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NCI/PDQ® Profesionales De Salud: Sarcoma de tejido blando en adultos: Tratamiento (PDQ®)

National Cancer Institute
Last Modified: October 5, 2012

TABLE OF CONTENTS


Información general sobre el sarcoma de tejido blando en adultos

Back Up


Incidencia y mortalidad

Cálculo del nómero de casos nuevos y defunciones por sarcoma de tejido blando en los Estados Unidos en 2012: 1

  • Casos nuevos: 11.280
  • Defunciones: 3.900

Los sarcomas de tejido blando son tumores malignos que surgen en cualquiera de los tejidos mesodérmicos de las extremidades (50%), el tronco y el retroperitoneo (40%), o de la cabeza y el cuello (10%). Se cuenta con informes de que la tasa de incidencia internacional oscila de 1,8 a 5 por cada 100.000 por aío. 2


Factores de riesgo y factores genéticos

El riesgo de sarcomas de tejido blando esporádico aumenta mediante radioterapia previa, y en caso de linfagiosarcoma, es mediante linfedema crónica. Las sustancias químicas Thorotrasto, cloruro de vinilo y el arsénico se establecieron como carcinógenos para los angiosarcomas hepáticos. 3 4 5

Los sarcomas de tejido blando se presentan con mayor frecuencia en pacientes con los siguientes síndromes hereditarios: 3 4 5

  • Síndrome de carcinoma nevoide basocelular. Síndrome de Gorlin: mutación genética PTC).
  • Síndrome de Gardner (mutación PTC).
  • Síndrome de Li-Fraumeni (mutación p53).
  • Esclerosis tuberosa (enfermedad de Bourneville: mutación TSC1 o TSC2).
  • Enfermedad de von Recklinghausen (neurofibromatosis tipo 1: mutación NF1).
  • Síndrome de Werner (progeria adulta: mutación WRN).


Diagnóstico

Los sarcomas de tejido blando pueden ser heterogéneos y, por lo tanto, se debe obtener tejido adecuado para hacer un examen microscópico ya sea por biopsia incisional o por biopsia de aguja centrada para determinar el tipo histológico. Para no comprometer la resección curativa posterior, es importante planear con cuidado la biopsia inicial. Como la selección del tratamiento se determina de acuerdo con la histología del tumor, es indispensable que un patólogo experimentado en el diagnóstico de sarcomas revise con cuidado el tejido de la biopsia. Para determinar el tratamiento óptimo en pacientes con esta enfermedad, es necesario efectuar una clasificación completa y dejar que un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer planifique el tratamiento.

Hay pruebas de que por lo menos algunos resultados clínicos favorables podrían estar relacionados con la derivación a un centro de tratamiento especializado en sarcoma. En una serie consecutiva con base en la población, llevada a cabo en Suecia con 375 pacientes de sarcoma de tejido blando, las tasas de recidiva local de tumores resecados fueron más altas en pacientes que no fueron derivados a un centro especializado: en 35 de 78 (45%) de los pacientes no derivados; en 24 de 102 (24%) de los pacientes derivados luego de la cirugía inicial o biopsia incisional y en 36 de 195 (18%) de los pacientes derivados antes de cualquier procedimiento quirórgico (P = 0,0001 a diferencia de los que nunca fueron derivados, en oposición a aquellos que fueron derivados antes de cualquier procedimiento quirórgico). 6[Grado de comprobación: 3iDii] Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las muertes por sarcoma entre los grupos de pacientes.


Factores pronósticos

El pronóstico para pacientes con sarcomas de tejido blando depende de varios factores entre los que se incluyen: 3 4 5 7

  • Edad del paciente.
  • Tamaío, grado histológico, actividad mitótica y estadio del tumor.

Entre los factores relacionados con un pronóstico precario se incluyen los siguientes: 8

  • Más de 60 aíos de edad.
  • Tumores que miden más de 5 cm en su mayor dimensión.
  • Histología de grado alto con actividad mitótica alta.

Aunque los tumores de grado bajo son generalmente curables con cirugía sola, los sarcomas de grado más alto (segón lo determinen el índice mitótico y la presencia de hemorragia y necrosis) se relacionan con tasas más elevadas de fracaso local del tratamiento y un potencial metastásico mayor.


Sumarios relacionados

Nota: otros sumarios del PDQ® que contienen información sobre el sarcoma de tejido blando incluyen los siguientes:

References:

  1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012. Available online [PUBMED Abstract]
  2. Wibmer C, Leithner A, Zielonke N, et al.: Increasing incidence rates of soft tissue sarcomas? A population-based epidemiologic study and literature review. Ann Oncol 21 (5): 1106-11, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Singer S, Nielsen T, Antonescu CR: Molecular biology of soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1522-32. [PUBMED Abstract]
  4. Singer S, Maki RG, O'Sullivan B: Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1533-77. [PUBMED Abstract]
  5. Malawer MM, Helman LJ, O'Sullivan B: Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1578-1609. [PUBMED Abstract]
  6. Gustafson P, Dreinhífer KE, Rydholm A: Soft tissue sarcoma should be treated at a tumor center. A comparison of quality of surgery in 375 patients. Acta Orthop Scand 65 (1): 47-50, 1994. [PUBMED Abstract]
  7. Coindre JM, Terrier P, Guillou L, et al.: Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 91 (10): 1914-26, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Vraa S, Keller J, Nielsen OS, et al.: Prognostic factors in soft tissue sarcomas: the Aarhus experience. Eur J Cancer 34 (12): 1876-82, 1998. [PUBMED Abstract]


