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NCI/PDQ^® Profesionales De Salud: Linfoma de Hodgkin infantil: Tratamiento (PDQ®)

National Cancer Institute
Last Modified: November 1, 2012

TABLE OF CONTENTS

• Información general
  • Descripción general del linfoma de Hodgkin infantil
  • Epidemiología
    • Virus de Epstein-Barr y linfoma de Hodgkin
    • Inmunodeficiencia y linfoma de Hodgkin
  • Presentación clínica
  • Factores pronósticos
  • Ensayos clínicos en curso

• Clasificación celular y correlaciones biológicas
  • Linfoma de Hodgkin clásico
  • Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

• Diagnóstico y estadificación
  • Estadificación pretratamiento
    • Síntomas sistémicos
    • Examen físico
    • Estudios de laboratorio
    • Imágenes anatómicas
      • Definición de la enfermedad voluminosa
      • Criterios de compromiso linfomatoso mediante TC
    • Estudios de imaginología funcional
  • Establecimiento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin
  • Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin
  • Estratificación del riesgo
  • Evaluación de la respuesta
    • Evaluación provisional de la respuesta
      • Resultados de ensayos seleccionados en los que se usó la respuesta al tratamiento con ajuste de dosis
    • Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

• Tratamiento de niíos y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado
  • Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin
  • Abordajes de tratamiento
    • Designación del riesgo
    • Paradigmas de tratamiento adaptado al riesgo
    • Tratamiento basado en la histología (linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio I)
  • Radioterapia
    • Consideraciones con respecto al volumen
      • Consideraciones para la planificación del tratamiento con RTCC
    • Dosis de radiación
    • Consideraciones técnicas
    • Función de las DB-RTCC en el linfoma de Hodgkin en niíos y adolescentes
  • Quimioterapia
  • Resultados de ensayos clínicos seleccionados
    • Ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio
    • Ensayos multicéntricos alemanes
  • Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo aceptadas para niíos y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado
  • Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin
  • Ensayos clínicos en curso

• Tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niíos y adolescentes
  • Tasas de respuesta del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento
  • Ensayos clínicos en curso

• Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en niíos o adolescentes
  • Toxicidad gonadal masculina
  • Toxicidad gonadal femenina
  • Anomalías tiroideas
  • Toxicidad cardíaca
    • Toxicidad cardíaca relacionada con la radiación
    • Estudios seleccionados de evaluación de la toxicidad cardiovascular relacionada con la radiación
    • Toxicidad cardíaca relacionada con las antraciclinas
  • Neoplasias subsiguientes

• Modificaciones a este sumario (11/01/2012)

• Información sobre este sumario del PDQ®
  • Propósito de este sumario
  • Revisores y actualizaciones
  • Grados de comprobación científica
  • Permisos para el uso de este sumario
  • Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
  • Para mayor información

• Obtenga más información del NCI

Información general

Afortunadamente, el cáncer en niíos y adolescentes es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer de la niíez ha aumentado lentamente desde 1975. 1 Los niíos y adolescentes que padecen de cáncer se deben enviar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niíez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediátricos, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para asegurarse de que los niíos reciban un tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permita una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niíos y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ® sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de cáncer infantil y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer. 2 En estos centros de cáncer pediátrico se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niíos y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos a la mayoría de los pacientes y sus familias. Los ensayos clínicos para niíos y adolescentes con cáncer en general se diseían pata comparar un tratamiento posiblemente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayor parte del progreso para identificar tratamientos curativos para los cánceres infantiles se logró mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se lograron mejoras sorprendentes de la supervivencia de niíos y adolescentes con cáncer. 1 Entre 1975 y 2002, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%. Para el linfoma de Hodgkin, la tasa de supervivencia a 5 aíos durante el mismo período aumentó de 81 a más de 94% en niíos y adolescentes. 1 Los niíos y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento pueden persistir o presentarse meses o aíos después de este. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niíos y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ® sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niíez).

Descripción general del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pediátricas que comparten aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los enfoques para el tratamiento se diseíaron segón los utilizados en adultos, se manifestaron morbilidades sustanciales (en especial, inhibición del crecimiento osteomuscular) a raíz de las dosis de radiación inaceptablemente altas. De este modo, se formularon estrategias nuevas para emplear la quimioterapia y la radioterapia en dosis más bajas. Aproximadamente de 90 a 95% de los niíos con linfoma de Hodgkin se pueden curar; esto permite concentrar la atención en concebir un tratamiento que produzca menos morbilidades a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un enfoque adaptado a los riesgos: los pacientes reciben quimioterapia multifarmacológica, con radiación de dosis baja dirigida al campo afectado o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio, la presencia o ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos) o enfermedad con gran masa tumoral.

