Tratamiento del Cancer   /   Terapias Dirigidas

Inhibidores del Kinase del Tyrosine

Neha Vapiwala, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 24 de octubre del 2004

Éste es OncoLink “Él lista” de las terapias apuntadas - un muestreo de los agentes apuntados más prometedores que son convertidos y estudiados actualmente. Aunque estas drogas no son todavía FDA aprobado para el uso clínico, son todas activamente bajo investigación, y representan así la brecha potencial “estrellas” de mañana.

Inhibidores del Kinase del Tyrosine: Receptor epidérmico del factor del crecimiento: Anticuerpo-tipo inhibidores

I. Nombre = ABX-EGF, panitumumab
Compañía = Abgenix

ABX-EGF es un anticuerpo monoclonal enteramente humano que apunta el receptor epidérmico del factor del crecimiento (EGFR). Según lo descrito anterior, el EGFR se encuentra a menudo en altas cantidades en la superficie de una variedad de células del tumor, incluyendo tumores del pulmón, del pecho, de los dos puntos, rectales, pancreáticos, del riñón y de la vejiga. Las células del tumor utilizan el EGFR como componente crítico en una cadena de las señales que promueven crecimiento y supervivencia del tumor. Muchas terapias apuntadas actualmente disponibles se centran en EGFR como molécula importante y factible hacia la cual dirigir el tratamiento anticáncer (véase gefitinib, erlotinib, cetuximab ).

ABX-EGF es el más lejano adelante de la raza competitiva de los anticuerpos nuevos del potencial EGFR que intentan hacer su salida del laboratorio y en la clínica. El hecho de que es ofertas “completamente humanizadas” a la ventaja fuerte sobre el cetuximab FDA-approved actual del anticuerpo de EGFR, que es una quimera del humano-ratón (aka: híbrido, combinación). Cuando los anticuerpos derivaron de una combinación del ser humano y las piezas del ratón (“murine”) se administra para poblar, el cuerpo humano lanza típicamente un ataque inmune contra el componente del ratón, que considera como invasor “extranjero”. Es decir la inmunorespuesta natural del paciente intenta destruir la droga sí mismo, así comprometiendo la capacidad de la droga del anticuerpo de hacer su trabajo cáncer-que lucha. Además, repita las administraciones de la droga del anticuerpo esperaría ser cada vez más menos eficaz, puesto que el cuerpo del paciente la reconocería de la primera dosis y la atacaría incluso más rápidamente.

En cambio, ABX-EGF se compone enteramente de componentes humanos y así que la aplicación una reacción del contra-ratón en el paciente se elimina teóricamente. Sin embargo, para producir en masa eficientemente “hizo naturalmente” el anticuerpo, animales de laboratorio vivos como los ratones todavía se necesitan para servir como el anticuerpo “fábricas”. ¿Tan cómo podemos utilizar ratones para hacer “completamente a un ser humano”, anticuerpo del no-ratón? ¿La producción de ABX-EGF ilustra una manera lista de lograr apenas eso que usa XenoMouse innovador de Abgenix? tecnología. Aquí está una explicación simplificada de cómo ésta trabaja:

1. los ratones genético dirigidos se crean tales que sus genes del anticuerpo del ratón están hechos inactivo y substituidos por los genes humanos del anticuerpo
2. todas las otras partes del sistema inmune del ratón se dejan solamente y completamente funcionales
3. éstos los ratones “alterados” entonces se inyectan con EGFR-positivo humano tumores
4. sus sistemas inmunes ven EGFR humano el sentarse en las células del tumor como objeto “extranjero” y lanzan un ataque haciendo los anticuerpos del anti-EGFR
5. puesto que los genes del anticuerpo se han substituido por el ser humano unos -- y la blanco sí mismo es EGFR de tumores humanos -- los ratones sirven como productores totales de anticuerpos humanos contra EGFR humano

De hecho, los datos de ABX-EGF son muy prometedores hasta el momento. Se ha demostrado para ser eficaz en el crecimiento del tumor que inhibía en los ratones que se implantan con las células humanas activas del tumor, se tratan con ABX-EGF, y después se observan para la respuesta del tumor. Hasta el momento, el laboratorio preclinical y los estudios animales indican buena actividad y un perfil aceptable de la toxicidad cuando ABX-EGF se utiliza solamente. Además, éstos estudian temprano también han demostrado actividad potente de la droga cuando están utilizada conjuntamente con la quimioterapia para una variedad de tipos humanos del cáncer, incluyendo el pecho, la próstata, y cánceres del riñón, entre otros.

De acuerdo con estos estudios preclinical y principios humanos de la farmacología, las dosis de ABX-EGF necesarias para la actividad antitumor máxima en pacientes humanos eran calculadas como 1 mg/kg a 3 mg/kg semanales. Esta droga ahora se está estudiando como parte de un programa en grande que implica a pacientes con colorectal, el riñón, y los cánceres de pulmón no-pequeños de la célula. Por ejemplo, un ensayo de la fase el 1/2 de ABX-EGF como solo agente en 58 pacientes con el cáncer metastatic del riñón ha producido por lo menos 2 respuestas parciales (reducción de tamaño del tumor) y por lo menos 18 estabilizaciones de la enfermedad (ninguna reducción o aumento en en un cierto plazo el tamaño del tumor). Para los pacientes con el cáncer colorectal metastatic que ha probado el positivo para la EGFR-expresión, una tasa de respuesta de el cerca de 13% se ha considerado con ABX-EGF.