Clasificación celular del sarcoma de tejido blando en adultos

Back Up

Los sarcomas de tejido blando se clasifican histológicamente segón las células de origen de este tejido. Estudios adicionales, como la microscopía electrónica, inmunohistoquímica especializada, citometría del flujo, citogenética y estudios de cultivo de tejidos podrían permitir la identificación de subtipos específicos dentro de las categorías histológicas principales. Por ejemplo, el antígeno S100 indica originarse en la vaina neural, la citoqueratina indica un origen celular epitelioide o sinovial, y el antígeno relacionado con el factor Vlll indica un origen endotelial. De la misma forma, algunos subtipos de sarcomas cuentan con marcadores genéticos característicos, pero estos marcadores por lo general no se usan en un entorno clínico rutinario (es decir, t(X;18)(p11;q11) en los sarcomas sinoviales y t(12;16)(q13;p11) en los sarcomas mixoides y sarcomas de células redondas). 1 2 3

El grado histológico refleja el potencial metastásico de estos tumores con más exactitud que la clasificación celular clásica de la lista que aparece a continuación. Los patólogos asignan el grado basados en el nómero de mitosis por campo de alta potencia, la presencia de necrosis, la morfología celular y nuclear y el subtipo histológico. Entre los patólogos expertos puede haber gran desacuerdo en cuanto al grado tumoral y aón el grado de celularidad 4

La Organización Mundial de la Salud incluye los siguientes tipos celulares en su clasificación de sarcomas de tejido blando: 5 6

  • Tumores adipocíticos.
    • Liposarcoma desdiferenciado.*
    • Liposarcoma mixoide de células redondas.
    • Liposarcoma pleomórfico

  • Tumores fibroblásticos o miofibroblásticos.
    • Fibrosarcoma.**
    • Mixofibrosarcoma, de grado bajo.
    • Sarcoma fibromixoide de grado bajo.
    • Fibrosarcoma epitelioide esclerosante.

  • Tumores a los que se denomina fibrohistiocíticos.
    • Sarcoma pleomórfico no diferenciado o histiocitoma fibroso maligno (HFM) (incluyendo los pleomórficos, de células gigantes, mixoides de grado alto, mixofibrosarcoma y formas inflamatorias).

  • Tumores de mósculo liso.
    • Leiomiosarcoma.

  • Tumores del mósculo esquelético.
    • Rabdomiosarcoma (embrional, alveolar y de formas pleomórficas).

  • Tumores vasculares.
    • Hemangioendotelioma epitelioide.
    • Angiosarcoma, profundo.***

  • Tumores de nervios periféricos.
    • Tumores malignos de la vaina del nervio periférico.

  • Tumores condroóseos.
    • Condrosarcomas extraesqueléticos (mesenquimales y otras variantes).
    • Osteosarcoma extraesquelético.

  • Tumores de diferenciación incierta.
    • Sarcoma sinovial.
    • Sarcoma epitelioide.
    • Sarcoma alveolar de partes blandas.
    • Sarcoma de células claras de tejido blando.
    • Condrosarcoma mixoide extraesquelético.
    • Tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) o tumor de Ewing extraesquelético.
    • Tumor desmoplásico de células redondas pequeías.
    • Tumor rabdoideo extrarrenal.
    • Sarcoma no diferenciado; sarcoma, sin otra especificación (SOE).

[Note: *Se reconoce que el liposarcoma desdiferenciado surge en un principio en el contexto de un liposarcoma bien diferenciado de tumor lipomatoso atípico profundo, un sarcoma con malignidad intermedia debido a su carencia de capacidad metastásica. **La categoría de fibrosarcoma puede incluir la diferenciación fibrosarcomatosa en el dermatofibrosarcoma protuberante. ***El angiosarcoma cutáneo podría resultar difícil de estadificar mediante el sistema de la AJCC. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Tumor del estroma gastrointestinal [GIST].]

References:

  1. Singer S, Nielsen T, Antonescu CR: Molecular biology of soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1522-32. [PUBMED Abstract]
  2. Singer S, Maki RG, O'Sullivan B: Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1533-77. [PUBMED Abstract]
  3. Malawer MM, Helman LJ, O'Sullivan B: Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1578-1609. [PUBMED Abstract]
  4. Alvegírd TA, Berg NO: Histopathology peer review of high-grade soft tissue sarcoma: the Scandinavian Sarcoma Group experience. J Clin Oncol 7 (12): 1845-51, 1989. [PUBMED Abstract]
  5. Soft tissue sarcoma. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 291-6. [PUBMED Abstract]
  6. Brodowicz T, Schwameis E, Widder J, et al.: Intensified Adjuvant IFADIC Chemotherapy for Adult Soft Tissue Sarcoma: A Prospective Randomized Feasibility Trial. Sarcoma 4 (4): 151-60, 2000. [PUBMED Abstract]


Información sobre los estadios del sarcoma de tejido blando en adultos

Back Up

La estadificación tiene una función importante en la elección del tratamiento más eficaz para los sarcomas de tejido blando. La estadificación clínica comprende las imágenes por resonancia magnética (IRM) o la tomografía computarizada (TC) del área primaria del tumor y una TC del pecho en bósqueda de metástasis al pulmón (el sito más comón cuando hay diseminación a distancia). En caso de sarcomas retroperineales, se hace una exploración por TC del abdomen, ya que el hígado podría ser el sitio inicial de una metástasis clínica de estos tumores.