Epidemiología

El linfoma de Hodgkin comprende 6% de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es la más alta entre los adolescentes de 15 a 19 aíos (29 casos por millón por aío). Los niíos de 10 a 14 aíos, de 5 a 9 aíos y de 0 a 4 aíos de edad tienen tasas aproximadamente tres veces, ocho veces y 30 veces más altas, respectivamente. 3 En los países que no son miembros de la Unión Europea, la tasa es similar en adultos jóvenes, pero con una incidencia mucho más alta en los niíos. 4

El linfoma de Hodgkin tiene las siguientes características epidemiológicas que le son ónicas:

• El linfoma de Hodgkin tiene una distribución etaria bimodal que difiere geográfica y étnicamente en los países industrializados; el punto máximo inicial se presenta entre la mitad de la segunda década de vida y el segundo punto máximo después de los 50 aíos. En los países en desarrollo, el punto máximo inicial se presenta antes de la adolescencia. 5
• La proporción hombre:mujer varía considerablemente con la edad. Entre los niíos menores de 5 aíos se observa un fuerte predominio masculino (H:M = 5,3) y entre niíos de 15 a 19 aíos de edad se observa un ligero predominio femenino (H:M = 0,8). 6 7
• Hay tres formas diferenciadas de linfoma de Hodgkin:
  • Forma infantil: se presenta en individuos de 14 aíos y menos. La forma infantil de linfoma de Hodgkin aumenta en prevalencia en relación con el mayor tamaío de la familia y una situación socioeconómica inferior. 5 La exposición temprana a infecciones comunes en la edad prescolar parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin; la razón más probable es la maduración de la inmunidad celular. 8
  • Forma en adultos jóvenes: afecta a individuos de 15 a 34 aíos. La forma en adultos jóvenes se relaciona con una situación socioeconómica más alta en países industrializados, mayor tamaío de fratría y orden más temprano de nacimiento. 9 El riesgo más bajo de linfoma de Hodgkin que se observa en adultos jóvenes con móltiples hermanos mayores, pero no menores, justifica la hipótesis de que la exposición temprana a infecciones víricas (que los hermanos traen al hogar desde la escuela, por ejemplo) puede desempeíar una función en la patogénesis de la enfermedad. 8
  • Forma en adultos de edad más avanzada: se presenta más comónmente en individuos de 55 a 74 aíos.

• Con poca frecuencia se notificaron agrupaciones de casos de linfoma de Hodgkin en el seno de familias, lo que indica una predisposición genética a la enfermedad o una exposición comón a un agente causal.

Virus de Epstein-Barr y linfoma de Hodgkin

El virus de Epstein-Barr (VEB) se implicó entre las causas del linfoma de Hodgkin. Una gran proporción de pacientes de linfoma de Hodgkin tiene títulos altos de VEB; ello indica que una activación mejorada del VEB puede preceder a la presentación del linfoma de Hodgkin en algunos pacientes. El material genético del V EB se puede detectar en las células de Reed-Sternberg de algunos pacientes de linfoma de Hodgkin.

La incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB también exhibe las siguientes características epidemiológicas ónicas:

• La positividad para el VEB se observa más comónmente en tumores con histología de celularidad mixta y casi nunca se observa en pacientes con histología de predominio linfocítico. 10 11 12 13 14
• La positividad para el VEB es más comón en niíos menores de 10 aíos 10 14 en comparación con los adolescentes y adultos jóvenes. 11 12
• La incidencia de la positividad de las células tumorales para el VEB en el linfoma de Hodgkin en los países industrializados es de 15 a 25% en adolescentes y adultos jóvenes. 13 14 15 Hay una incidencia elevada de histología de celularidad mixta en el linfoma de Hodgkin infantil observado en países en desarrollo y estos casos son en general positivos para el VEB (aproximadamente 80%). 16

La condición serológica del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin fracaso terapéutico de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes de linfoma de Hodgkin. 10 13 14 15 17 Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa serológicamente comprobada tienen cuatro veces más riesgo de presentar linfoma de Hodgkin positivo para VEB; estos pacientes no tienen un aumento del riesgo de linfoma de Hodgkin negativo para el VEB. 18

Inmunodeficiencia y linfoma de Hodgkin

El riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta entre los individuos con inmunodeficiencia, aunque este no es tan alto como para el linfoma no Hodgkin.

