Inhibidores pequeños del Kinase del Tyrosine de la molécula con BCR-ABL y C-Kit como blancos

Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania?
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

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Mesylate de Imatinib

DRS. Peter Nowell y David Hungerford, dos investigadores de Philadelphia, experimentaban con las células de varios tipos de leucemia cuando una notó un cromosoma pequeño-que-normal número 22 en las células de cáncer de dos individuos con la leucemia myelogenous crónica (CML). Publicaron su investigación en 1960, describiendo esta anormalidad encontrada en última instancia en 9 fuera de 10 pacientes de CML que estudiaron. Los resultados fueron confirmados por un grupo en el Reino Unido, y la anormalidad posteriormente fue nombrada el cromosoma de Philadelphia, para la ciudad en la cual fue descubierto. Nowell y Hungerford habían demostrado que este cambio genético fue requerido para el desarrollo de CML, una novela y unaccepted a menudo concepto en aquel momento. Terapia apuntada - parte 1

En 1972, otro investigador, Janet Rowley, MD, descubriría el pedazo que falta del cromosoma número 22 unido a otro cromosoma, número 9, de tal modo identificando primero sabido “desplazamiento cromosómico". Los 9; el desplazamiento cromosómico 22 se encuentra en las células leukemic de más el de 95% de pacientes con CML. Mientras que el campo de la genética creció, fue descubierto que el abl del gene (pronunciado “capaz”), situado normalmente en el cromosoma 9, se había unido al bcr del gene (pronunciado “b-c-r”) en el cromosoma 22. El gene del bcr-abl es constitutivo activo (significado no requiere la activación por otras proteínas), y envía señales de activar las proteínas y las enzimas que aceleran la división celular y pueden conducir a la formación de las células de sangre blancas anormales que proliferan al punto que interfieren con la producción normal de la célula de sangre, conduciendo a la leucemia.

Después de la mutación del cromosoma de Philadelphia y del bcr-abl defectuoso la proteína fue descubierta, los investigadores las bibliotecas químicas defendidas para encontrar una droga que inhibiría esa proteína. El resultado era conocido como phenylaminopyrimidine 2, que después fue probado y modificado para convertirse en imatinib. En mayo de 2001, imatinib fue aprobado por el FDA para la terapia inicial para CML y más adelante, el cromosoma de Philadelphia (pH) - leucemia lymphoblastic aguda positiva (TODA), apuntando el bcr-abl proteína, previniendo el desarrollo adicional de las células de la leucemia. En el mismo mes, hizo la cubierta del compartimiento de TIEMPO como “bala mágica” al cáncer de la curación. Aunque estos agentes no han sido acertados en curar CML, TKIs se ha demostrado para alcanzar control a largo plazo de la enfermedad en una mayoría de pacientes tratados y para haberse convertido en el tratamiento inicial de la opción. Hay 10 indicaciones aprobadas FDA- actual para el imatinib y una revisión completa de todas estas indicaciones está más allá del alcance de esta revisión. Sin embargo, repasaremos las aplicaciones oncological críticas para esta medicación y seleccionaremos ensayos clínicos importantes.

Leucemia crónica de Myelogenous

Leucemia myelogenous crónica (CML) es un cáncer de la sangre, donde los números anormalmente altos de las células de sangre blancas ineficaces conocidas como “células de la ráfaga” acumulan en la circulación y limitan la producción normal de la célula de sangre. Estas células incluyen: células de sangre rojas, células de sangre blancas, y las células responsables de producir las plaquetas, que son esenciales para la coagulación normal de la sangre. Hay tres fases de la leucemia myeloid crónica: 1) Crónico fase: los 85% de pacientes presentan en esta etapa donde hay células no maduras de la ráfaga menos del de 5% en la médula. Esta fase dura por años y es generalmente controlable con las medicaciones orales de la quimioterapia. 2) Fase acelerada: durante la fase acelerada, la maduración de las células de sangre blancas llega a ser tan más afectado que hay 10-19% células de la ráfaga en la sangre o la médula. En esta fase, el número de células anormales en el cuerpo es más difícil de controlar con las medicaciones pues estas células acumulan cada vez más mutaciones. 3) Fase de la ráfaga: en la crisis de la ráfaga (fase de la ráfaga), hay más de 20-30% células de la ráfaga en la sangre o médula con progresivamente menos producción funcional de la célula de sangre. Antes de que los avances recientes en el tratamiento, arruinen la crisis ocurrió típicamente en el plazo de 4-5 años después de la diagnosis y era a menudo insensible al tratamiento.