El estadio se determina por el tamaío del tumor, su grado histológico y por la presencia de diseminación a ganglios linfáticos o a sitios distantes. La extensión intracompartamental o extracompartamental de los sarcomas de las extremidades también resulta importante en el momento de tomar decisiones quirórgicas. Para realizar una clasificación completa, es necesario efectuar una revisión cuidadosa de todos los especímenes de la biopsia (incluso los del tumor primario, los ganglios linfáticos y otras posibles lesiones). Una exploración del tórax por TC resulta esencial en caso de sarcomas que miden más de 5 cm (T2) o que están mal o moderadamente diferenciados (grados 2 a 4). El compromiso de los ganglios es poco comón, lo que se presenta en menos de 3% de los pacientes que padecen sarcoma. 1

El compromiso de los ganglios linfáticos en los sarcomas de tejido blando en adultos es poco comón, pero es un poco más frecuente en algunos subtipos (es decir, rabdomiosarcoma, sarcomas vasculares, sarcomas de células claras y sarcomas epitelioides) cuando estos son de grado alto. 2 Debido a que las decisiones de tratamiento se determinan por la estadificación patológica, a los pacientes se les debe estadificar antes y después de cualquier tratamiento neoadyuvante. La evaluación del grado tumoral puede verse afectada en cualquier dirección, pero se ve disminuida con mayor frecuencia debido a la pérdida celular diferencial relacionada con la quimioterapia neoadyuvante o la radiación. 3 El grado, el que se fundamenta en la diferenciación celular, la tasa mitótica y la diseminación necrótica, se debe documentar en todos los casos de sarcomas de tejido blando. Se prefiere un sistema de tres grados (G1G3) (Ver Cuadro 4 a continuación).

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) clasificó los estadios con base en cuatro criterios: tamaío del tumor, estado ganglionar, metástasis y grado (TNGM). 3 Los marcadores moleculares característicos de algunos sarcomas no se incorporaron de manera formal en el sistema de estadificación, ya que están pendientes de evaluaciones ulteriores sobre su incidencia en el pronóstico. Los sarcomas recidivantes se estadifican utilizando el mismo sistema que para los tumores primarios haciendo la salvedad de que el tumor es recidivante.


Definiciones de grado y de TNM


Cuadro 1. Tumor primario (T)a,b

aReproducido con permiso del AJCC: Soft tissue sarcoma. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 291-8.bEl tumor superficial está localizado exclusivamente sobre la fascia superficial sin invasión de la fascia; el tumor profundo está localizado ya sea exclusivamente debajo de la fascia superficial, superficial a la fascia con invasión de la fascia o a través de esta, o ambos, superficial y debajo de la fascia a la vez.
TX  No se puede evaluar el tumor primario. 
T0  No hay prueba de un tumor primario. 
T1  El tumor mide 5 cm en su dimensión mayor. (El tamaío debe considerarse como una variable continua y se deben proveer las medidas). 
T1a  Tumor superficial.b 
T1b  Tumor profundo.b 
T2  El tumor mide >5 cm en su dimensión mayor.b 
T2a  Tumor superficial. 
T2b  Tumor profundo. 
 
 


Cuadro 2. Ganglios linfáticos regionales (N)a

aReproducido con permiso del AJCC: Soft tissue sarcoma. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 291-8.bPresencia de ganglios positivos (N1) en tumores M0 se considera Estadio III.
NX  No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. 
N0  No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. 
N1b  Metástasis en los ganglios linfáticos regionales. 
 
 


Cuadro 3. Metástasis a distancia (M)a

aReproducido con permiso del AJCC: Soft tissue sarcoma. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 291-8.
M0  Ausencia de metástasis a distancia. 
M1  Presencia de metástasis a distancia. 
 


Cuadro 4. Estadio anatómico/Grupos de pronósticoa

aReproducido con permiso del AJCC: Soft tissue sarcoma. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 291-8.
Estadio IA  T1a  N0  M0  G1, GX 
T1b  N0  M0  G1, GX 
Estadio IB  T2a  N0  M0  G1, GX 
T2b  N0  M0  G1, GX 
Estadio IIA  T1a  N0  M0  G2, G3 
T1b  N0  M0  G2, G3 
Estadio IIB  T2a  N0  M0  G2 
T2b  N0  M0  G2 
Estadio III  T2a, T2b  N0  M0  G3 
Cualquier T  N1  M0  Cualquier G 
Estadio IV  Cualquier T  Cualquier N  M1  Cualquier G 
 

La invasión neurovascular y ósea es indicadora de un pronóstico precario, pero no está incorporada en un sistema de estadificación formal.

References:

  1. Fong Y, Coit DG, Woodruff JM, et al.: Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients. Ann Surg 217 (1): 72-7, 1993. [PUBMED Abstract]
  2. Mazeron JJ, Suit HD: Lymph nodes as sites of metastases from sarcomas of soft tissue. Cancer 60 (8): 1800-8, 1987. [PUBMED Abstract]
  3. Soft tissue sarcoma. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 291-6. [PUBMED Abstract]


Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Back Up


Enfoque multimodal

En la mayoría de los casos, se usa una modalidad combinada de la radioterapia preoperatoria (preRX) o postoperatoria (PORT) en lugar de los procedimientos quirórgicos radicales que se utilizaban en el pasado como la amputación. Podría ser incluso posible usar cirugía sin PORT en determinados casos. Por ejemplo, se informó de una serie de casos llevada a cabo en un centro especializado en el derivado de pacientes para el tratamiento del sarcoma en el que se seleccionaron 74 pacientes con tumores de las extremidades primarias y el tronco que medían 5 cm o menos y que no presentaron compromiso histológico de los márgenes quirórgicos. A los pacientes se les observó sin administrarles radioterapia y el cálculo de la tasa de recidiva local a 10 aíos fue de 11%. 1[Grado de comprobación: 3iiiDiv] La función de la quimioterapia no está tan bien definida como la de la radioterapia. Debido a la naturaleza evolutiva de las opciones de tratamiento de esta enfermedad, todos los pacientes con dichas lesiones se deben incluir en un ensayo clínico siempre que sea posible. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de internet del NCI.