Las características del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de la inmunodeficiencia son las siguientes:

• El linfoma de Hodgkin habitualmente se presenta a una edad más temprana y con histologías diferentes a la esclerosis nodular en pacientes con inmunodeficiencias primarias. 19
• El riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta hasta 50 veces más en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmunitario que en la población general. 20
• Aunque no es una neoplasia maligna definitoria de sida, la incidencia del linfoma de Hodgkin parece aumentar en individuos infectados por el VIH, incluso en niíos. 21 22

Presentación clínica

Las siguientes características de presentación del linfoma de Hodgkin resultan de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los síntomas constitucionales relacionados con la citosina liberada por las células de Reed-Sternberg.

• Aproximadamente 80% de los pacientes se presentan con adenopatía indolora, que con más frecuencia compromete las áreas supraclavicular o cervical.
• La enfermedad mediastínica está presente en alrededor del 75% de los adolescentes y jóvenes adultos, y puede ser asintomática. En contraste, solo alrededor de 35% de los niíos jóvenes con linfoma de Hodgkin tienen presentación mediastínica, lo que en parte refleja la tendencia de estos pacientes a celularidad mixta o histología de predominio linfocítico.
• Aproximadamente 20% de los pacientes tendrán una adenopatía voluminosa (diámetro mediastínico máximo de un tercio o más del diámetro del tórax o un ganglio o un agregado ganglionar de más de 10 cm).
• Sobre la base de datos de cohortes estudiadas por grupos cooperativos grandes, entre 80 y 85% de los niíos y adolescentes con linfoma de Hodgkin tienen compromiso de los ganglios linfáticos y del bazo solo (estadios IIII).
• El restante 15 a 20% de los pacientes presentarán compromiso extraganglionar no contiguo (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el hígado, los huesos y la médula ósea. 23 24
• Los síntomas constitucionales no específicos, que incluyen fatiga, anorexia, pérdida de peso, prurito, sudores nocturnos y fiebre, se presentan en aproximadamente 25% de los pacientes. 23 24
• Solo tres síntomas constitucionales específicos (B) se correlacionaron con un pronóstico: fiebre sin explicación (temperatura oral superior a 38,0 C), pérdida de peso sin explicación (10% del peso corporal dentro de los seis meses anteriores al diagnóstico) y sudores nocturnos abundantes. 25

Factores pronósticos

A medida que mejoró el tratamiento del linfoma de Hodgkin, se volvió más difícil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, hay varios factores que influyen en el éxito y la elección del tratamiento. Estos factores están interrelacionados en el sentido que el estadio de la enfermedad, el volumen y la agresividad biológica son frecuentemente codependientes. Una complicación adicional para identificar factores pronósticos es su uso para determinar la intensidad del tratamiento. Por ejemplo, en un informe del ensayo multicéntrico German-Austrian Pediatric DAL-HD-90, la enfermedad voluminosa no fue un factor pronóstico del desenlace en un análisis multifactorial. Sin embargo, en este estudio se administraron dosis de irradiación de refuerzo a los pacientes con enfermedad residual después de la quimioterapia; lo que puede haber confundido la importancia de la enfermedad voluminosa en el momento de la presentación. 26 Esto subraya la complejidad de establecer factores pronósticos.

Los factores previos al tratamiento relacionados con un desenlace adverso observados en uno o más estudios son los siguientes:

• Estadio avanzado de la enfermedad. 27
• Presencia de síntomas B. 23 24
• Presencia de enfermedad voluminosa. 23
• Extensión extraganglionar.
• Tasa elevada de eritrosedimentación.
• Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 11.500/mm³ o más). 27
• Anemia (hemoglobina inferior a 11,0 g/dl).
• Sexo masculino. 24 27
• Respuesta al tratamiento inicial con quimioterapia. 21 28 29

Los factores pronósticos identificados en estudios multinstitucionales seleccionados son los siguientes:

• En el estudio de la Gesellschaft fí¼r Pídiatrische Onkologie und Hímatologie [GPOH]) GPOH-95, los síntomas B, la histología y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos para la supervivencia sin complicaciones observados en un análisis multifactorial. 24
• En un estudio de 320 niíos con linfoma de Hodgkin estadificado clínicamente tratados en el seno del consorcio Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Institute, el sexo masculino, la enfermedad en estadios IIB, IIIB o IV, el recuento de glóbulos blancos de 11.500/mm³ o más, y la hemoglobina inferior a 11,0 g/dl fueron factores pronósticos significativos de supervivencia sin enfermedad y supervivencia general (SG) más bajas. El pronóstico también se relacionó con el nómero de factores adversos. 27
• En el estudio CCG-5942, la combinación de síntomas B y enfermedad voluminosa se relacionó con un desenlace inferior. 23
• En un estudio de una sola institución, se observó que los pacientes afroamericanos tuvieron una tasa más alta de recaída que los pacientes de origen caucásico, pero la SG fue similar. 30

La rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia también parece ser importante para el pronóstico y se está usando en el entorno de investigación para determinar el tratamiento subsiguiente. 28 29 31 Está bajo evaluación la exploración por tomografía con emisión de positrones (TEP) como método para medir la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil. La avidez por fluorodeoxiglucosa en el TEP después de dos ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos mostró que predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin avance. 32 33 34 Se necesita realizar más estudios de niíos para evaluar el papel de la respuesta temprana sobre la base de TEP. Queda por determinar el valor de la avidez en el TEP para predecir el desenlace y si se puede lograr un mejor desenlace mediante el cambio de estrategia terapéutica con base en la respuesta temprana observada en la TEP.

