectal, y fibrosis extensa del intestino. Estos efectos secundarios pueden causar una reducción en la calidad de vida y resultar en retrasos de un curso típico de tratamiento de radioterapia. Las tablas 3 y 4 comparan las complicaciones agudas y a largo plazo del cáncer localizado de la próstata tratado con los protones, radiografías convencionales, y prostatectomía radical, respectivamente. El cuadro 4 demuestra la reducción del tejido fino normal expuesto a la radiación con los protones comparados a los fotones (radiografías).

Tabla 3. Complicaciones Agudas Asociadas con el Tratamiento del Cáncer de la Próstata

Toxicidad Aguda

Protones

Radioterapia Convencional (Fotones)

Prostatectomía

Toxicidad GU de > grado 2 (frecuencia, nocturia, disuria)

0% 28% N/A

Toxicidad GI de > grado 2 (diarrea, dolor rectal/abdominal)

0% 35% N/A

Morbosidad GU o GI

0% 53% N/A
Hospitalización Ninguna Ninguna 5-7 días

Ausencia al trabajo

Ninguna Ninguna

4-6 semanas

Muerte 0% 0% 0.3%

Embolia pulmonar / DVT

0% 0% 2.6%

Infarto miocardial o arritmia

0% 0% 1.4%

Complicaciones de la herida

Ninguna Ninguna 1.3%
Linfocele Ninguna Ninguna 0.6%

Lesión rectal quirúrgica

N/A N/A 1.5%
 

Tabla 4. Complicaciones a Plazo Largo Asociadas con el Tratamiento del Cáncer de la Próstata

Toxicidad Crónica

Protones

Radioterapia Convencional (Fotones)

Prostatectomía
Impotencia 30% 60% 60%

Incontinencia que requiere una toalla

< 1% 1.5% 32%

Contracción del cuello de la vejiga

0% 3% 8%

Cistitis crónica

0.4% 5% N/A

Toxicidad GU

de grado 3

· Frecuencia severa cada hora · disuria
0.3% 2% 36%

Toxicidad GI de grado 3

· sangría rectal que requiere transfusión · dolor severo

(> 70 Gy)

0% 7% N/A

Restricción rectal

0% 0.5% N/A

Cáncer del Pulmón

El cáncer del pulmón es la malignidad más común vista en hombres y mujeres en los Estados Unidos, y una fuente muy substancial de toda la mortalidad del cáncer. Un porcentaje significativo de los pacientes con cáncer del pulmón se trata con radioterapia en un cierto punto durante el curso de su enfermedad. Puesto que muchos de estos pacientes tienen función del pulmón pobre debido a los años de fumar el tabaco, la preservación del funcionamiento del tejido pulmonar es suprema. La destrucción del tejido pulmonar por técnicas convencionales de radiación limita la entrega de dosis de radioterapia potencialmente curativas. Las tablas 5 y 6 comparan las complicaciones agudas y a largo plazo de los pacientes con cáncer del pulmón tratados con los protones contra radiografías convencionales.

Tabla 5. Complicaciones Agudas Asociadas con el Tratamiento del Cáncer del Pulmón

Efectos Secundarios Agudos

Protones

Radioterapia Convencional (Fotones)

Náusea / vomito

0% 30%
Disnea 0% 16%
Esofagitis

< el 5%

31%
Fatiga

< el 5%

23%

Pérdida de > 5 libras de peso

0% 34%

Tabla 6. Complicaciones a Plazo Largo Asociadas con el Tratamiento del Cáncer del Pulmón

Efectos Secundarios Crónicos

Protones

Radioterapia Convencional (Fotones)

Fibrosis del pulmón por la exploración de CT

33% 85%

Pulmón normal destruido

8% 29%

Lesión del pulmón > cuenta 2

0% 62%

Prueba de la función pulmonar disminuida (VC, FEV1, capacidad de la difusión)

0% 20%
Disnea 0% 32%
> Grado 2 esofagitis / constricción 0% 10%

Neumonitis de > grado 2

5% 15%

Complicaciones cardiacas

0% 7%

Las dosis de la radiación utilizadas en el tratamiento del cáncer del esófago son semejantemente limitadas debido a los tejidos finos normales dentro del portal de la radioterapia. La médula espinal, el corazón, y los pulmones pueden recibir dosis significativas debido a la localización del esófago. Los planes comparativos del tratamiento para el cáncer del esófago demuestran ventajas similares a ésas conocidas en las tablas 5 y 6 al usar los protones en vez de radiografías convencionales.