Función de la cirugía

El resecado quirórgico es el tratamiento preferido para los sarcomas. Siempre que sea posible, una escisión quirórgica de margen amplio que preserve la funcionalidad, constituye la piedra angular de un tratamiento eficaz para los tumores de las extremidades. Esto se puede facilitar mediante cirugía reconstructiva de los tejidos blandos, lo que generalmente permite márgenes más amplios que los que se obtienen cuando el plan quirórgico implica el cierre directo del sitio de escisión. 2 Cortar la masa tumoral o desmenuzar el tumor macrocítico a lo largo del plano de la seudocápsula de células tumorales comprimidas y tejido reactivo que con frecuencia rodea al sarcoma de tejido blando, se relaciona con un riesgo elevado de recidiva local. Aón los sarcomas de tejido blando de grado alto en las extremidades pueden tratarse de forma eficaz mientras se preserva el miembro con tratamiento de modalidad combinada que consiste de preRX o PORT para reducir la recurrencia local. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Función de la radioterapia).

Solo un ensayo pequeío aleatorizado de una sola institución comparó de forma directa la amputación con cirugía preservadora del miembro en el sarcoma de tejido blando en las extremidades. 3 En una proporción de aleatorización de 2:1, 27 pacientes con sarcoma en las extremidades de grado alto, se asignaron a una escisión de margen amplio más PORT (4550 Gy al área de escisión local amplia y un total de 6070 Gy al lecho tumoral en el transcurso de 67 semanas) y 16 se asignaron a amputación, fuera en la coyuntura próxima o sobre esta. Ambos grupos recibieron quimioterapia adyuvante (es decir, doxorrubicina, ciclofosfamida y metotrexato de dosis alta). A los 63 meses, con una mediana de seguimiento de 56 meses, hubo cuatro recidivas locales en los 27 pacientes que se sometieron a cirugía para preservar el miembro y ninguna recidiva en los 16 pacientes que se sometieron a amputación P2 = 0,12. Las tasas de supervivencia general (SG) no fueron estadísticamente significativas (tasa actuarial de supervivencia general a 5 aíos de 83 contra 88%, P2 = 0,99). 3[Grado de comprobación: 1iiA]

El control local de los sarcomas de tejido blando de grado alto del tronco, la cabeza y el cuello se puede lograr con cirugía combinada con radioterapia. 4 Se podría usar cirugía sin PORT en algunos casos. Por ejemplo, un centro especializado en derivación para el tratamiento del sarcoma informó de una serie de casos en el que se seleccionaron 74 pacientes con tumores primarios de las extremidades y el tronco de 5 cm o menos y se encontró que no había compromiso histológico de los márgenes quirórgicos. 1 Estos se observaron sin radioterapia y el cálculo de la tasa de recidiva local a 10 aíos fue de 11%. 1[Grado de comprobación: 3iiiDiv] La función de la quimioterapia no está tan bien definida como la de la radioterapia, debido a la naturaleza evolutiva de las opciones de tratamiento para esta enfermedad. Siempre que sea posible, se debe ofrecer a los pacientes la opción de participar en un ensayo clínico.

El tratamiento eficaz de un sarcoma retroperineal requiere la remoción de toda la enfermedad macrocítica a la vez que se preservan las vísceras adyacentes que no estén invadidas por el tumor. El pronóstico para los pacientes con sarcoma retroperineales de grado alto es menos favorable que para los pacientes con tumores en otros sitios, en parte por la dificultad en completar su resecado, y por la limitación de la dosis, debido a la toxicidad de la radiación de dosis altas en los órganos viscerales. 5 6 7 8

En el entorno de la metástasis a distancia, la cirugía podría relacionarse con una supervivencia a largo plazo sin enfermedad en pacientes con metástasis pulmonar y una biología de la enfermedad subyacente óptima (es decir, los pacientes con un nómero limitado de metástasis y un crecimiento lento del nódulo), que se sometió o se somete a un resecado completo del tumor primario. 9 10 11 No está claro hasta qué grado los resultados favorables se atribuyen a la eficacia de la cirugía o una selección cuidadosa de los pacientes sustentada en factores relacionados con una enfermedad menos virulenta.


Función de la radioterapia

La radiación desempeía una función importante en la terapia para preservar el miembro. Tanto las radioterapias de haz externo (RTHE) pre y posoperatorias como la braquiterapia, mostraron disminuir el riesgo de recidiva local. Estas no mostraron aumentar la SG, pero se usan para evitar las amputaciones de todos, menos los tumores más avanzados localmente o los miembros comprometidos de forma grave con enfermedad vascular, donde no es posible una preservación de la función aceptable. En el caso de la RTHE, se evita la irradiación a toda la circunferencia del miembro con el fin de preservar las estructuras nerviosas y vasculares, que son de suma importancia para el funcionamiento y preservación del miembro.