Aunque los factores pronósticos seguirán cambiando por el riesgo de estratificación y la elección del tratamiento, es probable que parámetros tales como estadio de la enfermedad, volumen, sintomatología sistémica y respuesta temprana a la quimioterapia permanezcan siendo importantes para el desenlace.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la bósqueda, usar el término en inglés childhood Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010. [PUBMED Abstract]
2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997. [PUBMED Abstract]
3. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. Also available online [PUBMED Abstract]
4. Macfarlane GJ, Evstifeeva T, Boyle P, et al.: International patterns in the occurrence of Hodgkin's disease in children and young adult males. Int J Cancer 61 (2): 165-9, 1995. [PUBMED Abstract]
5. Grufferman S, Delzell E: Epidemiology of Hodgkin's disease. Epidemiol Rev 6: 76-106, 1984. [PUBMED Abstract]
6. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review 1973-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1998. Also available online [PUBMED Abstract]
7. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 35-50. Also available online [PUBMED Abstract]
8. Chang ET, Montgomery SM, Richiardi L, et al.: Number of siblings and risk of Hodgkin's lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13 (7): 1236-43, 2004. [PUBMED Abstract]
9. Westergaard T, Melbye M, Pedersen JB, et al.: Birth order, sibship size and risk of Hodgkin's disease in children and young adults: a population-based study of 31 million person-years. Int J Cancer 72 (6): 977-81, 1997. [PUBMED Abstract]
10. Armstrong AA, Alexander FE, Cartwright R, et al.: Epstein-Barr virus and Hodgkin's disease: further evidence for the three disease hypothesis. Leukemia 12 (8): 1272-6, 1998. [PUBMED Abstract]
11. Araujo I, Bittencourt AL, Barbosa HS, et al.: The high frequency of EBV infection in pediatric Hodgkin lymphoma is related to the classical type in Bahia, Brazil. Virchows Arch 449 (3): 315-9, 2006. [PUBMED Abstract]
12. Makar RR, Saji T, Junaid TA: Epstein-Barr virus expression in Hodgkin's lymphoma in Kuwait. Pathol Oncol Res 9 (3): 159-65, 2003. [PUBMED Abstract]
13. Herling M, Rassidakis GZ, Medeiros LJ, et al.: Expression of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin's lymphoma: associations with presenting features, serum interleukin 10 levels, and clinical outcome. Clin Cancer Res 9 (6): 2114-20, 2003. [PUBMED Abstract]
14. Claviez A, Tiemann M, Lí¼ders H, et al.: Impact of latent Epstein-Barr virus infection on outcome in children and adolescents with Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (18): 4048-56, 2005. [PUBMED Abstract]
15. Jarrett RF, Stark GL, White J, et al.: Impact of tumor Epstein-Barr virus status on presenting features and outcome in age-defined subgroups of patients with classic Hodgkin lymphoma: a population-based study. Blood 106 (7): 2444-51, 2005. [PUBMED Abstract]
16. Chabay PA, Barros MH, Hassan R, et al.: Pediatric Hodgkin lymphoma in 2 South American series: a distinctive epidemiologic pattern and lack of association of Epstein-Barr virus with clinical outcome. J Pediatr Hematol Oncol 30 (4): 285-91, 2008. [PUBMED Abstract]
17. Herling M, Rassidakis GZ, Vassilakopoulos TP, et al.: Impact of LMP-1 expression on clinical outcome in age-defined subgroups of patients with classical Hodgkin lymphoma. Blood 107 (3): 1240; author reply 1241, 2006. [PUBMED Abstract]
18. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, et al.: Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis. N Engl J Med 349 (14): 1324-32, 2003. [PUBMED Abstract]
19. Robison LL, Stoker V, Frizzera G, et al.: Hodgkin's disease in pediatric patients with naturally occurring immunodeficiency. Am J Pediatr Hematol Oncol 9 (2): 189-92, 1987. [PUBMED Abstract]
20. Straus SE, Jaffe ES, Puck JM, et al.: The development of lymphomas in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations and defective lymphocyte apoptosis. Blood 98 (1): 194-200, 2001. [PUBMED Abstract]
21. Biggar RJ, Jaffe ES, Goedert JJ, et al.: Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood 108 (12): 3786-91, 2006. [PUBMED Abstract]
22. Biggar RJ, Frisch M, Goedert JJ: Risk of cancer in children with AIDS. AIDS-Cancer Match Registry Study Group. JAMA 284 (2): 205-9, 2000. [PUBMED Abstract]
23. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al.: Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20 (18): 3765-71, 2002. [PUBMED Abstract]
24. Rí¼hl U, Albrecht M, Dieckmann K, et al.: Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1209-18, 2001. [PUBMED Abstract]
25. Gobbi PG, Cavalli C, Gendarini A, et al.: Reevaluation of prognostic significance of symptoms in Hodgkin's disease. Cancer 56 (12): 2874-80, 1985. [PUBMED Abstract]
26. Dieckmann K, Pítter R, Hofmann J, et al.: Does bulky disease at diagnosis influence outcome in childhood Hodgkin's disease and require higher radiation doses? Results from the German-Austrian Pediatric Multicenter Trial DAL-HD-90. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (3): 644-52, 2003. [PUBMED Abstract]
27. Smith RS, Chen Q, Hudson M, et al.: Prognostic factors in pediatric Hodgkin's disease. [Abstract] Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (3 Suppl 1): 119, 2001. [PUBMED Abstract]
28. Carde P, Koscielny S, Franklin J, et al.: Early response to chemotherapy: a surrogate for final outcome of Hodgkin's disease patients that should influence initial treatment length and intensity? Ann Oncol 13 (Suppl 1): 86-91, 2002. [PUBMED Abstract]
29. Landman-Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al.: Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 18 (7): 1500-7, 2000. [PUBMED Abstract]
30. Metzger ML, Castellino SM, Hudson MM, et al.: Effect of race on the outcome of pediatric patients with Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (8): 1282-8, 2008. [PUBMED Abstract]
31. Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al.: Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or without low-dose total-nodal radiation therapy in the treatment of stages IIB, IIIA2, IIIB, and IV Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 15 (8): 2769-79, 1997. [PUBMED Abstract]
32. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 107 (1): 52-9, 2006. [PUBMED Abstract]
33. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 25 (24): 3746-52, 2007. [PUBMED Abstract]
34. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A, et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 109 (3): 905-9, 2007. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular y correlaciones biológicas

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por un nómero variable de células gigantes multinucleadas características (células de Reed-Sternberg) o variantes celulares mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocítica) con un fondo de células inflamatoria que comprenden linfocitos, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastocitos. Las células inflamatorias se presentan en diferentes proporciones segón el subtipo histológico. Se observó de manera concluyente que las células de Reed-Sternberg, o los linfocitos e histiocitos representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal que no pueden sintetizar inmunoglobulina. 1 2 Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (R-FNT) secretados por las células de Reed-Sternberg. 3

