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Módulo 5: Resultados Clínicos por Sitio de Enfermedad - El Uso de la Terapia de Protón en el Tratamiento de los Cánceres y Enfermedades Benignas del Sistema Nervioso Central

Eric Shinohara MD, MSCI
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 15 de octubre del 2009

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Enfermedad benigna: Malformaciones arteriovenosas (AVM), Neuromas acústicos (AN), y Meningiomas

Hay un número de enfermedades benignas que se pueden tratar con radiación. Sin embargo, como éstas son enfermedades benignas, la cantidad de toxicidad que es aceptable es menos que al tratar una enfermedad maligna. Los protones podían potencialmente disminuir la toxicidad a los tejidos finos normales, limitando la toxicidad y permitiendo la escalada de la dosis de radiación, mejorando el control local. Ahora ha habido un número de centros que han divulgado su experiencia usando los protones para tratar las malformaciones arteriovenosas (AVM por sus siglas en ingles), meningiomas y los neuromas acústicos (AN, por sus siglas en ingles).

Los neuromas acústicos surgen de las células de Schwann que rodean la porción vestibular del nervio vestibulococlear. Los ANs abarcan el aproximadamente 8% de tumores del cerebro en adultos y ocurren en una edad mediana de 50 años. El aproximadamente 10% de los pacientes que desarrollan un AN tienen una condición llamada neurofibromatosis tipo 2. La mayoría de pacientes presentarán con zumbido o pérdida del oído, y un poco menos que la mitad tendrán tambaleos o vértigo. Los estudios anteriores han demostrado que la radiación estereostática es eficaz (sobrevivencia libre de recurrencia del 97% en 10 años) y tiene buena preservación de la función (el 70% de pacientes con la audiencia sin cambios, el 79% con la preservación del nervio facial, el 73% con la preservación del nervio trigeminal).

Las AVMs ocurren en cerca de 0.1% de la población. 90% de las AVMs son supratentorial y la mayor parte de las AVMs restantes están situadas en la fosa posterior. Explican aproximadamente 1-2% de todos los derrames cerebrales. La radiación estereostática se puede utilizar para tratar las AVMs con éxito, dependiendo del tamaño de la AVM. Una tarifa de ablación del 80% se considera en las AVMs de menos de 3 centímetros, mientras AVMs de más de 3 centímetros responden dondequiera a partir de 30-70% del tiempo. Dosis más altas aparecen ser más eficaces.

Los meningiomas surgen de las células aracnoides de las meninges, y 90% de ellos son benignos. Explican aproximadamente 13-30% de todos los tumores intracraneales primarios. La radioterapia es de uso general para los tumores incompletamente resecados, tumores recurrentes, y como tratamiento primario. Estudios anteriores han demostrado que la radiación disminuye las tarifas de la recurrencia en los pacientes que se resecan incompletamente (el ~50%) y prolonga el tiempo a la recurrencia. Los mejores candidatos para la radiación estereostática tienen meningiomas al medir de aproximadamente 3 centímetros de tamaño. Los pacientes parecen tener índices comparables de control con cirugía contra la radiación estereostática; sin embargo, 5-10% de pacientes desarrollará complicaciones relacionadas con la radiación.

Un estudio retrospectivo, de una sola institución reciente de la Universidad de Stellenbosch, Suráfrica, ha examinado las tarifas locales de control en81 pacientes tratados para AVMs, 41 para meningiomas, y 64 para neuromas acústicos. Trataron a la mayoría de los pacientes con radiocirugía de protón pues el haz del protón estaba solamente disponible dos días a la semana y solamente los campos pequeños estaban disponibles debido a la limitación relacionada con el haz de dispersión pasiva que fue utilizada. Trataron a los pacientes con 2-3 fracciones totales con las fracciones dadas dos veces por semana.  

