Anticuerpos que se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico

Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

Share article


Imprima English

Los agentes enumerados arriba se presentan en orden alfabética y son los agentes anticuerpos actualmente aprobados por la FDA usados actualmente en el tratamiento de varios cánceres. En la sección siguiente, repasaremos estos agentes en mayor detalle. De nota, porque todos los anticuerpos monoclonales se administran intravenosamente, la dosificación es más compleja que con los inhibidores de tirosina quinase (TKIs, por sus siglas en ingles) y la dosificación de algunos de estos agentes es más allá del alcance de esta revisión, aunque repasaremos la dosificación de los agentes más comunes y más ampliamente utilizados tales como trastuzumab y bevacizumab.  
Cetuximab
El 12 de febrero de 2004, la Administración del Alimento y de la Droga (FDA, por sus siglas en ingles) de los Estados Unidos aprobó un anticuerpo monoclonal quimérico contra el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en ingles) llamado Cetuximab (Erbitux, C225) para el tratamiento de segunda lí­nea del  cáncer colorectal refractario. Como habíamos discutido en la sección sobre los inhibidores de tirosina quinase, los EGFRs son receptores que atraviesan la membrana de la célula con extremos que resaltan del exterior y del interior de la célula. La parte del receptor que se encuentra en el exterior de la célula se llama el dominio extracelular y el extremo dentro de la célula se llama el dominio intracelular. Cetuximab se ata al EGFR y de tal modo interfiere con la afinidad de la unión fisiológica normal y se interrumpen los caminos de señales celulares. Puesto en una manera diversa, atando al EGFR, Cetuximab no permite que la proteí­na natural se ate al receptor y transmita sus señales para el crecimiento, la división, y la diferenciación de la célula.   
Cáncer Colorectal
El cáncer colorectal (CRC) es la tercera causa principal de muerte relacionada al cáncer por todo el mundo con aproximadamente medio millón de muertes por año. En 2009, había 106,000 casos nuevos de CRC con casi 50,000 muertes en los Estados Unidos solamente. La quimioterapia de combinación con fluorouracilo/leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, y bevacizumab ha aumentado los í­ndices de supervivencia de pacientes con cáncer colorectal metastásico aunque la recurrencia eventual es casi universal. Cetuximab se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer colorectal metastásico (mCRC, por sus siglas en ingles), que expresa EGFR, de K-ras de tipo salvaje (más sobre qué esto significa abajo), conjuntamente con quimioterapia, y como solo agente en pacientes que han fallado regí­menes de quimioterapia basado en oxaliplatino e irinotecán y que son intolerantes a irinotecán.  
Antes de continuar, serí­a prudente repasar brevemente los biomarcadores (una sustancia encontrada en la sangre o el tejido fino que son una muestra de una enfermedad). En mCRC, los biomarcadores, incluyendo K-ras, indican una respuesta probable al cetuximab (Erbitux). K-ras es una proteí­na que se activa cuando está ligada a GTP (otra molécula de energí­a celular similar al ATP discutida previamente). GTP puede entonces convertirse a una molécula conocida como GDP, que apaga al K-ras. Sin embargo, si K-ras es mutado, puede permanecer constantemente activo y ya no depende de EGFR para trabajar, y por lo tanto puede ser menos probable ser afectado por una terapia que bloquee el EGFR (es decir, cetuximab). Los investigadores se refieren a K-ras no mutado como “tipo salvaje”, y se piensa que este tipo salvaje puede ser más responsivo al cetuximab. Aproximadamente 60% de pacientes con cáncer colorectal tienen tumores de K-ras de tipo salvaje y los datos han demostrado que estos pacientes son considerablemente más probables de beneficiar del tratamiento con cetuximab (con o sin quimioterapia). De interés, aunque aproximadamente tres cuartos de todos los cánceres colorectal son EGFR-positivo por inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en ingles), no hay correlación entre la presencia y la intensidad de mancharse de IHC y la respuesta clí­nica, primero divulgado en 2005 en el diario el Journal of Clinical Oncology.