El sello distintivo del linfoma de Hodgkin es la célula de Reed-Sternberg, 4 que tiene las siguientes características:

• La célula de Reed-Sternberg es binucleada o multinucleada gigante con un nócleo bilobulado y dos nucléolos grandes que dan la apariencia característica de ojos de lechuza. 4
• La célula de Reed-Sternberg maligna contiene solo cerca de 1% del abundante infiltrado celular reactivo de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos en las muestras implicadas. 4
• Las células de Reed-Sternberg casi siempre expresan CD30 y aproximadamente en 70% de los pacientes expresan CD15. CD20 se expresa en aproximadamente 6 a 10% de los casos y, en general, las células de Reed-Sternberg no expresan antígenos de células B como CD45, CD19 y CD79A. 5 6 7
• La mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin clásico se caracterizan por expresión de R-FNT y sus ligandos, así como una producción desequilibrada de citocinas y quimiocinas de Th2. La activación de R-FNT resulta en la activación constitutiva del factor nuclear º B. 8
• Las células de Reed-Sternberg exhiben una activación constitutiva del factor nuclear º B, que puede prevenir la apoptosis y proporcionar una ventaja de supervivencia. 8

El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las dos amplias clases patológicas siguientes: 9 10

• Linfoma de Hodgkin clásico.
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.

Linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en los cuatro subtipos siguientes:

• Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
• Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
• Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
• Linfoma de Hodgkin con depleción linfocitaria.

Estos subtipos se definen de acuerdo con el nómero de células de Reed-Sternberg, las características del medio inflamatorio y la presencia o la ausencia de fibrosis.

Las características de los subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:

• El linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos puede tener una apariencia nodular, pero el análisis inmunofenotípico permite distinguir esta forma del linfoma de Hodgkin del linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico. 11 Las células del linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos expresan CD15 y CD30, mientras que el linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico casi nunca expresa CD15.
• En los Estados Unidos, el linfoma de Hodgkin con histología de esclerosis nodular representa aproximadamente 80% de casos de linfoma de Hodgkin en los niíos mayores y adolescentes, pero solo 55% de casos en los niíos más pequeíos. 12 Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colágenas que dividen el ganglio linfático en nódulos que, a menudo, contiene una variante de células Reed-Sternberg llamadas células lagunares. Algunos patólogos subdividen la esclerosis nodular en dos subgrupos (EN-1 y EN-2) sobre la base del nómero de células de Reed-Sternberg presentes. La transformación del factor de crecimiento puede ser la causa de la fibrosis en el subtipo del linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.

  En un estudio de más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular realizados en tres hospitales universitarios diferentes de los Estados Unidos, se observó que se identificaron dos haplotipos de ALH en la región de clase II, que se correlacionaron con 70% de riesgo presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. 13 Otro haplotipo se relacionó con una disminución del riesgo de 60%. Se formuló la hipótesis de que estos haplotipos producen respuestas inmunitarias atípicas que conducen al linfoma de Hodgkin. Otro haplotipo se relacionó con una disminución del riesgo de 60%. Se formuló la hipótesis de que estos haplotipos producen respuestas inmunitarias atípicas que conducen al linfoma de Hodgkin.

• El linfoma de Hodgkin con celularidad mixta es más comón en niíos pequeíos que en adolescentes y adultos; el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta representa aproximadamente 20% de los casos en niíos menores de 10 aíos, pero aproximadamente 9% en niíos mayores y adolescentes de 10 a 19 aíos en los Estados Unidos. 12 Las células de Reed-Sternberg son frecuentes en un trasfondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 puede ser la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Este subtipo se puede confundir con un linfoma no Hodgkin.
• El linfoma de Hodgkin con depleción linfocitaria es poco frecuente en los niíos. Es comón en pacientes adultos con el virus de la inmunodeficiencia humana. Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células de grandes, extraías y malignas, muchas células de Reed-Sternberg y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica, ahora se reconocen como linfoma de células B grandes difuso, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y depleción linfocitaria. 14