PORT se probó en un ensayo aleatorizado de una sola institución con 141 pacientes con sarcoma de las extremidades que se trataron con cirugía para preservar el miembro. Los pacientes con tumores de grado alto (n = 91) también recibieron quimioterapia adyuvante (es decir, cinco ciclos de 28 días de doxorrubicina y ciclofosfamida). Todos los pacientes se asignaron de manera aleatorizada para recibir radiación (45 Gy a un campo amplio, más un refuerzo al lecho tumoral de 18 Gy en el transcurso de 67 semanas), al mismo tiempo con quimioterapia para los casos de tumores de grado alto, en comparación a no recibir radiación. 12 Hasta a los 12 aíos de seguimiento, solo se presentó una recidiva entre 70 pacientes que se asignaron de manera aleatorizada para recibir radiación, contra 17 recidivas entre los 71 pacientes de control. (P = 0,0001), con una reducción similar en el riesgo de recidiva local tanto para los tumores de grado alto como los de grado bajo. Sin embargo, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre los del grupo de radiación y los del grupo de control. 12[Grado de comprobación: 1iiDiii] La calidad de vida global fue similar en ambos grupos, pero el grupo bajo radioterapia presentó déficits funcionales bastante precarios como resultado de la disminución de la fuerza y el movimiento de las articulaciones, al igual que un aumento en el edema.

Para limitar la toxicidad aguda con preRX, por lo general, se administran dosis más bajas y campos pequeíos que los que se dan con PORT. PreRX se comparó en un ensayo multicéntrico aleatorizado, directamente con PORT para los casos de sarcomas de tejido blando en las extremidades. 13 14 15 Este ensayo se diseíó para incluir 266 pacientes, el ensayo debió suspenderse antes de tiempo cuando ya se contaba con la participación de 190 pacientes, debido a que se presentó un aumento en la complicación de las heridas en el grupo preRX. El programa de radiación en el grupo preRX fue de 50 Gy de campo amplio en dos fracciones de Gy (primera fase del ensayo) con 16 a 20 Gy adicionales al lecho tumoral y un margen de 2 cm (segunda fase del ensayo), solo si se encontraban células tumorales en los márgenes quirórgicos.

Los pacientes en el grupo PORT estaban programados para recibir radiación durante ambas fases del ensayo. Las tasas de complicación de la herida fueron 35 contra 17% en los grupos preRX y PORT, respectivamente (P = 0,01). Además la función del miembro a las seis semanas después de la cirugía fue más precaria en el grupo preRX (P = 0,01). 13 A los 5 aíos, ambos grupos presentaron tasas de control local similares (93 contra 92%) y SG (73 contra 67%, P = 0,48). 14 De los 129 pacientes evaluados en cuanto a la función del miembro a los 21 y 27 meses después de la operación (n = 73 para preRX y n = 56 para PORT), la función del miembro fue similar en ambos grupos, pero hubo una tendencia estadística de fibrosis menor en el grupo preRX (P = 0,07). 15

Se investigó también la braquiterapia como terapia adyuvante para el sarcoma de tejido blando. Aunque tiene posibles ventajas de conveniencia y menos radiación a los tejidos normales circundantes en relación con la RTHE, ambas estrategias de tratamiento no se compararon directamente en términos de eficacia o morbilidad. Sin embargo, la braquiterapia adyuvante se comparó con la cirugía sin radiación.

En un ensayo de una sola institución, 164 pacientes con sarcoma de las extremidades o del tronco superficial se asignaron de manera aleatorizada durante la cirugía: aquellos a los que el tumor macrocítico se podía extirpar en su totalidad , se les colocaría un implante de iridio 192 (que emitiría 4245 Gy durante 46 días; 78 pacientes); o a un grupo de control sin radiación (86 pacientes). 16 17 Algunos de los pacientes con tumores de grado alto recibieron quimioterapia adyuvante con base en la doxorrubicina si se observaba que corrían un riesgo alto de metástasis (34 pacientes en cada grupo de estudio). Con una mediana de seguimiento de 76 meses, las tasas de recidiva local actuarial a 5 aíos fueron 18 y 31% en los grupos de braquiterapia y control, respectivamente (P = 0,04). Esta diferencia se vio limitada a pacientes con tumores de grado alto. No se pudo establecer la diferencia en cuanto a las tasas de supervivencia específicas al sarcoma entre los grupos de braquiterapia y de control (84 y 81%, respectivamente; P = 0,65), y no hubo diferencia en el grupo con tumor de grado alto. 16[Grado de diferencia: 1iiDiii] Las tasas de complicaciones de la herida clínicamente importantes (es decir necesidad de revisión de la operación o drenaje repetido de seroma, separación de la herida, hematomas grandes o infecciones purulentas) fueron 24 y 14% en el grupo de radiación y el grupo de control, respectivamente (P = 0,13); las tasas de reoperación de la herida fueron de 10 y 0%, respectivamente (P = 0,006). 17

La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) se usó en la administración de preRX o PORT a pacientes con sarcoma de tejido blando de las extremidades en un esfuerzo por evitar la dosis total recetada para el fémur, articulaciones y otros tejidos normales específicos y para mantener el control local, mientras posiblemente se reduce la morbilidad a causa de la radiación. Informes iniciales provenientes de una sola institución indican que con esta técnica es posible obtener tasas altas de control local y cierta reducción en cuanto a la morbilidad. 18 19