El estudio CRYSTAL fue un estudio grande, seleccionado al azar, de fase III que investigó el uso de un régimen de quimioterapia conocido como FOLFIRI contra FOLFIRI más cetuximab como tratamiento de primera línea (tratamiento inicial) en pacientes con cáncer colorectal avanzado que expresa EGFR. Los datos fueron publicados en abril de 2009 en el diario el New England Journal of Medicine (primero divulgado en la reunión de ASCO 2007, revisión de OncoLink en este estudio del estado de K-ras presentado en ASCO 2008 y repasado aquí­). En este estudio, los pacientes recibieron FOLFIRI con o sin cetuximab. FOLFIRI es un régimen de quimioterapia que consiste de irinotecán en combinacióncon dos otras drogas, 5-fluorouraciloy leucovorina. Este estudio reveló mejorías estadí­sticamente significativas pero modestas en el punto medio supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en ingles) y supervivencia total (OS, por sus siglas en ingles). De importancia igual en esta publicación fue el análisis del subgrupo basado en el estado de la mutación de K-ras. Los resultados para los pacientes con el K-ras de tipo salvaje mejoraron con la adición de cetuximab: la supervivencia mediana era 9.9 meses para los pacientes que recibieron cetuximab/FOLFIRI contra 8.7 meses para los pacientes que recibieron FOLFIRI solamente. Los resultados para los pacientes con el mutante K-ras no fueron afectados por la adición de cetuximab, demostrando la importancia de establecer el estado de la mutación de K-ras antes de la terapia de cetuximab para los pacientes del CRC.
Otros estudios también han explorado la utilidad de cetuximab en la terapia combinada: el estudio BOND publicado en el diario el New England Journal of Medicine en julio de 2004, comparó a irinotecán/cetuximab contra cetuximab solamente en 329 pacientes con el mCRC irinotecán-refractario. En ese estudio, la terapia combinada fue asociada a una respuesta perceptiblemente mejor. El estudio EPIC fue un estudio más grande (1298 pacientes) publicado en 2008 y pacientes oxaliplatino-refractarios fueron aleatoriamente asignados a irinotecán con o sin cetuximab. La PFS fue más alta con la terapia combinada, aunque la supervivencia mediana no fue perceptiblemente diferente, aunque el efecto pudo haber sido disminuido debido al alto cruce (el casi 50% de los pacientes que recibieron cetuximab solo posteriormente recibieron irinotecán solo después de que su enfermedad progresó).
Cáncer de la cabeza y del cuello
Para cambiar de tema, cetuximab fue aprobado posteriormente por la FDA en marzo de 2006 para el uso conjuntamente con la radioterapia para tratar el carcinoma de la cabeza y del cuello de la célula escamosa (SCCHN, por sus siglas en ingles) o como solo agente en los pacientes que han tenido quimioterapia anteriormente platino-basada para los cánceres de la cabeza y del cuello. Antes de explorar las implicaciones de esta indicación de la FDA, debemos repasar brevemente las  malignidades de la cabeza y del cuello, que explican cerca de 5-7% de todos los casos nuevos del cáncer en los Estados Unidos, ocurriendo más de dos veces tan a menudo en hombres como en mujeres. Notablemente, el predominio de estos cánceres es más alto entre poblaciones con alto uso de tabaco y de alcohol. La amplia categorí­a de los cánceres de la cabeza y del cuello se puede subdividir más a fondo según el sitio primario del tumor, reflejando la anatomí­a compleja de la región de la cabeza y del cuello. Estos sitios incluyen la cavidad nasal y los sino paranasal, el nasofaringe, la cavidad bucal, el orofaringe, las glándulas salivales, la laringe y el cuello sí­ mismo. Como hemos visto en secciones anteriores, la histologí­a del cáncer (es decir, las caracterí­sticas microscópicas) es de importancia crí­tica en guiar la terapia. En cánceres de la cabeza y del cuello, la histologí­a más común es el carcinoma de la célula escamosa. Comúnmente, el tratamiento de estos cánceres emplea agentes quimioterapéuticos platino-basados (es decir, cisplatino o carboplatino). Las malignidades de la cabeza y del cuello se saben altamente sobreexpresar EGFR y éste se ha demostrado conferir un pronóstico peor.