Cáncer de la Cabeza y del Cuello

La morbosidad asociada al tratamiento del cáncer de la cabeza y del cuello con los protones y los fotones convencionales se ha repasado en varias instituciones. Específicamente, los cánceres de los sinos paranasales, de la región tonsilar, y de la nasofaringe se han evaluado. En cada uno de estos cánceres, la terapia del protón debe dar lugar a una mejoría del control local con una reducción en la morbosidad asociada al tratamiento convencional del fotón. Ha habido una reducción significativa en los índices de la ceguera vistos en el tratamiento de los tumores de los sinos paranasales según las indicaciones en la tabla 7. También, los planes comparativos para el tratamiento del cáncer tonsilar y nasofaringeal revelaron que la terapia del rayo de protón puede entregar dosis más altas a los volúmenes del tumor con la radiación perceptiblemente reducida a las glándulas y a la mandíbula salivales que la irradiación del rayo de fotón. Esto da lugar a una incidencia disminuida de xerostomía y al radionecrosis de la mandíbula según lo demostrado en la tabla 7.

Debe ser observado que esencialmente 100% de todos los pacientes tratados para el cáncer de la cabeza y del cuello con las radiografías experimentarán la xerostomía severa (boca seca), que aunque puede no ser peligroso para la vida, seriamente deteriora la calidad de vida. Por ejemplo, muchos de estos pacientes no pueden comer en un restaurante puesto que pueden requerir que su alimento sea hecho puré o sea preparado especialmente para que puedan comerlo. Es esta clase de resultados de mal calidad de vida que se miden muy inadecuadamente en las estadísticas actuales del cáncer donde la supervivencia es la única medida de los resultados. Los pacientes pueden estar vivos, pero con coste personal considerable. Esta complicación, xerostomía, es la clase de complicación que es totalmente inevitable con las radiografías debido a su naturaleza de penetración requiriendo que tratemos ambas las glándulas parótidas aun para lesiones bien lateralizadas, y que se puede evitar totalmente con los protones debido a su carencia de una dosis de “salida”. Dado una opción de curación con o sin la xerostomía los pacientes harán una opción obvia de radiografías de protones sobre las convencionales.

Tabla 7. Efectos Secundarios Mayores Asociados al Tratamiento del Cáncer de la Cabeza y del Cuello

Efecto Secundario

Protones N=200*

Radioterapia Convencional (Fotones) N=501 **

Ceguera (tumores del sino maxilar)

2% 15%

Xerostomía (boca seca)

< el 5% (con los protones solos)

100%
Disfagia 12 %

el 100%, el 80% requiere la nutrición líquida

Requieren un tubo para la nutrición

0% 30%

Tumores Pediátricos

El tratamiento de tumores pediátricos con la terapia de protón también proporciona una oportunidad única de reducir perceptiblemente las complicaciones agudas y a largo plazo asociadas a la radioterapia convencional. La población pediátrica es exquisitamente sensible a los efectos de la radioterapia. Las secuelas a largo plazo incluyendo anormalidades del crecimiento, las malignidades segundas, las complicaciones neurológicas, las toxicidades cardiacas y pulmonares, e infertilidad se pueden todas reducir con el uso de la terapia del protón. La terapia de radiografía causa efectos sobre los corazones y los pulmones de pacientes pediátricos, otra vez debido al problema de la dosis de “salida”. Los rayos de protón deben poder evitar enteramente estas complicaciones puesto que las estructuras normales que no están afectadas pueden ser evitadas totalmente.

Los efectos secundarios bien-reconocidos de la irradiación del fotón convencional de los cerebros de niños jóvenes incluyen déficit neurosicologicos e intelectuales. Los efectos secundarios varían directamente con el volumen del tejido fino del cerebro irradiado y la dosis de la radiación entregada. Disminuyendo el volumen y la dosis de la radiación al tejido fino normal del cerebro con el uso de protones, estos efectos secundarios deben ser reducidos. La tabla 8 contornea la toxicidad reducida asociada a la terapia del protón comparada a la radioterapia convencional en pacientes pediátricos.