En algunos tumores de las extremidades o el tronco, se puede llevar a cabo cirugía sola sin necesidad de radiación. Las pruebas que respaldan este enfoque están limitadas a una serie de casos relativamente pequeíos de una sola institución 1 20 21 o en análisis de los resultados obtenidos del registro de tumores del National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). 22 Sin embargo, estas comparaciones se ven afectadas por un potencial estadístico bajo y unas tasas de evaluabilidad diferencial que pudieron sesgar el análisis. 1 Los factores de selección de pacientes podrían variar entre cirujanos. En general, este enfoque toma en cuenta pacientes con tumores de las extremidades de grado bajo o tronco superficial que miden 5 cm de diámetro o menos (T1) y cuentan con márgenes quirórgicos microscópicos negativos; el control tumoral local a largo plazo es alrededor de 90% en dichos pacientes. 23

En ocasiones no se puede llevar a cabo una escisión quirórgica durante el tratamiento inicial de los sarcomas de tejido blando, debido a que la tasa de morbilidad sería inaceptable o los órganos cercanos muy importantes hacen que el resecado sea casi imposible. En tales circunstancias, se usa la radioterapia como el tratamiento principal. 24 Sin embargo, esto debe considerarse un tratamiento de óltimo recurso. La experiencia se limita a una serie de casos retrospectivos en centros individuales. 24[Grado de comprobación: 3iiiDiv]


Función de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para los tumores clínicamente localizados

La función de la quimioterapia adyuvante no resulta del todo clara. La investigación sobre su uso cae en dos categorías o generaciones, regímenes pre y posifosfamida. En conversaciones con los pacientes, cualquier beneficio posible se debe tomar en cuenta dado el carácter tóxico de la quimioterapia a corto o largo plazo.


Ensayo de primera generación (preifosfamida)

Varios ensayos prospectivos aleatorizados no pudieron determinar de manera concluyente si la quimioterapia adyuvante con base en la doxorrubicina beneficia a los adultos con sarcoma de tejido blando resecables. La mayoría de estos estudios contaron con la participación de una cantidad pequeía de pacientes y no mostraron una supervivencia sin metástasis o el beneficio de una SG con la quimioterapia adyuvante. 4 Un estudio pequeío con quimioterapia adyuvante mostró un efecto positivo tanto en la supervivencia sin enfermedad (SSE) como en la SG en pacientes tratados con quimioterapia posoperatoria. 25 El interestudio contó con una variabilidad amplia entre los informes de los ensayos que incluyó diferencias entre los regímenes terapéuticos, dosis farmacológicas, tamaío de la muestra y grado histológico.

Un metaanálisis cuantitativo de datos actualizados sobre 1.568 pacientes de 14 ensayos con terapia adyuvante con base en la doxorrubicina mostró un beneficio absoluto con la terapia adyuvante de 6%, para un intervalo local sin recaída (intervalo de confianza [IC], 95%, 110%), 10% para intervalo a distancia sin enfermedad (IC 95%, 515%), y 10% de supervivencia sin recidiva ( IC 95%, 515%). No se observó ningón beneficio en la SG estadísticamente significativo a 10 aíos: diferencia absoluta 4% (IC 95%, -1+9%). 26 27[Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, solo una pequeía proporción de pacientes en este metanálisis se trató con ifosfamida, un fármaco con una actividad demostrada contra el sarcoma de tejido blando. Además, un análisis de subconjunto indicó que los pacientes con sarcoma de las extremidades pudieron beneficiarse de la quimioterapia adyuvante (cociente de riesgo instantáneo [CRI] de morbilidad = 0,8, P = 0,029), pero no se establecieron pruebas claras de que los pacientes con sarcoma de las extremidades tuvieran resultados diferentes estadísticamente significativos del de los en pacientes con tumores en otros sitios (P = 0,58). 27


Ensayos de segunda generación (posifosfamida)

Se realizaron ensayos quimioterapéuticos subsiguientes usando una combinación de antraciclina e ifosfamida en pacientes que en un principio presentaron sarcoma de tejido blando de las extremidades o del tronco. Los datos resultan conflictivos y el asunto aón no se ha dilucidado. En un estudio pequeío de factibilidad, 59 pacientes con sarcoma de tejido blando de riesgo alto, 58 de los cuales presentaron las extremidades o el tronco como sitio primario, se sometieron a resecado primario más PORT y se asignaron de forma aleatorizada a observación contra un régimen de dosis densa de seis cursos de 14 días con ifosfamida, dacarbazina (DTIC) y doxorrubicina (régimen de IFADIC) con factor estimulante de la colonia de granulocito (G-CSF) apoyo de médula ósea y uroprotección mesna. 28 No se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG o supervivencia sin recaída (SSR), pero el estudio carecía de suficiente potenciación.