Hay dos estudios históricos que repasaremos en el contexto del uso de cetuximab para el carcinoma de la cabeza y del cuello de la célula escamosa, que fueron publicados en el diario el New England Journal of Medicine. El estudio Bonner fue publicado en 2006, y seleccionaron al azar a 424 pacientes con cánceres de la cabeza y del cuello avanzados(ganglios linfáticos implicados)a recibir radioterapia de alta-dosis o radioterapia de alta-dosis más cetuximab semanal. Este estudio demostró el control local mejorado del sitio primario de la enfermedad y la supervivencia total mejorada. En un grupo separado de pacientes, ésos con carcinoma metastásico de la cabeza y del cuello de la célula escamosa recurrente o platino-resistentefueron evaluados y publicado en el estudio EXTREME en septiembre de 2008 en el diario el New England Journal of Medicine. Este estudio asignó aleatoriamente a pacientes con el carcinoma de la cabeza y del cuello de la célula escamosa recurrente o metastásico no tratados para recibir cisplatino o carboplatino más 5-fluorouracilo o la misma quimioterapia más cetuximab. La adición del cetuximab a la quimioterapia platino-basada con fluorouracilo prolongó perceptiblemente las tarifas libres de progresión y totales medianas de la supervivencia. Estos resultados ayudaron a facilitar la aprobación de cetuximab por la Comisión Europea en noviembre de 2008 para el tratamiento de primera línea del SCCHN recurrente y/o metastásico.    
Cáncer del pulmón de la célula no-pequeña
Antes de cambiar a otros agentes, debemos discutir brevemente algunas investigaciones sobre el uso de cetuximab en el cáncer del pulmón de la célula no-pequeña (NSCLC, por sus siglas en ingles). Debe ser observado que desde marzo de 2010, no hay aprobación por la FDA de este agente para el uso en pacientes con el NSCLC. En la sección sobre la molécula pequeña TKIs que se dirigen a EGFR (gefitinib y erlotinib), vimos supervivencia mejorada en pacientes apropiadamente seleccionados. Cetuximab es por lo tanto un agente ideal de estudiar en el contexto del NSCLC. Un par de estudios que valen mencionar. El estudio FLEX (repasado en OncoLink aquí­ después de presentación inicial en ASCO 2008) fue un estudio de fase III publicado en mayo de 2009 en el diario The Lancet que evaluó a 1442 pacientes con tumores que expresan EGFR en etapa IIIB (con efusión pleural) o NSCLC metastásico, y encontraron que los pacientes dados la quimioterapia más cetuximab sobrevivieron más de largo que ésos en el grupo de quimioterapia-solo (supervivencia mediana 11.3 meses contra 10.1 meses). Aunque un análisis de la eficacia del costo de agentes dirigidos está más allá del alcance de esta revisión, los editoriales subsecuentes han estimado el costo monetario de este aumento de 1.2 meses ser aproximadamente $62,000.
