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Módulo 1: Una introducción a la terapia del protón

Eric Shinohara MD, MSCI
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 18 de marzo del 2009

Robert Wilson primero propuso el uso de los protones para el tratamiento del cáncer en un artículo científico en 1946. Él reconoció la importancia de la deposición de energía altamente localizada como manera de aumentar la dosis al tumor mientras que reducía al mínimo la dosis a los tejidos finos normales. Dos años más adelante, los investigadores en el Laboratorio de Lawrence Berkeley (LBL) condujeron estudios extensos sobre los protones y confirmaron las predicciones hechas por Wilson. Los primeros tratamientos en seres humanos consistieron en la irradiación para destruir la glándula pituitaria en pacientes con el cáncer del seno metastásico que era sensible a las hormonas. Este tratamiento paró la pituitaria de hacer las hormonas que estimulaban a las células de cáncer a crecer. La pituitaria era un sitio natural para los primeros tratamientos porque la localización de la glándula era identificada fácilmente en las películas de radiografía estándares, era bien localizada, y era rodeada por estructuras normales sensibles. En los años 1950s, los tratamientos fueron duplicados con éxito en pacientes en la facilidad en Uppsala, Suecia.

La Facilidad de Ciclotrón de Harvard llegó a estar interesada en usar los protones para los tratamientos médicos después de observar la terapia de protón en los años 1950s en LBL y Uppsala. El ciclotrón de Harvard comenzó el tratamiento de la glándula pituitaria y desarrolló posteriormente técnicas especializadas para tratar otras lesiones tales como las malformaciones arteriovenosas (AVM). Durante los años 1960s, estas instalaciones trabajaron para ampliar los tratamientos de protón para incluir los melanomas coroidales, condrosarcomas, cordomas, y varias malignidades intracraneales. Sin embargo, este trabajo temprano fue limitado debido a la inhabilidad de realizar la proyección de imagen tridimensional y la confianza en instalaciones dedicadas primariamente a la investigación de la física.

Con el desarrollo del escáner de CT, la definición mejorada del blanco permitió el tratamiento de casi cualquier sitio en el cuerpo. Durante los años 1970s, el Hospital General de Massachusetts condujo la primera investigación sobre la mezcla de  la radioterapia de protón/ radiografía para el tratamiento del cáncer de la próstata. Desafortunadamente, durante esta década, el papel de los protones en la radioterapia fue subestimado perceptiblemente a favor de la terapia de neutrón. Sin embargo, la terapia de protón sobrevivió esta vez de reconocimiento limitado y el interés en esta terapia está aumentando rápidamente. El desarrollo subsecuente de la exploración de MRI, de SPECT, y de PET ha mejorado aun más la definición del blanco y permite aun más los beneficios de la terapia de protón.

En los años 1980s el diseño y la construcción comenzó en la primera facilidad clínica dedicada al protón en el Centro Médico de la Universidad de Loma Linda. Esta facilidad fue diseñada y construida por Fermilab, donde estaba Wilson como el director fundador. Hasta la fecha, la facilidad de Loma Linda ha tratado sobre 12,000 pacientes con la terapia de protón (tabla 1. Sitio de web de PTCOG). Crearon al Grupo Cooperativo de la Terapia de Protón (PTCOG, por sus siglas en ingles) también durante los años 1980s para que los científicos pudieran intercambiar ideas sobre el desarrollo de la terapia de protón. Este grupo continúa reuniéndose regularmente para presentar la investigación clínica y básica de la ciencia a la comunidad internacional sobre la terapia de protón.

La terapia de protón fue ampliada más a fondo durante los años 1990s. Crearon el Grupo de la Oncología de Radiación de Protón (PROG, por sus siglas en ingles) específicamente para patrocinar el desarrollo de los ensayos clínicos que implicaban la terapia de protón. Sobre 55,000 pacientes ahora se han tratado con la terapia de protón por todo el mundo. Instalaciones numerosas están actualmente bajo construcción o en etapas de planeamiento (tabla 2. Sitio web de PTCOG). La terapia de protón tiene claramente un futuro brillante en las áreas clínicas y básicas de la ciencia.

Tabla 1.