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

• Hay cálculos variables sobre la frecuencia relativa del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en la población pediátrica, que oscilan entre 5 y 10%. La frecuencia relativa es más alta en niíos menores de 10 aíos, en comparación con los niíos de 10 a 19 aíos. 12 El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es más comón en los varones menores de 18 aíos. 15
• Los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular generalmente se presentan con enfermedad localizada no voluminosa que, con poca frecuencia compromete el mediastino. 15 Casi todos los pacientes son asintomáticos.
• El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se caracteriza por pruebas moleculares e inmunofenotípicas de diferenciación de linaje B, con las siguientes características distintivas:
  • El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se caracteriza por células grandes con nócleos multilobulados, conocidos como células palomitas de maíz. Estas células expresan antígenos de células B, como CD19, CD20, CD22 y CD79A, y son negativas para CD15; pueden expresar CD30 o no expresarlo.
  • Los oncogenes OCT-2 y BOB.1 se expresan ambos en el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; no se expresan en las células de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico. 16
  • Una distinción confiable del linfoma no Hodgkin es problemática en los subtipos difusos con células linfocíticas e histiocíticas contra un fondo difuso de células T reactivas. 17
  • Puede ser difícil distinguir el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular de la transformación evolutiva de los centros germinales o el linfoma de células B rico en células T. 18

• La quimioterapia o la radioterapia producen una supervivencia sin evolución a largo plazo y supervivencia general en pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; sin embargo, se notificaron recidivas tardías hasta 10 aíos después del tratamiento inicial. 19 20
• Las muertes de personas con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se observan con más frecuencia por complicaciones del tratamiento o la presentación de neoplasias subsiguientes (incluso linfoma no Hodgkin); ello recalca la importancia del uso sensato de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación inicial y después de la recidiva de la enfermedad. 19 20

References:

1. Bríuninger A, Schmitz R, Bechtel D, et al.: Molecular biology of Hodgkin's and Reed/Sternberg cells in Hodgkin's lymphoma. Int J Cancer 118 (8): 1853-61, 2006. [PUBMED Abstract]
2. Mathas S: The pathogenesis of classical Hodgkin's lymphoma: a model for B-cell plasticity. Hematol Oncol Clin North Am 21 (5): 787-804, 2007. [PUBMED Abstract]
3. Re D, Kí¼ppers R, Diehl V: Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6379-86, 2005. [PUBMED Abstract]
4. Kí¼ppers R, Schwering I, Bríuninger A, et al.: Biology of Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 13 (Suppl 1): 11-8, 2002. [PUBMED Abstract]
5. Portlock CS, Donnelly GB, Qin J, et al.: Adverse prognostic significance of CD20 positive Reed-Sternberg cells in classical Hodgkin's disease. Br J Haematol 125 (6): 701-8, 2004. [PUBMED Abstract]
6. von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.: Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 151 (4): 1123-30, 1997. [PUBMED Abstract]
7. Tzankov A, Zimpfer A, Pehrs AC, et al.: Expression of B-cell markers in classical Hodgkin lymphoma: a tissue microarray analysis of 330 cases. Mod Pathol 16 (11): 1141-7, 2003. [PUBMED Abstract]
8. Skinnider BF, Mak TW: The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood 99 (12): 4283-97, 2002. [PUBMED Abstract]
9. Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al.: Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol 55 (3): 162-76, 2002. [PUBMED Abstract]
10. Harris NL: Hodgkin's lymphomas: classification, diagnosis, and grading. Semin Hematol 36 (3): 220-32, 1999. [PUBMED Abstract]
11. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, et al.: European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 96 (5): 1889-99, 2000. [PUBMED Abstract]
12. Bazzeh F, Rihani R, Howard S, et al.: Comparing adult and pediatric Hodgkin lymphoma in the Surveillance, Epidemiology and End Results Program, 1988-2005: an analysis of 21 734 cases. Leuk Lymphoma 51 (12): 2198-207, 2010. [PUBMED Abstract]
13. Cozen W, Li D, Best T, et al.: A genome-wide meta-analysis of nodular sclerosing Hodgkin lymphoma identifies risk loci at 6p21.32. Blood 119 (2): 469-75, 2012. [PUBMED Abstract]
14. Slack GW, Ferry JA, Hasserjian RP, et al.: Lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma: an evaluation with immunophenotyping and genetic analysis. Leuk Lymphoma 50 (6): 937-43, 2009. [PUBMED Abstract]
15. Hall GW, Katzilakis N, Pinkerton CR, et al.: Outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - a Children's Cancer and Leukaemia Group report. Br J Haematol 138 (6): 761-8, 2007. [PUBMED Abstract]
16. Stein H, Marafioti T, Foss HD, et al.: Down-regulation of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 97 (2): 496-501, 2001. [PUBMED Abstract]
17. Boudová L, Torlakovic E, Delabie J, et al.: Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma. Blood 102 (10): 3753-8, 2003. [PUBMED Abstract]
18. Kraus MD, Haley J: Lymphocyte predominance Hodgkin's disease: the use of bcl-6 and CD57 in diagnosis and differential diagnosis. Am J Surg Pathol 24 (8): 1068-78, 2000. [PUBMED Abstract]
19. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010. [PUBMED Abstract]
20. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma--clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol 21 (10): 2061-8, 2010. [PUBMED Abstract]