Las opciones del tratamiento para los pacientes con CML son absolutamente complejo y dependen de la fase de la enfermedad, de la disponibilidad de un donante de la médula y de la opción del paciente. Total, el tratamiento se puede analizar en tres categorías principales: 1) tratamiento con TKIs oral por ejemplo imatinib, dasatinib, o nilotinib. 2) La curación potencial con el trasplante hematopoietic de la célula (también llamado trasplante de la médula o BMT), después de la enfermedad para el responder o recae generalmente durante el tratamiento. 3) Tratamiento para reducir síntomas con las otras medicaciones y quimioterapia (alfa del hydroxyurea o del interferón con o sin un agente de la quimioterapia conocido como cytarabine). Aunque TKIs no es curativo de CML, pueden alcanzar el control a largo plazo de la enfermedad en la mayoría de pacientes y haberse convertido en el tratamiento inicial de la opción para casi toda la gente con CML nuevamente diagnosticado.

Ensayos iniciales de imatinib pacientes evaluados intolerantes de la terapia del interferón (que encima hasta de ese punto había sido el estándar del cuidado). fase III ensayo del DIAFRAGMA fue publicado en Diario de Nueva Inglaterra de la medicina en marzo de 2003, donde trataron a los pacientes con la nueva diagnosis de la fase crónica CML con alfa del imatinib o del interferón más la quimioterapia de la bajo-dosis con otra droga de la quimioterapia conocida como cytarabine. Los resultados eran actualizado en la sociedad americana de la reunión anual de la hematología (CENIZA) en 2008. Los resultados de este ensayo y actualización subsecuente indicaron que a pesar de la contaminación significativa de la cruce entre los dos brazos del tratamiento (el significado que lo hicieron los pacientes que no fueron pensados originalmente para conseguir el imatinib eventual, así la fabricación de la interpretación del estudio resulta más complicado), tratamiento del imatinib produjo tasas de respuesta más altas con respuestas más durables (más más duraderas) con menos toxicidad. La cruce supuesta evitó que el ensayo demostrara total supervivencia la ventaja pero los análisis retrospectivos (estudios que parecen traseros en el uso de la medicación) ha señalado a una supervivencia perceptiblemente mejor en 3 años. Estos resultados ayudados a establecer el imatinib como el tratamiento inicial de la opción para los pacientes con CML en fase crónica. En el presente, hay ensayos clínicos en curso que determinan si los inhibidores, el dasatinib y el nilotinib más potentes (véase abajo), se pudieron emplear solamente o conjuntamente con imatinib u otros agentes como terapia inicial de la fase crónica CML.

Para los pacientes en fase acelerada o de la ráfaga, el pronóstico es absolutamente pobre (y peor para los pacientes tratados previamente con el imatinib). La mayoría de los pacientes experimentan el tratamiento en un intento por volver al paciente a una segunda fase crónica con alguno entonces que se enciende recibir el trasplante de la médula. El uso del imatinib se ha demostrado para ser eficaz en inducir una segunda fase crónica en algunos pacientes y también se ha demostrado para reducir el riesgo de la recaída subsecuente en esos pacientes que experimentaron el trasplante de la médula.

Leucemia Lymphoblastic aguda positiva del cromosoma de Philadelphia

Apenas como con CML, leucemia lymphoblastic aguda (TODA) es un cáncer de las células de sangre (designadas a veces linfoma lymphoblastic cuando la enfermedad implica sobre todo nodos de linfa más bien que la sangre y la médula). TODO implica un tipo de célula de sangre blanca llamada un linfocito y el ™€ del ˜acute†del â refiere a la progresión típicamente rápida considerada en esta enfermedad, que requiere el tratamiento inmediato. Apenas como con CML, algunos pacientes con AML tienen el cromosoma de Philadelphia (Ph+). Resultados de a fase II ensayo publicado en Diario de la oncología clínica en enero de 2006 demostró que los pacientes tratados con el imatinib uniforme del solo-agente tenían un índice completo de la respuesta (CR) de el 96%.

Tumores gastrointestinales de Stromal

TKs desordenado está implicado en el desarrollo de los malignancies sólidos (e.g., cáncer de pulmón) y hematological (e.g., CML). Sin embargo, los investigadores descubrieron rápidamente que el imatinib no tiene solamente una función y una blanco. La eficacia del imatinib en tumores stromal gastrointestinales avanzados de los tumores (GIST) fue establecida después de su aprobación inicial para los pacientes con CML. Los tumores de GIST representan un porcentaje muy pequeño de los malignancies gastrointestinales (1-3%) y se categorizan como tumores del tejido fino conectivo. Desemejante de la mayoría de los tumores gastrointestinales (tales como cáncer colonic), estos cánceres no se presentan de las guarniciones de órganos sino que por el contrario vienen de las células llamadas las células intersticiales de Cajal (ICC), que son normalmente parte de sistema nervioso autonómico del intestino.

