Introducción a la Terapia Dirigida

Neha Vapiwala, MD & Geoffrey Geiger, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 10 de septiembre del 2010

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El cáncer sigue siendo la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, a pesar de los avances significativos hechos en las terapias de cáncer en las varias décadas pasadas. Muchos factores contribuyen a nuestro éxito limitado en la lucha contra el cáncer. La diagnosis tardía, a menudo después de que el cáncer se ha extendido ya a localizaciones distantes, es ciertamente una razón importante por la cual muchos pacientes son incurables. Igualmente problemáticas son las limitaciones de nuestras armas terapéuticas actuales. El acercamiento hoy día al tratamiento del cáncer es multidisciplinario, consistiendo sobre todo en cirugía, radioterapia y quimioterapia, en combinaciones que varían. Sin embargo, cualquier acercamiento es solamente tan bueno como sus componentes. Los tres de estos tratamientos funcionan dentro de un límite llamado la "ventana terapéutica". Este concepto se refiere a la capacidad de un tratamiento de matar a las células de cáncer mientras que reduce al mínimo la toxicidad a las células sanas, normales. Cada procedimiento quirúrgico, curso de radiación, y agente de quimioterapia es limitado por esta ventana, y no puede excederla sin causar daño indebido al paciente. Así, las terapias convencionales de hoy pueden alcanzar solamente cierto éxito en la lucha contra el cáncer.

Naturalmente, los médicos y los científicos están investigando vigorosamente maneras en cuales mejorar la eficacia de estas modalidades de tratamiento. Esto incluye cosas como modificación de las técnicas quirúrgicas, refinando métodos de la entrega de radiación (por ejemplo, vea IMRT y terapia de protón), y el desarrollo de agentes nuevos de quimioterapia. Estos esfuerzos ayudan ciertamente, pero en última instancia, todavía hay mucho que mejorar. La cirugía y radioterapia se han descrito a menudo como soluciones físicas a un problema biológico. La quimioterapia, a menudo la parte más importante del tratamiento en casos avanzados y paliativos, se puede ver más como una solución química a un problema biológico. De la búsqueda en curso para mejorar nuestro arsenal terapéutico, una cuarta arma más nueva ha emergido en la lucha contra el cáncer: la terapia dirigida. Éste es un campo nuevo de investigación y desarrollo, cada vez mayor en crecimiento y muy emocionante. Esta sección procurará describir las terapias dirigidas en general y después echar una ojeada más cercana a algunos tipos específicos de agentes dirigidos. Muchos de éstos han recibido mucha publicidad recientemente, e indudablemente revolucionarán el futuro de los estudios clínicos del cáncer e investigación.

¿Qué es la terapia dirigida?

La terapia dirigida es un término general que se refiere a un medicamento o a una droga que se dirige a un camino específico en el crecimiento y el desarrollo de un tumor. Atacando o bloqueando estos blancos importantes, la terapia ayuda a luchar contra el tumor en sí mismo. Los blancos si mismos son típicamente varias moléculas (o partículas pequeñas) en el cuerpo que se saben o se sospechan de desempeñar un papel en la formación del cáncer.

¿Cómo se nombran las terapias dirigidas?

Los nombres de las clases principales de terapias dirigidas incluyen típicamente la palabra "contra", o "inhibidor", junto con el nombre del blanco sí mismo. Esto significa que la droga bloquea, (está "contra"), el blanco particular. Entonces dentro de cada clase de inhibidor, hay una(s) droga(s) real(es).

Es importante realizar que una sola droga puede tener varios nombres, incluyendo un nombre genérico y uno de marca, que pueden diferenciar en varias partes del mundo. Esto puede ser confuso porque a menudo el genérico y la marca de fábrica se utilizan alternativamente en la literatura y los medios. A través de esta sección educativa, utilizaremos sobre todo el nombre genérico de la droga.

¿Cuáles son las diversas clases de terapias dirigidas? ¿Es decir, cuáles son los blancos diversos?

Hay un número de clases de terapias dirigidas, con nuevos blancos potenciales que se descubren a cada hora. Vamos a repasar algunas de las clases principales y algunos de los medicamentos en esas categorías.

I) Inhibidores del receptor tirosina quinasa

Un receptor tirosina quinasa es una estructura o un sitio molecular en la superficie de una célula que se ata con sustancias tales como hormonas, antígenos, drogas, o neurotransmisores. Cuando se ata con una de estas sustancias provocantes, el receptor realiza una reacción química que alternadamente provoca una serie de reacciones dentro de la célula. Estas reacciones incluyen la multiplicación, la muerte, la maduración, y la migración de la célula. En células de tumor, todas estas reacciones son críticas para que el tumor sobreviva, prospere y se extienda a través del cuerpo. Bloqueando el receptor, la meta es prevenir la cascada de reacciones y prevenir la sobrevivencia del tumor.

Hay muchos diversos tipos de receptores tirosinas quinasas en el cuerpo. Una familia de los receptores tirosinas quinasas se llaman la familia del receptor de crecimiento epidérmico humano, o la familia EGFR, por sus siglas en ingles. Los miembros de la familia son:

HER1 (también llamado el receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR)

HER2 (también llamado ErbB2 o HER2/neu)

HER3 (también llamado ErbB3)

HER4 (también llamado ErbB4)

Los primeros 2 miembros de la familia, EGFR y HER2/neu, son los dos blancos más extensivamente posible estudiados en oncología.

A) Inhibidores de EGFR

Dentro de este grupo, hay dos tipos de inhibidores, inhibidores de moléculas pequeñas e inhibidores de anticuerpos.