Tabla 2. NUEVAS INSTALACIONES PROPUESTAS PARA LA TERAPIA DE HACES DE PROTóN Y DE ION

LOCALIZACION

PAIS

ENERGIA MAXIMA

DIRECCION DE LA HAZ

SALAS

FECHA DE COMIENZO

RPTC, Munich*

Alemania

250
Ciclotrón SC

4 pórticos, con exploración,
1 horizontal.

5

2008

PSI, Villigen*

Suiza

250
Ciclotrón SC

Pórtico adicional
con exploración 2D paralela,
1 hace fija horizontal

3

2008 (OPTIS2),
2009 (Gantry2)

           

UPenn*

Estados Unidos

230
ciclotrón

4 pórticos,
1 horizontal.

5

2009

Med-AUSTRON,
Wiener Neustadt

Austria

400/u
sincrotrón

1 pórtico
1 fijó 90 grados,
1 fijó 90 + 45 grados

3

2013

Trento

Italia

230
ciclotrón

1 pórtico
1 hace fija horizontal

2

2011?

CNAO, Pavia*

Italia

430/u
sincrotrón

¿1 pórtico?
3 horizontales. 1 vertical

3-4

2009?

Heidelberg/GSI Darmstadt*

Alemania

430/u
sincrotrón

1 pórtico, con exploración de trama,
2 haces fijas

3

2008 (haces fijas),
2009 (pórtico)

Laboratorios deiThemba

Suráfrica

230
ciclotrón

1 pórtico
2 horizontales.

3

?

RPTC, Koeln

Alemania

250
Ciclotrón SC

4 pórticos
1 horizontal.

5

?

WPE, Essen*

Alemania

230
ciclotrón

3 pórticos
1 horizontal.

4

2009

CPO, Orsay*

Francia

230
ciclotrón

1 pórtico,
4 haces fijas

3

2010

PTC, Marburg*

Alemania

430/u
sincrotrón

3 haces fijas horizontal,
1 hace fija de 45 grados

4

2010

Northern Illinois PT Res.Institute, W. Chicago, IL

LOS E.E.U.U.

250
Ciclotrón del SC

2-3 pórticos,
1-2 horizontal.

4?

2011?

PTZ, Kiel

Alemania

430/u
sincrotrón

1 hace fija de 90 grados
1 hace fija de 90+45 grados
1 hace fija de 90+0 grados

3

2012

Ha habido un cambio claro en el desarrollo de los sistemas de terapia de protón esta década. La mayor parte de los centros que han abierto y están bajo construcción son instalaciones clínicas de protón en comparación con las instalaciones de investigación de física que tratan a los pacientes cuando el tiempo para el uso de la hace está disponible. En los Estados Unidos ahora hay 5 instalaciones clínicas operacionales (Universidad de Loma Linda, Centro de Terapia de Protón Burr en el Hospital General de Massachusetts MGH, Instituto de Radioterapia de Protón de Midwest, el Centro de Terapia de protón de MD Anderson, y el Instituto de Terapia de Protón de la Universidad de Florida). Hay también 3 instalaciones bajo construcción en los Estados Unidos (Centro de Terapia de Protón Roberts en la Universidad de Pennsylvania, Centro ProCure en la Ciudad de Oklahoma, y la Universidad de Hampton). Un número de otras instalaciones están considerando la construcción de instalaciones clínicas en los Estados Unidos y por todo el mundo.

¿Cómo es de similar a la terapia de fotón?

La diferencia principal entre los protones y las radiografías se basa en las características físicas de la hace sí misma. Los protones son partículas grandes con una carga positiva que penetran la materia a una profundidad finita basada en la energía de la hace. Las radiografías son ondas electromagnéticas que no tienen ninguna masa o carga y pueden penetrar totalmente a través del tejido fino mientras que pierden una cierta energía. Estas características físicas tienen un significativo concerniente al tratamiento de pacientes.