Este tema de discusión ha sido confundido más recientemente por los resultados finales del estudio BMS099, que fueron publicados en el diario el Journal of Clinical Oncology en enero de 2010. Este estudio fue un estudio de fase III que alistó a pacientes quimioterapia-ingenuoscon NSCLC de etapa IIIB (efusión pleural) o metastásico. Seleccionaron al azar a los pacientes para recibir docetaxel/carboplatino con o sin cetuximab. El punto final primario era la supervivencia libre de progresión y fue un estudio negativo, significando que ni la progresión libre de progresión o la supervivencia total fue prolongada significativamente con la adición de cetuximab. Debe ser observado que mientras que el cetuximab no ha recibido la aprobación formal de la FDA para el tratamiento de pacientes con NSCLC, ahora es recomendado por la Red Comprensiva Nacional del Cáncer (NCCN, por sus siglas en ingles) conjuntamente con vinorelbina más cisplatino como opción de tratamiento para los pacientes con NSCLC avanzado o recurrente que tenga ciertos criterios de elegibilidad (estado razonablemente bueno de funcionamiento, expresión de EGFR, y ninguna quimioterapia o tratamientos dirigidos anterior).
Cetuximab y efectos secundarios
Uno de los efectos secundarios principales de la terapia con cetuximab es paralelo a terapias del anti-EGFR con la molécula pequeña TKIs: es decir, la incidencia de una erupción como acné. Esta erupción conduce raramente a reducciones en la dosificación o a la terminación de la terapia. Es generalmente reversible después de que el tratamiento se acabe y es también probablemente asociado con una buena respuesta a la terapia según lo considerado con gefitinib y erlotinib. Porque el cetuximab es un anticuerpo quimérico, las reacciones severas de infusión son también posibles, incluyendo pero no limitado a: fiebres, escalofríos, ronchas, picazón, erupción, tensión arterial baja, náusea o vomito, dolor de cabeza, sentirse corto de respiración, respiración sibilante, el hincharse de la cara, vértigos, reacciones alérgicas severas, y fallo cardiaco. Por lo tanto, el tratamiento previo con difenhidramina (Benadryl) 30-60 minutos ante de la administración es un estándar del cuidado. Otros efectos secundarios comunes incluyen sensibilidad creciente a la luz, niveles bajos de la sangre de magnesio, y menos comúnmente, toxicidad del pulmón y del corazón.
Aquí­ siguiente están las indicaciones actuales aprobadas por la FDA para el cetuximab:
  1. Carcinoma de la cabeza y del cuello de la célula escamosa localmente o regionalmente avanzado conjuntamente con radioterapia.
  2. Carcinoma de la cabeza y del cuello de la célula escamosa recurrente o metastásico que progresa después de la terapia platino-basada.
  3. Como solo agente, cáncer colorectal metastásico que expresa EGFR después de falla de los regí­menes basados en irinotecán y/o en pacientes que son intolerantes a los regí­menes basados en irinotecán.
  4. Conjuntamente con irinotecán, carcinoma colorectal metastásico que expresa EGFR en pacientes que son refractarios a la quimioterapia basada en irinotecán.
Panitumumab
Panitumumab (Vectibix, ABX-EGF) primero fue aprobado en septiembre de 2006 para los pacientes con el cáncer colorectal metastásico (mCRC) que expresa EGFR con la progresión de la enfermedad. Aunque el cetuximab y el panitumumab se dirigen a EGFR, los dos anticuerpos se diferencian en su isotipo y, por lo tanto, pueden tener efectos clí­nicos levemente diversos. Cetuximab es un anticuerpo IgG2 y panitumumab es un anticuerpo IgG1. Los anticuerpos monoclonal del isotipo IgG1 pueden activar el camino del complemento y mediar sus efectos ví­a la citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente (ADCC, por sus siglas en ingles) que discutimos en la introducción a las terapias de anticuerpo.  
Panitumumab es producido por la inmunización de ratones transgénicos (los ratones cuales ADN se ha modificado para expresar algunos genes humanos) que pueden producir inmunoglobulina humana de cadenas livianas y pesadas. Después de la inmunización de estos animales, una copia especí­fica de las células de B que produjeron un anticuerpo contra EGFR fue seleccionada y inmortalizada (crecida indefinidamente) en las células del ovario del hámster chino (CHO), que entonces fueron utilizadas para la fabricación a gama completa del anticuerpo del ser humano de 100%. Porque el panitumumab es un anticuerpo totalmente humanizado (en comparación con la naturaleza quimérica del cetuximab o la naturaleza humaniza del bevacizumab), se espera que dé lugar a reacciones menos inmunogenéticas durante infusiones y después del tratamiento.
