Inhibidores de Angiogénesis: VEGF

Neha Vapiwala, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 22 de julio del 2004

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En la parte dos de nuestras series sobre las terapias biológicas, estamos realizando una revisión profundizada de las terapias dirigidas principales que están haciendo titulares actualmente alrededor del mundo.

Aquí, trataremos la droga anti-angiogénesis mayor: bevacizumab. Por favor siéntase libre de referirse como necesario a la parte uno, que presentó los principios básicos de la ciencia detrás de las terapias dirigidas y contorneó las clases principales de inhibidores moleculares, incluyendo los inhibidores del angiogénesis. Recuerde que las drogas tienen nombres genéricos y comerciales, pero utilizaremos sobre todo el nombre genérico en las discusiones siguientes.

I) Bevacizumab (AvastinTM, anti-VEGF)

Fondo

Bevacizumab es una terapia dirigida contra el factor endotelial vascular del crecimiento (VEGF, por sus siglas en ingles), una proteína de señal que conduce al nacimiento de los vasos sanguíneos nuevos, es decir: crecimiento vascular. Como cetuximab y trastuzumab, el bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se ata a un blanco específico, en este caso VEGF.

Las células endoteliales son las células que alinean los interiores de los vasos sanguíneos; contienen los receptores que se atan al VEGF. En presencia de atamiento al VEGF, estas células endoteliales se multiplican y se forman vasos sanguíneos nuevos. Los tumores activos secretan VEGF porque necesitan más fuente de sangre para conseguir los alimentos para mantener su crecimiento. Bloqueando VEGF, el bevacizumab previene la interacción de VEGF con sus receptores en la superficie de las células endoteliales.

Bevacizumab fue desarrollado por Genentech, Inc., y en febrero del  2004 se convirtió en la primera y sola droga de su clase (inhibidores del angiogénesis) de recibir la aprobación de la FDA de los Estados Unidos en el tratamiento del cáncer. Además, y más importantemente, es el primer y solo agente anti-angiogénico demostrado de prolongar perceptiblemente el tiempo de la sobrevivencia de pacientes en un estudio de fase III. La ventaja fue demostrada en pacientes con el cáncer colorectal avanzado.

El cáncer colorectal es un tumor del colon o del recto, y es el tercer cáncer más común que afecta a hombres y a mujeres en los Estados Unidos. Aproximadamente 147,500 casos nuevos fueron diagnosticados en 2003. Según los Centros para el Control de la Enfermedad y la Prevención (CDC), es la segunda causa principal de muerte relacionada al cáncer, después del cáncer del pulmón.

Indicaciones FDA - Aprobadas actuales

Bevacizumab se indica para el tratamiento de primera línea de pacientes con el carcinoma metastásico del colon o del recto, cuando está utilizado conjuntamente con quimioterapia basada en fluorouracil 5 intravenosa.

Detalles de la dosis, administración, y duración de la terapia del bevacizumab

La dosis recomendada del bevacizumab es 5 mg/kg, dada una vez cada 14 días como infusión intravenosa (IV). Debe ser continuada a menos que y hasta que se detecta la progresión de la enfermedad.

¿Cuáles son los efectos secundarios del bevacizumab?

Los efectos secundarios adversos posibles del bevacizumab incluyen:

  • Debilidad
  • Dolor abdominal
  • Trombosis de la vena profundo (coágulo)
  • Tensión arterial alta
  • Desmayo
  • Diarrea
  • Estreñimiento
  • Cuentas de sangre disminuidas

Efectos secundarios serios, pero más raros, incluyen:

  • Formación de hoyos en el colon (perforación gastrointestinal), requiriendo generalmente cirugía y conduciendo a veces a infecciones intrabdominales
  • Heridas de curación más lenta
  • Sangría interna (pulmones, etc.)

