Parte una: Introducción a los inhibidores de la molécula pequeña tirosina quinasa

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Neha Vapiwala, MD and Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 13 de septiembre del 2010

En los últimos varios años, inhibidores de tirosina quinasa han adquirido un papel cada vez más importante en el tratamiento del cáncer. Los tirosina quinasa funcionan en transferir grupos de fosfato de una molécula conocida como ATP, por sus siglas en ingles, (trifosfato adenosina) a los grupos de tirosina. La ATP a menudo se llama la “unidad molecular de la moneda” de la transferencia de energía intracelular y funciona en transportar energía química dentro de las células para el metabolismo.

Hay muchos genes tirosina quinasa (TK, por sus siglas en ingles) y como-TK a través del genoma, que asisten con funciones intracelulares, tales como división, muerte, maduración, y migración de la célula. En células de tumor, todas estas reacciones son críticas para que el tumor sobreviva y se extienda a través del cuerpo. Bloqueando el receptor, la meta es prevenir la cascada de reacciones críticas para la función de la célula del tumor e inhibir su crecimiento o supervivencia. No asombrosamente, las características anticáncer que resultan de la inhibición de TK se han convertido en un foco importante para el desarrollo de la droga. Hay varias maneras de lograr la inhibición de TK y en esta primera sección, miraremos los inhibidores de la molécula pequeña tirosina quinasa (TKIs, por sus siglas en ingles) aprobados por la FDA, que se resumen en la tabla abajo.

Tabla 1. Resumen de los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs, por sus siglas en ingles) aprobados por la FDA, la Administración del Alimento y de la Droga

Droga (nombre comercial)	Blanco	Indicaciones Aprobadas por la FDA	Toxicidades, efectos secundarios y precauciones	Supervisión
Dasatinib (Sprycel)	BCR-ABL, familia de SRC, c-KIT, PDGFR	Leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda	Erupción; diarrea; efusión pleural; retención fluida; mucositis; mielosupresión; Prolongación del intervalo QT	CBC; EKG; LFTs; peso; muestras y síntomas de la retención fluida
Erlotinib (Tarceva)	EGFR	Cáncer del pulmón de la célula no-pequeña, cáncer pancreático	Erupción acneiforme; diarrea; pérdida de apetito; náusea y vomito; fatiga; conjuntivitis; LFTs elevados	LFTs; muestras de secuela inflamatoria o infecciosa en pacientes con toxicidad dermatológica
Gefitinib (Iressa)	EGFR	Cáncer del pulmón de la célula no-pequeña	Erupción acneiforme; diarrea; pérdida de apetito; enfermedad de pulmón intersticial (rara); LFTs elevados; los pacientes no pueden fumar mientras que en tratamiento	LFTs; muestras de secuela inflamatoria o infecciosa en pacientes con toxicidad dermatológica
Imatinib (Gleevec)	BCR-ABL, C-KIT, PDGFR	Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales, síndrome hipereosinofilico, mastocitosis sistémica	Erupción; aumento de peso; edema; efusión pleural; toxicidad cardiaca (depresión de LVEF); náusea y vomito; artralgias y mialgias; mielosupresión	CBC; LFTs; peso; muestras y síntomas de retención fluida
Lapatinib (Tykerb)	HER2/neu, EGFR	Cáncer del seno con sobreexpresión de HER2/neu	Toxicidad cardiaca (depresión de LVEF; prolongación de QT); erupción acneiforme; eritrodisestesia palmar-plantar (síndrome de mano-pie); diarrea; náusea, vomito y dispepsia; LFTs elevados	LVEF; EKG; niveles de electrólito; LFTs
Nilotinib (Tasigna)	BCR-ABL, C-KIT, PDGFR	Fase crónica o acelerado pH positivo CML para los pacientes resistentes/intolerantes de terapia anterior de Imatinib	Erupción; náuseas y vomito; mielosupresión; Prolongación de QTc; muerte repentina; anormalidades de electrólito; disfunción hepática; evite en pacientes con hipocalemia, hipomagnesemia, síndrome de QT largo	CBC; LFTs; lipasa en el suero; EKG de inicio y periódico
Sorafenib (Nexavar)	BRAF, VEGFR, EGFR, PDGFR	Cáncer de la célula renal, carcinoma hepatocelular	Hipertensión; alopecia; sangría; erupción; eritrodisestesia palmar-plantar (síndrome de mano-pie); hipofosfatemia; diarrea; náusea y vomito; niveles elevados de amilasa y lipasa; mielosupresión; complicaciones de curación de herida; necesita descontinuar el tratamiento temporalmente para los procedimientos quirúrgicos	Presión arterial; toxicidad dermatológica (véase a la izquierda); amilasa, lipasa, y niveles de fosfato; CBC
Sunitinib (Sutent)	VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT3	Cáncer de la célula renal, tumor estromal gastrointestinal	Náusea y vomito; descoloración amarilla de la piel; hipotiroidismo; depresión de LVEF; anormalidades de la función suprarrenal; diarrea; mielosupresión; mucositis; niveles elevados de lipasa y creatinina; LFTs elevados; niveles crecientes de ácido úrico	Función suprarrenal en pacientes con trauma o infección severa, o en ésos que experimentan cirugía; presión arterial; EKG; LVEF; CBC; niveles del electrólito (magnesio y potasio); niveles de fosfato; muestras y síntomas de pancreatitis; pruebas de función de la tiroides
Nota: Todos los inhibidores de la molécula pequeña se administran oral. La mayoría de los inhibidores de la molécula pequeña experimentan metabolismo de citocromo P450 y están por lo tanto conforme a interacciones potenciales múltiples (por ejemplo, con los anticonvulsivos, los antifungales de azole, dexametasona, isoniazid [Nydrazid], antibióticos de macrolido, nefazodona [Serzone, ya no más disponible en los Estados Unidos], inhibidores de protease, rifampin [Rifadin], St. John’s wort, verapamil [Calan], y warfarin [Coumadin]).
Abreviaturas: FDA = Administración del Alimento y de la Droga de los Estados Unidos; CBC = cuenta de sangre completa; BCR-ABL = región-Abelson del límite de facturación; PDGFR = receptor plaqueta-derivado del factor de crecimiento; EKG = electrocardiografía; EGFR = receptor epidérmico del factor de crecimiento; LVEF = fracción de eyección ventricular izquierda; LFTs = pruebas de la función hepática; Cromosoma de pH = de Philadelphia; DVT = trombosis venosa profunda; VEGFR = receptor del factor de crecimiento endotelial vascular.

Los agentes enumerados arriba se presentan en orden alfabética y son los inhibidores de la molécula pequeña de tirosina quinasa aprobados por la FDA actuales. En la sección siguiente, repasaremos estos agentes en mayor detalle.

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