La mayoría (50-80%) del GISTs se presenta de a mutación en el gene del c-kit, que codifica un receptor para un factor del crecimiento llamado factor de la célula de vástago (scf). El c-kit product/CD117 se expresa en ICCs y una gran cantidad de otras células (e.g., células de la médula, células del mástil, melanocytes). Las mutaciones permiten que el c-kit funcione independiente de la activación del scf, que conduce a un alto índice de la división de célula y de la inestabilidad genomic. Es probable que más mutaciones sean necesarias para una célula con el A.c. - la mutación del kit a convertirse en un GIST, pero la mutación del c-kit es probablemente el primer paso de este proceso.

Más bien que la inhibición del kinase del tyrosine, como en CML, imatinib lucha GISTs con la inhibición de este camino. Después del uso de aumento del imatinib en pacientes de CML, llegó a ser evidente que la terapia molecular apuntada con el imatinib indujo la ventaja clínica dramática, rápida, y sostenida en GISTs bloqueando señalar vía c-kit. Los resultados a largo plazo fueron publicados en febrero de 2008 en Diario de la oncología clínica de a ensayo de la fase II de los pacientes donde la supervivencia mediana de pacientes con GIST avanzado aumentó de un promedio de 18 a 57 meses. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes que responden inicialmente eventual adquieren resistencia vía mutaciones adicionales con un rato mediano a la progresión de aproximadamente 2-3 años.

Otras aplicaciones de Imatinib

síndromes myelodysplastic (MDS) es un grupo de desórdenes de la sangre asociados a la producción desorganizada e ineficaz de la célula de sangre con un riesgo de la deterioración en leucemias agudas. Apenas pues el imatinib ejerce su ventaja en tratar tumores de GIST a través de c-kit, un receptor conocido como alfa derivada plaqueta del receptor del factor del crecimiento (PDGFR) se activa en algunos pacientes con MDS. Imatinib se ha demostrado para ser capaz de inducir dramático respuestas clínicas y moleculares en las enfermedades asociadas a cualquier proteína de la fusión de PDGFR tal como los desórdenes myeloproliferative.

Los protuberans de Dermatofibrosarcoma (DFSP) son cutáneos infrecuente suave sarcoma del tejido fino. Aproximadamente 85-90% de DFSPs es calidad inferior, mientras que el resto contiene un componente del alto-grado (que se conozca generalmente como fibrosarcoma), y se considera para ser sarcomas del intermedio-grado. Aunque metastasize raramente (<el 5%), muchos de estos tumores se repiten localmente. La mayoría extensa de casos de DFSP tiene un desplazamiento cromosómico característico, t (17; 22), que los lugares plaqueta-derivaron el factor del crecimiento beta (PDGFB) bajo control de una proteína esa los resultados en la activación constante de PDGFR. En la reunión anual 2009 de la sociedad americana de la oncología clínica (ASCO), los resultados estaban divulgaron sobre un análisis combinado de dos fase II ensayos en DFSP avanzado donde el imatinib es encontrado para ser activo en los tumores de DFSP que abrigaban t (17; 22) con una tasa de respuesta que acerca al 50%.

Toxicidades y precauciones de la terapia de Imatinib

Aunque el imatinib es haber tolerado típicamente bien, muchos pacientes con CML desarrollan en última instancia resistencia a esta medicación. La incidencia estimada de 2 años de la resistencia es tan alta como el 80% de la fase blastic, 40-50% de la fase acelerada, y 8-10% de la fase crónica. La resistencia ocurre típicamente con la expresión creciente de la proteína o de las mutaciones en el gene de la fusión sí mismo del bcr-abl. Aunque los efectos secundarios a largo plazo del imatinib todavía no se han comprobado totalmente, la experiencia clínica sugiere que generalmente esté tolerada muy bien. Total, los efectos secundarios tales como dolor de la hinchazón, de la náusea, impetuoso y musculoesquelético sea común, pero suave. El paro cardíaco congestivo severo (CHF) es un efecto secundario infrecuente pero reconocido del imatinib y ratones tratados con las dosis grandes del imatinib demuestra daño tóxico a su corazón.

Aquí están las indicaciones aprobadas FDA actual siguiente para el mesylate del imatinib:

  1. Nuevamente pacientes diagnosticados del adulto con myeloid crónico positivo del cromosoma de Philadelphia leucemia (CML) en fase crónica.
  2. First-line tratamiento de CML PH-positivo en crisis de la ráfaga, acelerado fase, o crónico fase después de la falta de la terapia de la interferón-alfa.
  3. Pacientes pediátricos con Ph+ CML en fase crónica quiénes se diagnostican nuevamente o de quién enfermedad se ha repetido después de célula de vástago trasplante o quiénes son resistentes a la terapia de la interferón-alfa. Nota: hay no ensayos controlados en los pacientes pediátricos que demuestran una ventaja clínica, tal como mejora en síntomas enfermedad-relacionados o supervivencia creciente
  4. Pacientes del adulto con agudo positivo del cromosoma recaído o refractario de Philadelphia leucemia lymphoblastic (Ph+ TODO).
  5. Pacientes del adulto con enfermedades de myelodysplastic/myeloproliferative (MDS/MPD) asociadas a PDGFR cambios del gene (del crecimiento del receptor plaqueta-derivado del factor)
  6. Pacientes del adulto con systemic agresivo mastocytosis (ASM).
  7. Pacientes del adulto con síndrome hypereosinophilic (HES) y/o leucemia eosinófila crónica (CEL) que tiene Kinase de la fusión de FIP1L1-PDGFR?.
  8. Pacientes del adulto con protuberans unresectable, recurrentes y/o metastatic del dermatofibrosarcoma (DFSP)
  9. First-line tratamiento del kit (CD117) - malo unresectable y/o metastatic positivo GIST.
  10. Tratamiento ayudante del siguiente de los pacientes del adulto resección del kit (CD117) GIST positivo

Seleccionado dosificando las recomendaciones para el mesylate del imatinib:

  1. Adulto CML: 400 mg/día para la fase crónica, 600 mg/día para la fase acelerada o ráfaga crisis.
  2. Adulto TODOS: 600 mg/día
  3. GIST: 400 o 600 mg/día.
  4. Pediátrico CML: 260 mg/m2/day dado una vez por día o fractura en dos dosis diarias.

Dasatinib y Nilotinib

Si un paciente para el responder o es intolerante de terapia del imatinib, TKIs de segunda generación ha llegado a estar más recientemente disponible: dasatinib y nilotinib. Dasatinib, también conocido como Sprycel (nombre experimental BMS-354825), es otro TKI oral activo con varias blancos moleculares distintas incluyendo: el bcr-abl, Src, el c-Kit y PDGFR y es más de 300 veces más potentes que imatinib contra las células que expresan el tipo salvaje bcr-abl (preclinical datos). Lazos de Dasatinib al ambos activos y formas inactivas de bcr-abl (en comparación con el imatinib, que ata solamente al estado inactivo). En evaluaciones preclinical, el dasatinib demostró actividad contra 18 de 19 mutantes del bcr-abl. Con respecto a estos la segunda generación TKIs como primero alinea terapias, datos más maduros necesita ser recogida antes de la aprobación del FDA.

Los ensayos clínicos están en marcha determinar si los inhibidores de segunda generación se pudieron utilizar solamente o conjuntamente con imatinib u otros agentes como terapia inicial de la fase crónica CML. Sin embargo, actualmente, el uso de estos agentes se restringe a los pacientes que han fallado la terapia del imatinib debido a la recaída de la enfermedad o de la intolerancia de la droga. Muchos de estos pacientes responderán a estos agentes más nuevos según lo demostrado en ensayos de la fase I/II. De acuerdo con estos ensayos, el dasatinib y el nilotinib son aprobados para el tratamiento de la fase crónica o acelerada CML con resistencia o de la intolerancia a la terapia anterior, incluyendo imatinib. Dasatinib también se aprueba para el tratamiento de la fase CML de la ráfaga con resistencia o de la intolerancia al imatinib anterior. Resultados actualizados de a fase II ensayo fueron divulgados en Diario de la oncología clínica en julio de 2009 supervivencias progresión-libres mejoradas de 1 año que demuestran y de las tarifas totales de la supervivencia. En ese ensayo, el dasatinib estaba generalmente bien tolerado; el acontecimiento adverso tratamiento-relacionado severo no-hematologic más frecuente era la diarrea (el 52%).

Aquí están las indicaciones aprobadas FDA actual siguiente para dasatinib:

1. Adultos con todas las fases de CML con resistencia o intolerancia a la terapia anterior, incluyendo imatinib.

2. Adultos con Ph+ TODOS con resistencia o intolerancia a la terapia anterior.

Dosificación de las recomendaciones para el dasatinib: magnesio 70 dos veces al dia (140 mg/día).

Como con el dasatinib, nilotinib (Tasigna, AMN107) es una segunda generación TKI con las blancos múltiples, incluyendo: bcr-abl, c-Kit y PDGFR. Actual la indicación aprobada único FDA para el nilotinib está para el uso en la fase crónica o la fase acelerada Ph+ CML para los pacientes del adulto resistentes o intolerantes de la terapia anterior del imatinib. Una actualización reciente de a fase I ensayo publicado en el diario Sangre divulgó en noviembre de 2007 una supervivencia estimada de el 95% en 12 meses. Los efectos secundarios eran sobre todo suaves con las células de sangre bajas y las plaquetas blancas que eran las toxicidades mas comunes. La dosificación para el nilotinib es el magnesio 400 dos veces al dia sin el alimento.

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