Están animando particularmente los resultados positivos de ensayos clínicos preliminares usando ABX-EGF en los pacientes pesadamente “pretratados” (IE: pacientes que han recibido y han fallado muchas drogas convencionales de la quimioterapia).

No se ha divulgado ningunas toxicidades dosis-limitadoras de ABX-EGF hasta la fecha. Hay una erupción de piel reversible del acneiform que se piensa para corresponder a la eficacia de la droga y que ocurre en el nivel de dosis de 1 mg/kg.

II. Nombre = EMD 72000
Compañía = productos farmacéuticos de EMD (la casa matriz es Merck KGaA)

EMD 72000, como ABX-EGF, es también un anticuerpo monoclonal “humanizado” dirigido contra EGFR con la buena actividad antitumor vista en estudios preclinical. También, similar a ABX-EGF, EMD 72000 se ha demostrado para tener actividad clínica en pacientes con los cánceres colorectal y del riñón. Una cosa que lo hace único de otras drogas del anticuerpo de EGFR, sin embargo, es un período más largo, significándolo se puede dar una vez cada 2 - a 3 semanas más bien que cada semana sin eficacia de compromiso. Tabernero y otros. presentado fase 1 dato sobre este mismo tema en la sociedad americana de la conferencia clínica de la oncología (ASCO) el año pasado, demostrando los datos que apoyan el uso de EMD 72000 cada 3 semanas.

III. Nombre = TheraCIM hR3
Compañía = biociencias de YM

hR3 es un otro anticuerpo monoclonal humanizado apuntado contra el EGFR. Es un anticuerpo genético dirigido con efectos antitumor documentados en estudios preclinical de las células humanas del tumor de EGFR-overexpressing. Interesante, estos estudios también han demostrado una cierta actividad antiangiogenic, así que este nuevo agente puede ejercer su ventaja a través de más de un mecanismo. Hasta el momento los ensayos conducidos en seres humanos han demostrado un buen perfil de la toxicidad.

En mayo de 2004, el diario de la oncología clínica publicó los resultados de un solo-centro, pone en fase el ensayo 1-2 de TheraCIM hR3 usado conjuntamente con la radioterapia (RT) en pacientes con los cánceres avanzados de la cabeza y del cuello (“uso del anticuerpo Monoclonal humanizado h-R3 del crecimiento del receptor Contra-Epidérmico del factor conjuntamente con la radioterapia en el tratamiento de los pacientes localmente avanzados del cáncer de la cabeza y del cuello”). En el estudio, 24 pacientes con los cánceres unresectable de la cabeza y del cuello recibieron 6 infusiones semanales de TheraCIM hR3 en los niveles de dosis de aumento (50, el magnesio 100, 200, y 400), junto con el mismo RT para todos los pacientes. Los autores concluyeron que TheraCIM hR3 está tolerado y puede bien ayudar a mejorar la respuesta de los tumores avanzados de la cabeza y del cuello a la radiación. Aparece que TheraCIM hR3 combinado con el RT dio tarifas similares de la supervivencia a la quimioterapia tradicional combinada con RT (chemoradiation), mientras que ahorra al paciente de la toxicidad significativa sabida del último.

Dado esto y otros datos muy emocionantes, varios ponen en fase 2 ensayos de TheraCIM hR3 son actualmente en curso determinar su eficacia en el tratamiento de los pacientes avanzados del cáncer, centrándose particularmente en su papel como agente radiación-efecto-que realza.

Inhibidores del Kinase del Tyrosine: Receptor epidérmico del factor del crecimiento: Molécula-tipo pequeño inhibidores

Nombre = EKB-569
Compañía = productos farmacéuticos de Wyeth

EKB-569 es una droga oral que específicamente e irreversible apunta EGFR. En un ensayo inicial de la fase 1, la seguridad de EKB-569 se ha establecido para los horario pulsada y de la continuo-dosis. Los pacientes lo toleraron bien y desarrollado los efectos secundarios típicos esperados con los inhibidores pequeños de la molécula EGFR: diarrea y erupción del acneiform. la Dosis-limitación de diarrea ocurre en las dosis de 100 mg/día, y así que 75 mg/día son actualmente la dosis recomendada para los ensayos en curso.

Inhibidores del Kinase del Tyrosine: Her2/ neu: Anticuerpo-tipo inhibidor

Nombre = 2C4
Compañía = Genentech

2C4 es un anticuerpo monoclonal humanizado apuntado contra la molécula HER2. El área de HER2 a el cual 2C4 ate es diferente de la a las cuales el trastuzumab ate, haciéndole una droga única.

Específicamente, cuando las fijaciones 2C4 a su sitio de la blanco, él bloquean ensamblar de HER2 con otros receptores de la membrana de la SU familia, tales como EGFR. Esto proceso “que ensambla” entre HER2 y otros miembros de la familia, (también conocidos como heterodimerization), se piensa para realzar y para amplificar la cascada de las señales que accionan crecimiento del tumor. De hecho, tumores con expresión al parecer la “baja” de los receptores HER2 en sus superficies (IE: el positivo para HER2) puede utilizar débil esto proceso “que ensambla” como los medios de “ayuda reclutamiento de sus miembros de la familia” (IE: otro SUS receptores) para aumentar su fuerza y capacidad de crecer. Así, bloqueando este proceso, 2C4 puede ser particularmente eficaz contra tumores con la expresión baja de HER2. Los ensayos clínicos iniciales demuestran buenos resultados en pacientes con los tumores sólidos, y varios los ensayos de la fase 2 están en curso.