En un segundo ensayo llevado a cabo por el Italian National Council for Research, los pacientes de riesgo alto se trataron con terapia local (es decir, resecado amplio más preRX o PORT, o amputación segón fuera clínicamente necesario) y luego se les asignó de forma aleatorizada a observación contra cinco cursos de 21 días con epidoxorrubicina-4 (epirrubicina) más ifosfamida con mesna y G-CSF). 25 29 Sobre la base de cálculos potenciadores, la planificación del tamaío del estudio consistió de 190 pacientes, pero el ensayo se suspendió luego de que contara con 104 pacientes, debido a que un análisis interino revelara una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,001) en cuanto a SSE que favorecía al grupo bajo quimioterapia. (Cuando se presentó el informe inicial ya revisado por los colegas científicos de este estudio, la SSE todavía favorecía al grupo de quimioterapia (mediana de SSE de 48 meses contra 16 meses), pero el valor de P se había elevado a 0,04. 25

Aunque no hubo diferencia alguna en cuanto a la supervivencia sin metástasis al momento del informe, hubo una mejoría en la mediana de la SG (75 contra 46 meses, P = 0,03). Sin embargo, en el momento del informe de seguimiento (mediana de 89,6 meses en un rango entre 56119 meses), las diferencias en cuanto a la SG ya no eran estadísticamente significativas (58,5 contra 43,1% [P = 0,07]). La diferencia en la SSE también perdió importancia estadística (47,2 contra 16,0% [P = 0,09]). 29 En total, el ensayo resultó subpotenciado debido a que se suspendió temprano, y los resultados promisorios tempranos que llevaron a la suspensión del ensayo disminuyeron conforme el ensayo maduró.

En un tercer ensayo de un solo centro subpotenciado, 88 pacientes con sarcoma de tejido blando de riesgo alto (64 de los cuales presentaron tumores primarios troncales o de las extremidades) se sometieron a cirugía (con radiación o sin esta,) y luego se asignaron de forma aleatorizada para recibir cuatro cursos de 21 días de quimioterapia (epirrubicina [n = 26] o epirrubicina más ifosfamida [n = 19]) contra quimioterapia no adyuvante (n = 43). 30 El ensayo cerró de forma prematura debido a una tasa de inscripción lenta. Luego de una mediana de 94 meses, la SSE a 5 aíos en los grupos de quimioterapia y de control fue de 69 contra 44%, respectivamente (P = 0,01); la tasa de SG a 5 aíos fue de 72 contra 47% (P = 0,06). Todo el beneficio relacionado con la quimioterapia pareció estar restringido a los 19 pacientes que recibieron epirrubicina más ifosfamida.

En otro ensayo subpotenciado con 137 pacientes con sarcoma de tejido blando de riesgo alto (93% con tumores primarios de las extremidades o troncales) que cumplieron con los criterios de inclusión se asignaron de forma aleatorizada para someterse a resecado quirórgico (con radiación o sin esta), o a recibir tres cursos preoperatorios de 21 días de doxorrubicina más ifosfamida. 31 Este ensayo multicéntrico del European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-62874) cerró a causa de una inscripción lenta y unos resultados que no fueron lo suficientemente promisorios como para continuarlo. Con una mediana de seguimiento de 7,3 aíos, la SSE a cinco aíos en los grupos de cirugía sola y de quimioterapia más cirugía fue de 52 y 56%, respectivamente (P = 0,35); y la SG fue de 64 y 65%, respectivamente (P = 0,22).

Estos óltimos cuatro ensayos se combinaron con los 14 ensayos de primera generación en un metaanálisis. 32 De los 18 ensayos aleatorizados con pacientes de sarcoma de tejido blando resecables, cinco utilizaron una combinación de doxorrubicina (5090 mg/m2 por curso) más ifosfamida (1.5005.000 mg/m2 por curso). Los 13 ensayos restantes usaron doxorrubicina (5070 mg/m2 por curso) sola o con otros fármacos. La reducción absoluta del riesgo en las tasas de recidiva local relacionadas con cualquier quimioterapia que se aíada a la quimioterapia local fue de 4 puntos porcentuales (IC 95%, 07%), y fue de 5 puntos porcentuales (IC 95%, 112%) cuando la ifosfamida se combinó con la doxorrubicina. La reducción absoluta en cuanto a la mortalidad general fue de 6 puntos porcentuales con cualquier quimioterapia (IC 95%, 211%; [es decir una reducción de 4640%]), 11 puntos porcentuales para la doxorrubicina más ifosfamida (IC 95%, 319%; [es decir una reducción de 4130%]), y 5 puntos porcentuales para la doxorrubicina sin ifosfamida. 32[Grado de comprobación: 1iiA]

Un ensayo multicéntrico aleatorizado adicional (EORTC-62931 [NCT00002641]), el mayor ensayo del que se tiene informe hasta hoy, que usa doxorrubicina adyuvante (75 mg/m2) más ifosfamida (5.000 mg/m2), se publicó de manera posterior como resumen y no se incluyó en el metaanálisis que se mencionó antes. 33 Los resultados difirieron de los reportados en el metaanálisis. 32 Luego del tratamiento local, se asignaron 351 pacientes de manera aleatorizada a cinco cursos de 21 días de tratamiento adyuvante contra observación. El ensayo se suspendió por fótil ya que la SSR a 5 aíos fue de 52% en ambos grupos. La SG fue de 64% en el grupo de quimioterapia, contra 69% en el grupo de observación. En un resumen subsiguiente los investigadores del EORTC informaron de un análisis combinado de este ensayo y su ensayo previo (EORTC-62771) 34 de ciclofosfamida adyuvante más doxorrubicina más DTIC (CYVADIC); estos representan los dos mayores ensayos de terapia adyuvante en el sarcoma de tejido blando en adultos en la literatura médica. 35 El análisis combinado no mostró mejoría en cuanto a la SSR o la SG relacionada con la quimioterapia adyuvante. 35[Grado de comprobación: 1iiA]

En resumen, la incidencia de la quimioterapia adyuvante en la supervivencia no resulta clara, pero es probable que sea pequeía en cuanto a magnitud absoluta. Por tanto, cuando se habla con el paciente, se debe tomar en cuenta cualquier posible beneficio en el contexto del carácter tóxico de la quimioterapia a largo y corto plazo.