Revisión de estudios clínicos esenciales

La aprobación de la FDA del bevacizumab para el cáncer colorectal fue basada en gran parte en el estudio siguiente que evaluaba la combinación de la terapia de anti-angiogénesis con quimioterapia basada en 5-fluorouracil intravenosa. Los resultados fueron presentados primero en la conferencia de ASCO en junio del 2003.

1) Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal al factor endotelial vascular del crecimiento) prolonga la sobrevivencia del cáncer colorectal (CRC) de primera línea: Resultados de un estudio de la fase III del bevacizumab conjuntamente con el bolo IFL (irinotecan, fluorouracil 5, leucovorin) como terapia de primera línea en personas con el CRC metastásico

Materiales y métodos

  • Seleccionado al azar, fase III, estudio doble-blindado
  • Alistaron 923 pacientes con el cáncer colorectal metastásico previamente sin tratar (tratamiento de primera línea)
  • Pacientes seleccionados al azar al:
      • Brazo 1 (411 pacientes) = bolo-IFL más placebo
      • Brazo 2 (402 pacientes) = bolo-IFL más bevacizumab
      • Brazo 3 (110 pacientes) = 5-FU/LV más bevacizumab
  • Bolo-IFL = Irinotecan 125 mg/m2 IV, 5 fluorouracil 500 mg/m2 IV, y Leucovorin 20 mg/m2 IV, dados una vez por semana x 4 semanas, repetido cada 6 semanas
  • Bevacizumab = 5 mg/kg cada 2 semanas
  • El brazo 3 fue continuado una vez que la seguridad y la tolerabilidad del brazo 2 fueron establecidas

Resultados

  • La sobrevivencia total era 20.3 meses en el brazo 2 con el bevacizumab contra 15.6 meses en el brazo 1 con placebo
  • La sobrevivencia libre de progresión del punto medio era 10.6 meses con el bevacizumab comparado con 6.4 meses con placebo.
  • Los datos demostraron que la sobrevivencia total mediana en el brazo 3 era 18.3 meses, punto medio de la sobrevivencia libre de progresión era 8.8 meses, la tasa de respuesta total era el 39%, y la duración mediana de la respuesta era 8.5 meses.

Conclusión

  • Bevacizumab dio lugar a un aumento del 30% en sobrevivencia total mediana conjuntamente con IFL, comparado a IFL solamente.
  • La ventaja de la sobrevivencia asociada al bevacizumab fue observada temprana en el tratamiento y persistía a través del curso del estudio.
  • Es el primer y solo agente anti-angiogénico demostrado de ampliar perceptiblemente la sobrevivencia en un estudio de la fase III.

2) Bevacizumab en el tratamiento de otros tumores sólidos

Cáncer del seno:

  • Un estudio de la fase I/II estudió la monoterapia del bevacizumab en pacientes con el cáncer del seno metastásico previamente tratado, y encontró una tasa de respuesta total de 6.7% con una duración mediana de respuesta de 5.5 meses. También, un estudio de 486 pacientes con el cáncer del seno refractario a los taxones y antraciclinos investigó al bevacizumab conjuntamente con el capecitabine (Xeloda, 5-FU oral), y demostró una tasa de respuesta mejor comparada con el capecitabine solo (19.8% contra 9.1%).

Cáncer pancreático:

  • Un estudio de la fase II del bevacizumab conjuntamente con gemcitabine demostró una tasa de respuesta del 38% y una tarifa notable de la sobrevivencia de 1 año del 54%.

Cáncer de la célula renal /del riñón:

  • Un estudio de la fase 2 del bevacizumab de solo-agente comparado con placebo en pacientes con carcinoma renal metastásico fue parado temprano porque había un aumento significativo en el tiempo a la progresión de la enfermedad con el bevacizumab de alta-dosis comparado al placebo (cociente de riesgo, 2.55; p< 0.001). Aunque no había diferencias significativas en la sobrevivencia total entre los grupos, los autores concluyeron que el bevacizumab puede prolongar perceptiblemente el tiempo a la progresión de la enfermedad en pacientes con el cáncer metastásico de la célula renal.