Cáncer Colorectal
En estudios de fase II, la monoterapia con panitumumab usada para el tratamientodel cáncer colorectal quimorefractorio era activa y tolerada bien y, en mayo de 2007, un estudio de fase III fue publicado en el diario el Journal of Clinical Oncology. Los resultados del estudio fueron divulgados inicialmente en la reunión anual de la Asociación Americana de la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en ingles) en 2006 (la revisión de OncoLink puede ser encontrada aquí­). En este estudio, seleccionaron al azar a 463 pacientes con la sobreexpresión de algún EGFR al panitumumab contra el mejor cuidado de apoyo (BSC, por sus siglas en ingles) si tení­an documentación radiológica de progresión de la enfermedad en el plazo de los últimos 6 meses. Panitumumab fue encontrado prolongar perceptiblemente la PFS aunque la magnitud era pequeña. No habí­a mejoría en la supervivencia total (OS).
Un subsecuente análisis de los datos fue publicado en abril de 2008 en el mismo diario para examinar la influencia del estado de K-ras en los resultados, a la luz de la importancia de este gene encontrado en estudios del cáncer del colon con cetuximab. Como discutimos brevemente antes, K-ras es una proteí­na que si es transformada, puede seguir siendo constantemente activa, rindiendo la sobreexpresión de EGFR menos importante. Los investigadores se refieren a K-ras no mutante como “tipo salvaje” (WT, por sus siglas en ingles); aproximadamente 60% de pacientes con cáncer colorectal tienen tumores de K-ras de tipo salvaje. No asombrosamente, la eficacia del panitumumab fue limitada a los pacientes con tumores de K-ras de WT. La PFS mediana en el grupo de K-ras de WT fue 5 semanas más de largo que en el grupo que recibió panitumumab. En julio de 2009, la FDA puso al dí­a las etiquetas de panitumumab y cetuximab para incluir la información sobre el estado de la mutación como solamente pacientes de WT benefician.
Panitumumab y efectos secundarios
Según lo esperado, con respecto a cetuximab, las  reacciones de la infusión son menos comunes con panitumumab y ocurren en menos de 1% de pacientes tratados. Además, desemejante de cetuximab, no se requiere ningúna difenhidramina antes de la infusión. Los efectos secundarios que eran considerablemente más frecuentes con panitumumab incluyen la toxicidad de la piel (rojez, erupción como acné, picazón, o exfoliación), diarrea y náusea, dolor abdominal, y fatiga. Infrecuentemente, el magnesio bajo también se ha divulgado, como también el desarrollo de la enfermedad del pulmón intersticial (fibrosis pulmonar).
Aquí­ está la indicación actual aprobada por la FDA para el panitumumab:
  1. Solo agente para el tratamiento del carcinoma colorectal metastásico con la progresión de la enfermedad con regí­menes de quimioterapia con o después de fluoropirimidina, oxaliplatino, y de irinotecán. Nota: la aprobación se basa en la supervivencia libre de progresión; ningunos datos demuestran una mejoría en los sí­ntomas relacionados a la enfermedad o a supervivencia creciente con panitumumab. Los análisis retrospectivos de subconjunto de los estudios del cáncer colorectal metastásico no han demostrado una ventaja del tratamiento de panitumumab en los pacientes que tení­an tumores de mutaciones de KRAS en el codón 12 o 13. El uso de panitumumab no se recomienda para el tratamiento del cáncer colorectal con estas mutaciones.
Módulo anterior | Módulo siguiente

Imprima English