Tabla 8. Complicaciones Asociadas a la Irradiación Espinal Craneal en la Pediatría

Efecto Secundario

Protones

Radioterapia Convencional (Fotones)

Enfermedad del pulmón restrictiva

0% 60%

Capacidad reducida del ejercicio

0% 75%

EKG anormales

0% 31%

Anormalidad del crecimiento – Cuerpo vertebral recibiendo dosis significativa

20% 100%

Gota del índice de inteligencia de 10 puntos en 6 años

1.6% 28.5%

Riesgo del índice de inteligencia < 90

15% 25%

Los cuadros 5 y 6 demuestran la diferencia en la distribución de la dosis entre las radiografías y los protones para el tratamiento del eje espinal en niños con meduloblastoma. Cuadro 7 demuestra la diferencia en la dosis al ojo y a los nervios ópticos para el tratamiento de una malignidad retro-orbital en un niño.

Cáncer Pancreático

El planeamiento de tratamiento comparativo realizado en el Hospital de la Universidad de Pennsylvania para el tratamiento del cáncer pancreático demostró reducciones significativas en dosis a las estructuras normales. La tolerancia de tejidos finos normales ha prevenido la escalada de la dosis efectiva para esta malignidad. La tabla 9 demuestra cómo los protones pueden reducir perceptiblemente la dosis a los tejidos finos normales y permitir la escalada de la dosis.

Tabla 9. Comparación Entre la Radiografía y las Dosis del Protón para el Cáncer Pancreático

Estructura

Dosis de Radiografía (Gy)

Dosis de Protón (Gy)

Reducción de la Dosis

Valor de p

Médula espinal

27 6 78% .003
Hígado 22 10 55% .061

Riñón derecho

14 8 43% .059

Riñón izquierdo

11 3 73% .025

En vista de la experiencia hasta la fecha, la terapia de protón ofrece ventajas importantes sobre las radiografías. No hay duda que la terapia de protón resulta en una reducción significativa en la morbosidad relacionada con el tratamiento cuando está comparado a los tratamientos de radiografía. Debido a esta reducción en toxicidad del tejido fino normal, los estudios de escalada de la dosis están actualmente bajo investigación. Esto debería aumentar aun más el control local, y en última instancia la supervivencia, mientras reduciendo al mínimo las complicaciones inducidas por el tratamiento. Casi cualquier sitio en el cuerpo puede beneficiar del uso de los protones comparados a las radiografías cuando se analiza la toxicidad del tejido fino normal.

Control del Tumor con la Terapia de Protón

Mientras que tratan a más pacientes con terapia de protón, los resultados a largo plazo en varios sitios de la enfermedad serán divulgados. Cuando los mismos regímenes de la dosis y del fraccionamiento se utilizan para las radiografías y los protones, hay tarifas similares de curación. Está claro que la investigación continuada es necesaria para establecer las dosis y el fraccionamiento óptimo del tratamiento para los tumores específicos usando los protones. Porque los protones pueden reducir perceptiblemente los efectos secundarios del tratamiento según lo observado arriba, los estudios de la escalada de la dosis están en curso. Para muchos sitios, el aumento de la dosis de la radioterapia al tumor puede aumentar las últimas tarifas de curación. Los datos siguientes son de los sitios evaluados ya con terapia del protón.

Una de las áreas más difíciles de tratar en el cuerpo humano es un tumor que se presenta en la base de la región del cráneo. Daño a las estructuras normales tales como el tallo del cerebro, el cerebro, los nervios craneales, y el quiasma óptico puede causar morbosidad significativa, así limitando los tratamientos estándares. La resección quirúrgica de esta área es típicamente incompleta. La terapia de radiografía postoperatoria alcanza control local en solamente 35-40% de pacientes. Se ha demostrado que dosis substancialmente más altas de radioterapia se pueden entregar con terapia de protón. Entregando una dosis mediana de 68.5 Gy con los protones (dosis = típica 54 Gy de radiografía), mejorías significativas se han hecho en el control local y la supervivencia de estos tumores. Las tarifas locales del control de 5 años para la terapia de protón son 91% para los condrosarcomas y 65% para los cordomas. La supervivencia total de 5 años clasifica la gama a partir de 62%-88%. La terapia de protón se ha convertido en el estándar del cuidado para los tumores de la base del cráneo.