Áreas actuales de investigación del cáncer con Bevacizumab: estudios clínicos abiertos

Ahora que el bevacizumab tiene un papel establecido en el cáncer colorectal y cada vez más una promesa de uno en algunos otros tumores sólidos, los investigadores se están centrando más que nunca en el bevacizumab. Su meta fundamental es optimizar el uso del bevacizumab para obtener resultados mejorados en pacientes para una lista de tipos de tumores larga. Actualmente, recuerde que el bevacizumab no es aprobado para el uso en otros tipos de tumor con excepción del cáncer colorectal.

Se enumeran abajo algunos de los estudios clínicos más últimos que están alistando actualmente a pacientes, junto con los patrocinadores del estudio. Observe que mientras que el bevacizumab continúa siendo investigado como terapia de agente solo, se está incorporando cada vez más como agente adjuntado dentro de un régimen de tratamiento entero. Dependiendo del tipo de tumor, este régimen puede contener combinaciones que varían de la quimioterapia, radioterapia, cirugía, agentes hormonales, e incluso de otras terapias dirigidas.

Seno:

  • Un estudio experimental para evaluar el angiogénesis después del tratamiento con Bevacizumab en pacientes previamente no tratados con el cáncer del seno inflamatorio o el cáncer del seno localmente avanzado. NCI

Cabeza y cuello:

  • Bevacizumab y Erlotinib en tratar a pacientes con el cáncer recurrente o metastásico de la cabeza y del cuello. Universidad del Centro de la Investigación del Cáncer de Chicago

Gástrico/pancreático:

  • Irinotecan, Cisplatin, y Bevacizumab en tratar a pacientes con cáncer gástrico o el adenocarcinoma de la unión gastroesofageal que no se puede resecar o metastásico. Centro Conmemorativo del Cáncer de Sloan-Kettering
  • Bevacizumab con o sin docetaxel en tratar a pacientes con el cáncer pancreático previamente tratado metastásico. Centro del Cáncer de Fox Chase

Ginecológico:

  • Bevacizumab y Cyclophosphamide de la dosis baja en tratar a pacientes con el cáncer ovárico epitelial recurrente o peritoneal primario. Consorcio del Cáncer de California
  • Estudio de la fase II de Bevacizumab en pacientes con el carcinoma persistente o recurrente de la célula escamosa de la cerviz. Grupo Ginecológico de Oncología

Linfoma de no-Hodgkin:

  • Estudio de la fase II de Bevacizumab en pacientes con el linfoma de no-Hodgkin agresivo recaído. SWOG

Célula renal (riñón):

  • Interferón alfa-2b con o sin Bevacizumab en tratar a pacientes con el carcinoma de la célula renal avanzado (cáncer del riñón). Cáncer y Leucemia Grupo B

Melanoma maligno:

  • Bevacizumab con o sin alfa interferón en tratar a pacientes con el melanoma maligno metastásico. Hospital de Cáncer Arthur G. James e Instituto de Investigación Richard J.  Solove

Mesotelioma maligno:

  • Quimioterapia de combinación con o sin Bevacizumab en tratar a pacientes con mesotelioma maligno. Universidad del Centro de Investigación de Cáncer de Chicago

Mieloma múltiple:

  • Bevacizumab con o sin Thalidomide en tratar a pacientes con mieloma múltiple recaído o refractario. Consorcio del Cáncer de California

Para información adicional, vea por favor Fundamentos de la terapia dirigida.


News
Biomarker Could Help Predict Survival After Melanoma Tx

Feb 5, 2014 - Patients with metastatic melanoma who have high serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) before treatment with ipilimumab have worse survival than patients with lower VEGF levels, according to a study published in the February issue of Cancer Immunology Research.



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