Inhibidores pequeños del Kinase del Tyrosine de la molécula con VEGFR como blanco

Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania?
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

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Sunitinib y Sorafenib

Las células del tumor, como las células normales, necesitan una fuente adecuada de la sangre para realizar funciones celulares vitales. De hecho, como las células se multiplican y crecen en gran número y tamaño, el acceso a los alimentos y a la fuente de la sangre llega a ser cada vez más crítico para su supervivencia continuada. Activamente dividiendo tumores secrete las proteínas especiales que señalan los alrededores a los vasos sanguíneos nuevos del brote. Esta nueva formación del vaso sanguíneo se llama angiogenesis, y las proteínas que accionan este proceso se llaman los favorables-angiogenic factores. El favorable-angiogenic factor principal es VEGF, que está parado para el factor endothelial vascular del crecimiento. Esencialmente, secretando VEGF y otras proteínas relacionadas para estimular nuevo crecimiento del vaso sanguíneo, los tumores apoyan y se alimentan, permitiendo que crezcan. El concepto detrás de la inhibición del angiogenesis es frustrar esta progresión del tumor del proceso y de tal modo de la lucha. La súplica de VEGF como blanco para los agentes anticáncer es obvia - si usted puede bloquear las señales necesitadas para la creación de los vasos sanguíneos nuevos para las células del tumor, usted puede “morir de hambre teóricamente” el tumor y quizás para arrestar la progresión o para causar muerte del tumor. Pues discutiremos en detalle adicional en la sección siguiente en terapias apuntadas anticuerpo, el tratamiento aprobado primer FDA del anti-VEGF era un anticuerpo contra VEGF conocido como bevacizumab (Avastin) que primera indicación estaba para el tratamiento first-line de pacientes con el carcinoma metastatic de los dos puntos o del recto, cuando está utilizado conjuntamente con intravenoso fluorouracil 5- quimioterapia basada (más en esto en la sección siguiente).

Interesante, puesto que el receptor de VEGF (VEGFR) es muy similar a muchos el otro receptor TKIs, las moléculas pequeñas dirigidas contra este receptor tienen cierta actividad en otros receptores (véase la tabla en la introducción para parte uno). La semejanza del receptor de VEGF a estos receptores predice que los agentes desarrollados contra la blanco de VEGF pueden tener actividad en el otro receptor TKs, incluyendo PDGFR?, PDGFR?, el c-Kit, Flt-3 y CSFR-1, algo de los cuales son oncologically importantes. Ésta es crítica porque las drogas desarrolladas pueden tener la ventaja no sólo de afectar angiogenesis, solamente las blancos enes sentido descendiente de estos TKIs también. Pues hemos tocado encendido, el c-Kit es importante en los tumores stromal gastrointestinales (GIST), al igual que PDGFR y Flt-3, que están implicados en la patogenesia de la leucemia myelogenous aguda (AML).

Hasta la fecha, hay dos VEGFR TKIs que han sido FDA aprobado para el uso en pacientes del cáncer. Son sunitinib maleate (SU11248, Sutent) y sorafenib (BAHÍA 43-9006, Nexavar). Comenzaremos discutiendo el sunitinib antes de mover sobre las indicaciones y las aplicaciones del sorafenib. En el laboratorio, el sunitinib inhibe la activación de VEGF, de Flt-3, del c-kit, y de PDGFR? en células de cáncer humanas en ratones, dando por resultado crecimiento del tumor y la regresión arrestados del tumor. Primero fue aprobado por el FDA para el tratamiento del carcinoma renal de la célula (RCC) y del tumor stromal gastrointestinal imatinib-resistente (GIST) el 26 de enero de 2006, haciéndole la primera droga del cáncer aprobada simultáneamente para dos diversas indicaciones. La última indicación se basa en capacidad€ de los ™s del sunitinibâ de inhibir el c-KIT (CD117), que es el kinase del tyrosine del receptor transformado en la mayoría de GISTs.

Tumores gastrointestinales de Stromal

La eficacia clínica del sunitinib comparada al placebo fue establecida en a fase Estudio III publicado adentro El Lancet en octubre de 2006, en el cual seleccionaron al azar a los pacientes con GIST avanzado que eran intolerante de imatinib, o que progresó durante terapia del imatinib al sunitinib o al placebo. Antes de sunitinib, los pacientes no tenían ninguna opción terapéutica una vez que hicieron resistentes al imatinib. Comparado con placebo, mediano tiempo a la progresión del tumor (la punto final primaria del estudio) estaban más de cuatro veces tan de largo con el sunitinib (27.3 contra 6.4 semanas). Además, la diferencia en ventaja de la supervivencia puede incluso haber sido mayor, pero había muchos pacientes en el brazo del placebo que se cruzó encima al brazo del sunitinib en la progresión de la enfermedad, y la mayor parte de estos pacientes respondieron posteriormente al sunitinib. Estos resultados incitaron unblinding temprano de este estudio. Los efectos secundarios, precauciones y sugerido supervisando pruebas pueden ser resumiendo tabla encontrada en la introducción a esta sección. Aunque el sunitinib apunta el mismo camino del c-Kit que imatinib, las células de cáncer pueden no estar como capaz de encontrar resistencia considerada comúnmente con el imatinib, que puede explicar su eficacia en los pacientes que responden no más a la primera línea terapia.