La profundidad del tratamiento en el tejido fino para los protones se relaciona con una cantidad conocida como el pico de Bragg. Esto es debido a una acumulación de la dosis en los pocos milímetros finales de la gama de protón. La profundidad del pico de Bragg es dependiente de la energía de la hace; con el aumento de energía, el pico de Bragg es localizado más profundo en el tejido fino. Cuadro 1. (Cortesía del Dr. Jim McDonough) demuestra el pico de Bragg. Como usted puede ver, la dosis de entrada es relativamente baja, pero mientras la hace penetra más profundo en el tejido fino, hay una subida aguda de la dosis depositada. Esto es seguido por una parada rápida en la deposición de la dosis. La hace para a este punto. Así no se trata ningún tejido fino más allá del pico de Bragg. Este pico necesita “ser extendido” para caber la anchura del blanco para ser útil clínicamente. Así una rueda especial, llamada un modulador, se coloca en la hace para extender el pico de Bragg al tamaño deseado. Cuadro 2. (Cortesía de la conferencia del Dr.  Jim McDonough) demuestra un pico de Bragg extendido. Cuadro 3. (IBA) demuestra la relación entre un pico no modulado de Bragg, un pico modulado de Bragg extendido, y unas radiografías estándares.

Estudios extensos se han realizado para determinar las diferencias biológicas entre los protones y las radiografías. Una medida estándar llamada el efecto biológico relativo (RBE, por sus siglas en ingles) se utiliza para comparar los efectos biológicos de varias fuentes de radiación. Un RBE de 1 se ve en las radiografías estándares. Los neutrones tienen un RBE mucho más alto de 3. Resulta que los protones pueden ser pensados ser exactamente igual que las radiografías en términos de sus efectos biológicos porque el RBE calculado es 1.1. Otra medida del efecto en los sistemas biológicos es el cociente del realce del oxígeno (OER, por sus siglas en ingles). Una vez más, no hay diferencia en el OER entre los protones y las radiografías estándares. Lo ultimo es que la única diferencia entre los protones y las radiografías estándares miente en las características físicas de la hace y no en los efectos biológicos sobre el tejido fino.

Cuadro 1

Cuadro 2

Cuadro 3

¿Cómo son de diferentes los protones de los fotones?

Las haces de protón ofrecen ventajas altamente significativas sobre las radiografías en ahorrar los tejidos finos normales. Esto es debido a las características físicas de la hace de protón comparada a la de las radiografías. Las radiografías son ondas electromagnéticas y son altamente penetrantes, y entregan la dosis a través de cualquier volumen del tejido fino irradiado, sin importar el grueso. Así, las radiografías entregan siempre dosis substanciales de irradiación ambas anterior y posterior a cualquier volumen de tumor. Además, aun para las haces de radiografías más enérgicas disponibles para la práctica, la profundidad en la cual la dosis máxima de radiación se entrega (Dmax) se extiende desde 0.5 centímetros a un máximo de 3 centímetros dependiendo de la energía utilizada. Porque un tumor casi siempre es localizado más profundo que estas gamas, una dosis más alta se entrega invariable a los tejidos finos normales anteriores al tumor, y el tumor se trata siempre en la región de la hace adonde se está cayendo la deposición de energía. Esto puede ser superado hasta cierto punto trayendo haces de direcciones múltiples centradas en el tumor, permitiendo que la dosis sume dentro del volumen del tumor. Sin embargo, puesto que la hace viaja a través del grueso entero del cuerpo, todos los tejidos finos normales del área de la entrada a la salida de la hace serán afectados.

Desemejante de las radiografías, la dosis absorbida de una hace de protón aumenta muy gradualmente con el aumento de profundidad y después se levanta repentinamente a un pico en el extremo de una gama de protón. Esto se conoce como el pico de Bragg (Dmax de una hace de protón). Una hace de protón se puede dirigir de modo que el pico de Bragg ocurra exactamente dentro del volumen del tumor, algo que nunca se puede hacer con las radiografías. La dosis alrededor del volumen del tumor es mucho menos que el tumor sí mismo, así ahorrando el tejido fino normal en esta área. La dosis inmediatamente más allá del pico de Bragg de una hace de protón es esencialmente cero, que permite ahorrar de todo los tejidos finos normales más allá del volumen del tumor. Los efectos secundarios, agudos y a plazo largo, vistos típicamente con la terapia de radiografía, se pueden reducir bastante con las haces de protón debido al ahorrar de los tejidos finos normales que se sitúan alrededor del tumor. Estas consideraciones se relacionan directamente con las características físicas de la hace de protón. Debe ser recordado que los datos clínicos disponibles son algo limitados, porque muchos de los estudios iniciales de la terapia de la hace de protón salieron de instalaciones de investigación de física que no fueron instaladas para las radioterapias estándares en la mayoría de los casos. 