Inhibidores de moléculas pequeñas

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Iressa

Gefitinib

ZD1839

Tarceva

Erlotinib

OSI 771

Inhibidores de anticuerpos

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Erbitux

Cetuximab

C225

B) Inhibidores de HER2/neu

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Herceptin

Trastuzumab

NO 34

Tykerb

Lapatinib

GW572016

esta droga se dirige a HER2/neu y EGFR

C) Inhibidores de Bcr-abl

Otro grupo de inhibidores de tirosina quinasa inhiben el tirosina quinasa de bcr-abl, que se forma en ciertos tipos de leucemia.

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Gleevec

   Imatinib mesylate

STI 571

 

Sprycel

   Dasatinib

BMS-354825

 

II) Inhibidores de Angiogénesis

Las células del tumor, como las células normales, necesitan una fuente adecuada de sangre para realizar funciones celulares vitales. De hecho, como las células se multiplican y crecen en gran número y tamaño, el acceso a los alimentos y a la fuente de sangre llega a ser cada vez más crítico para su sobrevivencia continuada. Tumores que están activamente dividiéndose secretan proteínas especiales que señalan a las áreas alrededor que desarrollen vasos sanguíneos nuevos. Esta nueva formación de vasos sanguíneos se llama angiogénesis, y las proteínas que accionan este proceso se llaman factores  pro-angiogénicos. El factor pro-angiogénico principal es VEGF, cuales siglas en ingles son para factor de crecimiento endotelial vascular. Esencialmente, secretando VEGF y otras proteínas relacionadas para estimular el crecimiento nuevo de vasos sanguíneos, los tumores se apoyan y se alimentan, permitiendo que crezcan. El concepto detrás de la inhibición del angiogénesis, entonces, es frustrar este proceso y de tal modo luchar contra la progresión del tumor.

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Avastin

Bevacizumab

anti-VEGF

III) Inhibidores de Proteasomas

El proteasoma es una estructura dentro de la célula que desbarata las proteínas que se han etiquetado para experimentar la degradación y el reciclaje. Este proceso es importante porque quita las proteínas posiblemente dañadas o defectuosas. Pero más importantemente, es un proceso requerido para la regulación normal del crecimiento, división, angiogénesis, muerte, etc.,  de las células.

Atando una parte del proteasoma, una droga puede inhibir la interrupción de algunas de estas proteínas que han estado marcadas para la destrucción. Esto "hace estragos" en un sentido, y puede dar lugar a la detención del crecimiento o a la muerte de la célula. De hecho, y afortunadamente, esto tiende suceder más en células de cáncer que en células normales.

Para aquellos de ustedes que quieran más detalle, abajo hay un ejemplo específico de cómo este efecto trabaja para controlar los tumores:

N-F-kappa-b es una proteína encontrada en células normales y tumorales. Es típicamente inactiva porque está limitada por otra proteína llamada inhibidor del kappa B (I-kappa B) - alfa. Cuando esta proteína del inhibidor es analizada por los proteasomas, N-F-kappa-b es hecha activa y puede viajar al núcleo donde vive la ADN. Una vez allí, el N-F-kappa-b activo comienza una cadena de acontecimientos que puede promover el crecimiento y extensión del tumor. Una droga la cual inhibe el proteasoma puede bloquear la interrupción del inhibidor I-kappa-B-alfa, y bloquear así la activación de N-F-kappa-b. El resultado es un bloqueo de los factores de crecimiento en la célula del tumor.

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Velcade

Bortezomib

PS-341

IV) Inmunoterapia

Las clases de terapias dirigidas descritas arribas sobretodo se atan a y bloquean blancos específicos, de tal modo interrumpiendo la cadena de acontecimientos necesitada para la proliferación de la célula del tumor. En cambio, los agentes de inmunoterapia dirigidos se atan a sus blancos, no para interferir con las señales de crecimiento, sino para disparar señales inmunes. Atándose con partículas específicas de proteína (antígenos) que se encuentran en ciertos tipos superficiales de células de cáncer, los agentes de inmunoterapia dirigidos pueden conducir a una serie de reacciones inmunes anti-tumorales en el cuerpo, haciendo en última instancia a la célula del tumor morir. Además, si estas drogas de inmunoterapia se unen químicamente a sustancias radiactivas, usted podría lanzar un ataque dual contra las células del tumor, aprovechándose de la inmunorespuesta anti-tumoral y de la reacción anti-tumoral de la radiación.

Las drogas de inmunoterapias dirigidas son esencialmente una colección de anticuerpos monoclonales que tienen diversos blancos. Los anticuerpos son las proteínas que buscan y se atan a los antígenos específicos; cada anticuerpo tiene un antígeno particular con el cual "cabe". Los anticuerpos se nombran por el antígeno a cual se atan, por ejemplo: el anticuerpo anti-CD20 se ata al antígeno CD20.

El termino monoclonal significa que un grupo de anticuerpos todos vinieron de una célula principal.

Es decir, son clones todos derivados a partir de una línea celular. Cuando hay una sustancia radiactiva (radioisótopo) unida, estas drogas se llaman los agentes de radioinmunoterapia.

Marca

  Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Rituxan, MabThera

Rituximab

anti-CD20

Bexxar

Tositumomab

I-131-radiolabelled anti-D20

Zevalin

Ibritumomab

Y-90-radiolabelled anti-CD20

V) Otros tipos

Marca

Nombre genérico

Nombre del desarrollo en laboratorio

Gleevec

Mesylate de Imatinib

STI 571

Para información adicional, vea por favor Tipos de terapias dirigidas y Terapias dirigidas: "Las que necesita vigilar".

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