Función de la hipertermia regional

El uso de la hipertermia regional para perfeccionar los efectos locales de la quimioterapia sistémica en el entorno adyuvante y neoadyuvante está aón bajo investigación. En un ensayo multicéntrico de fase lll, 341 pacientes de riesgo alto (tumores 5 cm, grado 23, y profundo hacia la facia) con sarcomas de tejido blando (149 tumores de las extremidades y 192 tumores que no eran en las extremidades) se asignaron de manera aleatorizada para recibir cuatro cursos de quimioterapia de 21 días (etopósido 125 mg/m2 en el primer y cuarto día; ifosfamida 1.500 mg/m2 en el primer y cuarto día; doxorrubicina 50 mg/m2 en el primer día) con hipertermia regional o sin esta, tanto antes como después de la terapia local. 36 Aproximadamente 11% de los pacientes se trataron por tumores recidivantes. La hipertermia regional se designó para producir temperaturas tumorales de 42C por 60 minutos y se administró en el primer y cuarto día de cada curso quimioterapéutico. Luego de los primeros cuatro cursos de quimioterapia, se llevó a cabo la escisión quirórgica definitiva del tumor, si era posible, seguida de radioterapia, si así se indicaba (es decir, una administración con una mediana de dosis de 52,7 Gy ), y luego los óltimos cuatro ciclos de quimioterapia con hipertermia o sin esta. Tres de los nueve centros de tratamiento con experiencia particular en la hipertermia brindaron tratamiento al 91% de los pacientes en el ensayo.

La duración de la mediana de seguimiento fue de 34 meses. En 56 pacientes se presentó una evolución local en el grupo de hipertermia y 76 pacientes en el grupo de control. El CRI relativo en cuanto a la evolución local o muertes fue de 0,58 (IC 95%, 0,410,84), con una diferencia absoluta a dos aíos de 15% (76 contra 61%; IC 95%, de la diferencia 626). La disminución del riesgo de evolución local o defunción se observó tanto en los tumores de las extremidades como en los que no afectaron a las extremidades. Sin embargo, la hipertermia no tuvo efectos en las tasas de fracaso a distancia ni hubo tampoco un efecto estadístico significativo en cuanto a la SG (CRI 88, 88, IC 95%, 0,641,21; P = 0,43). 36[Grado de comprobación: 1iiDiii], 0,641,21; P = 0,43). 36[Grado de comprobación: 1iiDiii] En el grupo de hipertermia hubo una tasa mayor de leucopenia de grado 3 a 4: 77,6 contra 63,5% (P = 0,005). Debido a que una gran proporción de los pacientes se trataron en centros especializados, no hay certeza de que estos hallazgos se puedan generalizar y extender a otros entornos.


Función de la perfusión en un miembro aislado

La perfusión en un miembro aislado se investiga como un medio de administrar dosis altas de quimioterapia y permitir la preservación del miembro en caso de sarcoma de tejido blando primario de las extremidades no resecable o recidivante, que de otra forma requeriría amputación, a juicio de los cirujanos. 37 38 Entre los fármacos comunes que se usan en el procedimiento se encuentra FNT , melfalán e interferón . La experiencia se limita a serie de casos con tasas de respuesta e informes de resultados en que se logró evitar la amputación. 37 38[Grado de comprobación 3iiiDiv] La técnica requiere experiencia especializada a fin de evitar una toxicidad sistAMBERSANDCHAR233;mica y local grave como los efectos sistémicos de FNT . La técnica no se comparó directamente con enfoques estándar de terapia sistémica y local combinadas.


Función de la quimioterapia en la enfermedad avanzada

La doxorrubicina es parte esencial de la terapia sistémica en el manejo del sarcoma de tejido blando local avanzado o metastásico. La doxorrubicina liposomal pegilada, encapsulada es una formulación de doxorrubicina designada para prolongar la hemivida de la doxorrubicina circulante y disminuir la emisión del fármaco activo. 39 La carga farmacocinética da como resultado una mielosupresión menor y posiblemente menos efectos cardiotóxicos, pero hay una incidencia sustancial de reacciones de tipo hipersensibles y de síndrome manos-pies. Su actividad clínica no está clara del todo con respecto a la doxorrubicina encapsulada. 39[Grado de comprobación 3iiiDiv] Otros fármacos de los que se piensa tienen actividad clínica por si solos, son la ifosfamida, la epirrubicina, la gemcitabina y el paclitaxel. 40 41 42 43[Grado de comprobación 3iiiDiv] No está clara su actividad clínica en relación con la doxorrubicina por sí sola como fármaco y no se les conoce ninguna actividad superior.

Hay polémica con respecto a si hay beneficio clínico en aíadir otros fármacos a la doxorrubicina por sí sola como fármaco. Un análisis sistemático de las pruebas y un metaanálisis llevado a cabo por Cochrane Collaboration resumió los ocho ensayos aleatorizados cuyos informes datan de 1976 a 1995. 44 No se informó en la literatura médica de ningón ensayo aleatorizado adicional ni de ningón otro en curso entre 1995 y 2002. La doxorrubicina por si sola como fármaco se comparó con una variedad de combinaciones que contienen doxorrubicina, que incluyen vincristina, vindesina, ciclofosfamida, estreptozocitina, mitomicina-C, cisplatino o ifosfamida. Los re

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