Un número de estudios publicados han documentado las ventajas clínicas de las haces de protón, y han demostrado la toxicidad normal disminuida del tejido fino, comparada a los fotones convencionales (radiografías). Limitando la dosis a las estructuras normales, dosis más altas se pueden entregar con seguridad al tumor sí mismo. Esto debe dar lugar a un control local más alto y a una sobrevivencia en última instancia creciente mientras que reduce al mínimo los efectos secundarios de la terapia.

¿Qué está conduciendo al crecimiento actual de la terapia de protón en los Estados Unidos?

Hay actualmente cinco instalaciones de protón de alta energía en los Estados Unidos. La primera está en Loma Linda, comenzada en 1990 y cual tiene actualmente la experiencia más grande de tratar pacientes en respeto al volumen clínico diario. El Hospital General de Massachusetts había tenido previamente una facilidad de ciclotrón por aproximadamente 40 años, tratando a ~10,000 pacientes, y en 2001 MGH abrió su facilidad de protón de alta energía. Indiana abrió una facilidad en 2004 y Florida y MD Anderson abrieron instalaciones en 2006. Hay varias instalaciones adicionales que están planeadas. Cuadro 4. (Cortesía del Dr. Jim McDonough) demuestra las instalaciones establecidas y las instalaciones propuestas en los Estados Unidos. No parece haber una correlación con la población del área y el desarrollo de una facilidad de protón.

Cuadro 4

Hay un coste capital y costes operacionales significativos en establecer y mantener una facilidad de terapia de protón. Los centros de terapia de protón que están actualmente operacionales en América, incluyendo las máquinas fabricadas por IBA e Hitachi, se tasan entre $80 y $120 millones. Hay ofertas para alternativas más pequeñas, menos costosas de otras compañías, pero no se han construido y no se han probado ningunas hasta la fecha. Actualmente, el enorme coste de estas instalaciones ha limitado la adaptación amplia de la tecnología de protón y enfatizado que esta terapia seguirá siendo un recurso escaso para el futuro próximo. Sin embargo, con tecnologías más nuevas y menos costosas en desarrollo, hay el potencial de una extensión más rápida de esta tecnología en el futuro.

Según lo discutido previamente, la terapia de protón tiene numerosas ventajas teóricas. Hay el potencial para mayor conformalidad del tumor con dosis disminuidas a los tejidos finos normales. Esto puede aumentar el índice terapéutico, disminuyendo la toxicidad. Puede también permitir la escalada y la hipofracionación de la dosis de radiación con cursos más cortos de radioterapia. La ventaja más grande puede ser la capacidad de combinar la terapia de protón con la quimioterapia, que ha probado ser difícil y tóxico cuando está combinada con la radiación convencional. Esta ventaja es debido a las características físicas de una hace de protón con disminución de la exposición del tejido fino normal a la radioterapia.

Se estima que diagnostican a aproximadamente 1.4 millones de pacientes con cáncer en los Estados Unidos anualmente. De estos pacientes, se estima que aproximadamente 60% de estos pacientes recibirán radioterapia. Dado el número limitado de instalaciones y la relativamente nueva naturaleza de la tecnología, no hay ensayos seleccionados al azar grandes que han demostrado la superioridad de los protones comparados con la terapia basada en fotones. La terapia de protón se debe explorar en los ensayos clínicos para determinar lo más mejor posible el uso de este recurso limitado en el futuro.

Cuando y cuando no utilizar los protones

Debajo están los acoplamientos para los podcasts que discuten las ventajas de la terapia de protón así como las dificultades potenciales asociadas a la terapia de protón.

Oportunidades en la terapia de protón - análisis razonado para la terapia de protón

Trampas de la terapia de protón - discusión de mesa redonda

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