Diagnóstico y estadificación

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y se vuelve a realizar temprano en el transcurso de la quimioterapia y al final de esta.

Estadificación pretratamiento

El diagnóstico y la estadificación diagnóstica son factores determinantes fundamentales para la selección del tratamiento. La evaluación inicial del niío con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos: 1 2

• Antecedentes detallados de síntomas sistémicos.
• Examen físico.
• Estudios de laboratorio.
• Imágenes anatómicas, incluso radiografías de tórax; exploraciones por tomografía computarizada (TC) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis.
• Estudios de imaginología funcional, incluso exploraciones por tomografía con emisión de positrones (TEP).

Síntomas sistémicos

Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se deben considerar cuando se asigna el estadio:

• Fiebre idiopática con temperaturas por encima de 38,0 C por vía oral.
• Pérdida idiopática de peso de 10% dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
• Sudores nocturnos abundantes.

Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin sin significación pronóstica importante son los siguientes:

• Prurito.
• Dolor ganglionar inducido por el alcohol.

Examen físico

• Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico cuidadoso.
• Los ganglios agrandados se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalóa la respuesta a los tratamientos.

Estudios de laboratorio

• Los parámetros hematológicos y químicos de la sangre muestran cambios inespecíficos que se pueden correlacionar con el grado de la enfermedad.
• Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrófila, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
• Si los reactivos de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico, pueden ser ótiles en la evaluación de seguimiento.

Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC se complementa con las imágenes de una exploración funcional con PET, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial, particularmente aquellos demasiado pequeíos para ser considerados anormales segón los criterios de TC.

Definición de la enfermedad voluminosa

Las radiografías del tórax posterior-anterior y lateral continóan siendo importantes dado que el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa usada en los protocolos norteamericanos se define por la proporción entre el diámetro de la masa de ganglios linfáticos mediastínicos y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; una proporción de 33% o más se considera voluminosa. Esta definición ya no se usa en algunos protocolos europeos porque no influye en la clasificación de riesgos.

Los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa (no mediastínica) de masas ganglionares globales mayores de 4 a 6 cm variaron segón los protocolos de estudio de los grupos cooperativos. Esta característica de la enfermedad no se usó de manera congruente en todos los grupos para estratificar el riesgo.

Criterios de compromiso linfomatoso mediante TC

La definición de criterios estrictos de tamaío mediante TC para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la superposición entre la hiperplasia reactiva benigna y la linfadenopatía maligna, y la oblicuidad de la orientación ganglionar con respecto al plano de exploración. Entre las dificultades adicionales más específicas para los niíos, se incluyen la mayor variabilidad del tamaío ganglionar normal con región corporal y la edad, y la presentación frecuente de una hiperplasia reactiva.

Entre los conceptos generales con respecto a la definición del compromiso linfomatoso en una TC, se incluyen los siguientes:

• El agrupamiento ganglionar contiguo o enredando son sumamente sugestivos de compromiso linfomatoso.
• Cualquier lesión de masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.
• En los protocolos norteamericanos se usaron criterios de tamaío uniforme: una lesión cuantificable por TC se define como aquella que se puede medir con exactitud en dos dimensiones ortogonales, para lo cual normalmente es necesaria una lesión de por lo menos 1 cm de diámetro para sitios extraganglionares; los ganglios linfáticos se consideran anormales si el eje largo mide 1,5 cm o más, o entre 1,1 y 1,5 cm con un eje corto de por lo menos 1,0 cm.
• Los criterios para el compromiso ganglionar pueden variar segón el grupo cooperativo o el protocolo. Por ejemplo, en el estudio de la Gesellschaft fí¼r P&#