Los resultados del estudio eran como sigue:

AVM:
  • Edad mediana: 34 años
  • Cociente masculino/femenino: 1.8
  • Dosis de referencia de ICRU mediana: 20.1 CGE
  • Volumen mediano: 15.6 cc (gama: 1.7 a 110.6 cc)
  • Cuidado de seguimiento mediano: 4.8 años
  • Obliteración total: 52% y éste eran proporcionales a la cantidad (<14 cc el 75% y para los pacientes con AVM >14 cc los 46%)
  • Resultado clínico: 53% de pacientes tenían una buena respuesta y 34% de pacientes tenían enfermedad estable. Las AVMs en este estudio tendían ser más grandes que en estudios anteriores. Cuando los resultados de exámenes que comparaban las AVMs que medían 20-30 cc tratadas en el estudio actual con estudios anteriores de AVMs similares tratadas con la radiocirugía estereostática,  los resultados eran comparables de acuerdo a los autores.
Meningioma:
  • Edad mediana: 53 años
  • Cociente masculino/femenino: 3
  • Dosis de referencia de ICRU mediana: 21.5 CGE
  • Volumen mediano: 8.4 cc (gama: 2.6 a 63 cc)
  • Cuidado de seguimiento mediano: 6.8 años
  • Control radiológico: (definido como la ausencia de crecimiento) 89%
  • Mejora clínica: 60%. Fue observado por los autores que había un número significativo de pacientes que no tenían una respuesta radiológica pero quiénes tenían una respuesta clínica. Como con las AVMs, estos meningiomas tendieron ser más grandes comparados con estudios anteriores de radiocirugía, pero los resultados eran comparables a los estudios anteriores de radiocirugía de acuerdo a los autores.
Neuromas acústicos:
  • Edad mediana: 42 años
  • Dosis de referencia de ICRU mediana: 16.3 CGE
  • Volumen mediano: 7 cc (gama: 1 a 45.7 cc)
  • Cuidado de seguimiento mediano: 5.3 años
  • Control radiológico: (definido como la ausencia de crecimiento) 95%
  • El oír/preservación facial del nervio: 61%/87%. Fue observado por los autores que la mitad de los pacientes tenía pérdida del oído antes del tratamiento. Observaron que la dosis mediana en el estudio actual era más alta que en los estudios de radiocirugía anteriormente (generalmente 12-13 Gy). Los autores observaron que los resultados de este estudio eran constantes con los estudios anteriores de radiocirugía que examinaban el tratamiento de neuromas acústicos. Observaron que los protones eran particularmente útiles en el tratamiento de neuromas acústicos bilaterales.  

Los resultados de este estudio sugirieron que los resultados de la radiocirugía basada en protón eran comparables a la radiocirugía basada en fotón. Sin embargo, las lesiones en el estudio actual tendieron ser más grandes que en protocolos anteriores basados en fotón y parecía que la radiocirugía basada en protón proporcionaba mejores resultados en pacientes con ANs bilaterales. La terapia de protón de haz de escán de punto puede permitir incluso mayor control de la distribución de la dosis y ahorrar aún más tejido fino normal, que debido a la localización de estas masas es crítico.

Además de los datos de Suráfrica, la facilidad de Uppsala en Suecia ha publicado su experiencia tratando a AVMs (Vernimmen FJ y otros., Interno Biol Phys de J Radiat Oncol. 1 de mayo 2005; 62 (1): 44-52.). De 85 pacientes tratados, 64 tenían cuidado de seguimiento a plazo largo. Trataron a la mayoría de pacientes con 2 o 3 fracciones con una dosis mínima de blanco de 17.35 dosis equivalentes de equivalente gris de cobalto de sola fracción. En AVMs menos de 14 cc, había una tarifa de obliteración del 67% con respecto a AVMs 14 cc o mayores, que tenían un índice de obliteración del 43%. Las complicaciones agudas de grado IV fueron vistas en el 3% de pacientes y efectos retrasados en el 23% de pacientes. Otros estudios han sugerido que la terapia de protón puede ser más eficaz que la terapia basada en fotón en AVMs más grandes (Levy RP y otros., Acta Oncol 1999; 38: 165-9.).

La facilidad de Uppsala en Suecia también ha publicado resultados en aproximadamente 140 pacientes con meningiomas residuales del cráneo de grado I tratados con la terapia de protón (Gudjonsson O y otros., Acta Neurochir (Wien) 1999; 141: 933-40., Gudjonsson O y otros., Eur J Nucl Med 2000; 27: 1793-9., y Blomquist E. y otros., Acta Oncologica, 44: 8.862 - 870). Trataron a los pacientes con fracciones de 5 o 6 CGE en cuatro fracciones. La sobrevivencia libre de progresión de ocho años era 85-90%.