Carcinoma renal de la célula

La eficacia del sunitinib se está evaluando actualmente en una amplia gama de tumores sólidos, incluyendo: cánceres colorectal, del pecho, del pulmón y de la próstata. Sin embargo, el otro malignancy para que sunitinib tiene la aprobación del FDA para el uso adentro está renal carcinomas de la célula, que es un tipo de cáncer del riñón. Hay dos tipos principales de cánceres del riñón: 1) carcinomas renales de la célula (RCC), que se presentan en la corteza renal y abarcan 80-85% de cánceres totales del riñón, y carcinomas transitorios de la célula, que se presentan en la pelvis renal y representan el resto de casos. La incidencia del riñón y de los malignancies renales de la pelvis ha aumentado sobre las últimas tres décadas, aunque todavía explican solamente el cerca de 2% de todos los cánceres. Para la discusión con respecto sunitinib y a sorafenib, nuestra discusión será limitada a los carcinomas renales de la célula.

Aunque el retiro quirúrgico de estos tumores es el estándar del cuidado para los pacientes sin enfermedad avanzada o localmente metastatic, muchos pacientes desafortunadamente presentes con una enfermedad más avanzada o desarrollan posteriormente metástasis después del retiro del tumor primario. Antes de la aprobación de TKIs para el carcinoma renal metastatic de la célula (mRCC), la única opción era tratamiento del cytokine con interleukin-2 (IL-2) o la alfa del interferón (IFN?), que se asocian a efectos secundarios significativos. En uno grande estudio mirar el sunitinib del Diario de Nueva Inglaterra de la medicina publicado en enero de 2007, supervivencia progresión-libre (la punto final€ primaria de los ™s del studyâ) más que doblado: 11 meses para el sunitinib contra 5 meses para IFN?. Este resultado soportado en su actualización en la reunión de 2008 ASCO.

Ahora cambiaremos los engranajes y discutiremos el sorafenib, que es una molécula pequeña potente TKI de receptores múltiples, el incluir: BRAF, VEGFR, EGFR, y PDGFR. Sorafenib fue aprobado por los E.E.U.U. Administración del alimento y de la droga (FDA) en diciembre de 2005 y autorización recibida de la comercialización de la Comisión de las Comunidades Europeas en julio de 2006 para el uso en el tratamiento de los cánceres renales avanzados de la célula. La eficacia clínica del sorafenib fue demostrada en seleccionado al azar fase Ensayo III publicado en 2007 en Diario de Nueva Inglaterra de la medicina en qué pacientes con RCC avanzado que había recibido una terapia systemic anterior fueron seleccionados al azar para recibir el sorafenib o el placebo. La supervivencia progresión-libre para los pacientes que recibían el sorafenib era 167 días comparados con 84 días para los pacientes que recibían placebo.

Carcinoma hepatocelular

Sorafenib también se ha demostrado para poseer actividad contra hepatocelular carcinoma, un cáncer agresivo que ocurre a menudo en el ajuste de la enfermedad del higado crónica y cirrosis. Esta enfermedad es la tercera causa de la muerte del cáncer global con la mayoría de las muertes que ocurren en el plazo de 1 año de la diagnosis: la supervivencia mediana se extiende a partir de 6-20 meses. En un ensayo primero divulgó en la reunión de 2007 ASCO, el europeo del multicentro seleccionado al azar AGUDO ensayo de 602 pacientes demostrados una ventaja modesta pero estadístico significativa de la supervivencia, con la mejora de 3 meses en supervivencia total y el tiempo a la progresión.

Sunitinib y Sorafenib y toxicidades

Sunitinib ha estado generalmente bien tolerado con una incidencia baja de los acontecimientos adversos serios, el campo común de los cuales es más fatiga, diarrea, náusea, anorexia, tensión arterial alta, una descoloración amarilla de la piel, erupción, e inflamación de la mucosa oral. La mayoría de las toxicidades sunitinib-relacionadas se pueden manejar symptomatically o con la reducción temporal del retiro o de la dosis. Los efectos secundarios con el sorafenib son generalmente similares; sin embargo, el sorafenib también ha estado implicado en el desarrollo de una condición neurológica conocida como síndrome leukoencephalopathy posterior reversible.

Resumiendo, aquí están las indicaciones aprobadas FDA actual para el sunitinib:

  1. GIST después de la progresión de la enfermedad en o de la intolerancia al mesylate del imatinib.
  2. Avanzado carcinoma renal de la célula.

Dosificación de las recomendaciones para el sunitinib: 50 mg/día oral, con o sin el alimento, 4 semanas en el tratamiento siguieron por 2 semanas apagado.

Aquí están las indicaciones aprobadas FDA actual siguiente para el sorafenib:

  1. Avanzado carcinoma renal de la célula.
  2. Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular unresectable.
  3. Dosificación de las recomendaciones para sorafenib: magnesio 400 dos veces al dia sin el alimento (800 mg/día).

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Three 'Targeted' Cancer Drugs Up Risk of Fatal Adverse Events

Feb 8, 2012 - The use of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) to treat cancer is associated with an increased risk of fatal adverse events (FAEs) but there is no difference in rates of FAEs between the different VEGFR TKIs or tumor types, according to a meta-analysis published online Feb. 6 in the Journal of Clinical Oncology.



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