Los melanomas uveales han dado lugar históricamente a la pérdida de la visión debido al tumor o al tratamiento, que consiste en el retiro quirúrgico del ojo. Sobre 2500 pacientes se han tratado con la terapia de protón para el melanoma uveal. La dosis típica es 70 Gy sobre 5 tratamientos. El control local de 5 años con los protones se divulga en el 96%. La tarifa de retención del ojo es el 90% mientras que la supervivencia libre de las metástasis es el 80%.

El Centro Médico de la Universidad de Loma Linda ha tratado sobre 1000 pacientes con el cáncer de la próstata usando la terapia de protón. Usando las dosis comparables a los tratamientos estándares de la radiografía han demostrado reducciones significativas en efectos secundarios según lo observado arriba. Han ideado actualmente estudios de la escalada de la dosis para encontrar la dosis máxima que se puede entregar con seguridad con los protones a la glándula de la próstata. Hasta que se alcanza la dosis máxima, las mejorías finales en la supervivencia no serán sabidas. Sin embargo, los resultados iniciales divulgados basados en el nivel de la PSA con una elevación muy modesta de la dosis a 75 Gy dan animo.

Tabla 10. Control del Tumor Basado en la PSA en la Época de la Diagnosis

Nivel de PSA

Terapia del Protón

Terapia de Radiografía Conformal

Prostatectomía Radical

< 4 100% 91% 92%
4-10 89% 69% 83%
10-20 72% 62% 56%
> 20 57% 38% 45%

Desdichadamente, algunos pacientes experimentan una repetición local de su cáncer después del tratamiento con radioterapia. Solamente una minoría de pacientes es curable después de una repetición porque los tejidos finos normales no pueden tolerar dosis significativas de radiación adicional. Porque los protones pueden reservar los tejidos finos normales, muchos pacientes que previamente no eran considerados tratables con las radiografías otra vez pueden ser tratados con los protones. Esto puede aumentar aun más la tasa de curación en algunas malignidades específicas.

Cualquier sitio tratado en el cuerpo con las radiografías estándares es un blanco razonable para la terapia de protón. Las características físicas del rayo de protón permitirán la dosis disminuida marcada a las estructuras normales. No sólo pueden las malignidades ser tratadas, pero también hay actualmente interés significativo en el tratamiento de un número de enfermedades benignas. Esto incluye áreas de funcionamiento anormales que se pueden quitar con seguridad con ablación por los protones para enfermedades tales como convulsiones, enfermedad de Parkinson, malformaciones arteriovenosas, degeneración macular, y condiciones reumatológicas severas. Hay también interés en los protones para la evaluación de la prevención de otra estenosis de la arteria coronaria después de la angioplastia y la prevención de la estenosis de las desviaciones vasculares periféricas que se crean en los pacientes que requieren diálisis.

Hay unos ciertos datos preliminares disponibles en el tratamiento de la degeneración macular. Ésta es la causa principal del inicio de la ceguera del adulto en los Estados Unidos. Es causado por el crecimiento de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo, que son frágiles y sangran. Los tratamientos actuales incluyen la ablación con láser, la terapia fotodinámica, la terapia de radiografía estándar, y agentes anti-angiogenicos. Desdichadamente, ningunos de estos tratamientos han sido extraordinariamente acertados para la mayoría de los pacientes. La terapia del protón ofrece la oportunidad de entregar con seguridad una dosis mucho más alta de radiación en un solo tratamiento a los recipientes en la parte posterior del ojo que lo que es posible con las radiografías estándares. Hay estudios preliminares muy animantes del Centro Médico de la Universidad de Loma Linda donde sobre 200 pacientes se han tratado con una sola fracción de 14 Gy. El control de la lesión es el 95% con la mejoría en la visión o ningún empeoramiento de la visión. Los efectos secundarios son muy leves y considerados en < del 10% de pacientes.



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