Los datos del Instituto de Paul Scherrer, Suiza examinaron a 16 pacientes tratados con la radiación de protón de punto-escán (Weber DC y otros., Radiother Oncol 2004; 71: 251-8.). Todos los pacientes tenían meningiomas no tratados, recurrentes o residuales. La dosis mediana era 56 CGE en 1.8 o 2 fracciones de CGE. La sobrevivencia libre de progresión de tres años era 92.7% con un índice local del control de 91.7%. La sobrevivencia libre de toxicidad acumulativa de 3 años era 76.2%. Mientras que sus resultados eran similares a ésos obtenidos con la terapia de fotón, los tiempos del tratamiento eran más cortos con toxicidades comparables. Teóricamente, menos cerebro normal fue irradiado, que podría potencialmente conducir a una disminución de déficit neurocognitivo a plazo largo.

Hay datos muy limitados, más viejos sobre el uso de la terapia de protón en los adenomas pituitarios (Kjellberg RN y otros., N Inglés J Med 1968; 278: 689-95. y Minakova Y y otros., Parte radial de Med (Moscú) 1983; 28: 7-13.). Dado la edad de estos estudios, más datos nuevos son necesarios para determinar el papel de la terapia de protón en los tumores pituitarios.

Los estudios del uso de protones en tumores del CNS en adultos son limitados. Un estudio de la fase II del Hospital General de Massachusetts examinó el uso de la radioterapia fraccionada acelerada usando una combinación de fotones y de protones en pacientes con glioblastomas (Fitzek M. y otros., J Neurosurg. El 1999 de agosto; 91 (2): 251-60.). Trataron a los pacientes con 180 cGy a una dosis total de 90 CGE. Todos los pacientes tenían tumores supratentoriales unilaterales con 60 ml o menos de tumor residual. La sobrevivencia actuarial en 2 y 3 años era el 34% y el 18% respectivamente. La sobrevivencia mediana era 20 meses. 23 pacientes desarrollaron el realce en exploraciones de seguimiento y 15 tuvieron evaluación del tejido fino. 7 de 15 pacientes tenían necrosis de radiación y una sobrevivencia perceptiblemente más larga. Solamente 1 de 15 pacientes falló en el volumen de 90 CGE. Los autores sugieren que estos resultados demostraron que el fraccionamiento acelerado a 90 CGE proporcionó control local en casi todos los pacientes y que la sobrevivencia mediana de 20 meses era probablemente debido a este control local mejorado. Los datos inéditos de Uppsala, Suecia demostraron una mejoría de 3-5 meses en la sobrevivencia total comparada con la radiación convencional.  (Blomquist E. y otros., Acta Oncol. 2005; 44 (8): 862-70.). En los 80 pacientes estudiados, todos recibieron la terapia de protón como alza después de la terapia de fotón de haz externa.

Melanoma Uveal

El melanoma (ocular) de la úvea es raro, pero es el neoplasma ocular primario más común. El melanoma uveal se trata normalmente con la terapia de placa para lesiones pequeñas, pero las lesiones grandes requieren a menudo la enucleación (retiro del ojo). El papel de la radioterapia de protón en el melanoma uveal en adultos ha sido establecido, y tiene la ventaja potencialmente de preservar la visión en ojos con tumores grandes. Entre 1975-1986, trataron a 1006 pacientes adultos con protones en el ciclotrón de Harvard, y el control local excelente y la probabilidad de la retención del ojo fueron alcanzados. Trataron a diez niños con melanoma ocular con protones en Boston (70 CGE en 5 fracciones). Todos los niños estaban vivos y localmente controlados en sobre 10 años de seguimiento. Resultados similares se han visto en el Instituto de Paul Scherrer, Suiza en donde cuatro fracciones a 60 CGE fueron utilizados.

Enlaces a revisiones de extractos y de presentaciones recientes con respecto a la terapia de protón para los melanomas uveales:

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