MD2B - Leucemias Agudas

 

Paul Aridgides MSIV, Upstate Medical University and Neha Vapiwala, MD
The Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 31 de octubre del 2007

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Introducción
La leucemia se define como un neoplasma maligno, basado en la medula ósea de células hematopoyéticas o linfoides. La característica dominante de la leucemia es la presencia de células del tumor que circulan en la sangre. La leucemia aguda implica la diferenciación y proliferación aberrantes de células progenitores malignas transformadas, y puede ser rápidamente fatal si no es tratada. Los dos tipos principales de leucemia aguda se nombran por la célula de vástago de origen: leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en ingles) si implica los linfocitos, y leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en ingles) si implica los mielocitos. De nota, los linfocitos y los mielocitos son subtipos de células de sangre blancas. Mientras que ALL y AML son clínicamente similares en que ambas presentan típicamente con síntomas secundarios a citopenias (cuentas de las células bajas), hay características significativas de laboratorio y factores pronósticos que se pueden utilizar para distinguir a la ALL de AML y para dictar la terapia, según lo discutido abajo.
Diferencias entre ALL y AML [1]
  • Diferencias clínicas en complicaciones tempranas
COMPLICACIONES
ALL
AML
Metabólicas
14%
5%
Hemorrágicas
2%
20%
Muertes de inducción de quimioterapia
1%
10%
  • Diferencias morfológicas
CARACTERÍSTICAS
ALL
AML
Cociente nuclear/citoplásmico
alto
bajo
Cromatina nuclear
agrupado
esponjoso
Nucléolos, número de
0-2
2-5
Gránulos
ausente
a menudo presente
Tinción citoplásmica
azul
azul-gris
  • Diferencias citoquímicas
TINCION
ALL
AML
Negro de Sudán
(-)
(+)
Peroxidasa
(-)
(+)
Acido Fosfatasa
(+)
(-)
  • Diferencias Inmunofenotipicas
    • Las células de vástago linfoides son TdT+
    • Otros marcadores ayudan a distinguir la B-célula ALL de la T-célula ALL
    • Algunos blastocitos de ALL también expresan los antígenos mieloides, pero la presencia de estos antígenos no tiene ningún efecto pronóstico [2].
Leucemia Linfoblástica Aguda
  • Clasificación
    • clasificación morfológica Francés-Americana-Británica (FAB) [1]
Tipo de FAB
Características de blastocito
L1 (más común en pediatría)
Tamaño del blastocito <2RBC, escaso de nucléolos, núcleo redondo u oval
L2 (más común en adultos)
Tamaño del blastocito >2RBC, nucléolos prominentes,  citoplasma del >20%, núcleo doblado
L3
Blastocito grande, azul, y vacuolado, llamado la célula de “Burkitt”, muchos tienen translocación característico de c-myc t [8; 14]
    • Clasificación de inmunofenotipo (recomendada  por la Organización Mundial de la Salud [3])
Inmunofenotipo
Antígenos expresados
ALL de precursor de B-célula (85% de ALL en la niñez)
Antígenos asociados a la B-célula incluyendo CD19, HLA-DR, CD79a citoplásmico. Los subtipos incluyen:
Pro-b ALL, B-célula ALL de precursor común, y PreB ALL
ALL de precursor de T-célula
T-célula asociada a los antígenos incluyendo CD7, CD2, CD3 citoplásmico, CD5
  • Epidemiología, etiología, y patogénesis
    • La mayoría de las malignidades común en niños; explica el 80% de la leucemia aguda en niños y el 20% de la leucemia aguda en adultos.
    • La incidencia de ALL en niños es 2,300 casos nuevos por año en los E.E.U.U., con una incidencia máxima considerada entre las edades 2 - 5 [4]
    • La incidencia es el 20% más alta en varones que hembras, el 100% más alto en blancos que negros (niños de Gurney)
    • la sobrevivencia de 5 años para ALL en niños es el 87% [5]
    • La etiología es posiblemente viral, pero no establecida.
    • El acoplamiento hereditario es probable, pues los hermanos de los pacientes de leucemia demuestran típicamente un riesgo triple veces más alto de desarrollar la enfermedad.
    • Un riesgo creciente se asocia con el síndrome de Down (15 X) y a los sobrevivientes de la bomba atómica  (relación linear de la dosis-respuesta) [6].
  • Presentación clínica
    • Historia: Los síntomas generalmente son citopenia-relacionados, tales como fatiga, disnea, infecciones, contusionar, pérdida de peso, así como dolor óseo
    • Examen físico: Palidez, petequia, muestras de infiltración del órgano/tejido, fiebre, linfadenopatía
    • Laboratorios: Citopenias (glóbulos blancos, glóbulos rojos y/o plaquetas)
    • Estudios de diagnóstico: borrón de transferencia periférico, biopsia de la médula ósea, anormalidades citogenéticas
    • Nota: La presentación característica de la ALL de la célula de T es de un muchacho más viejo de edad con masa mediastinal y leucocitosis.
  • Curso natural
    • Estadificación no es bien definida para ALL, y agrupan a los pacientes con diagnosis confirmadas como:
      1. No tratada (no en remisión) - definido como cuenta y diferencial de la célula de sangre blanca anormal, cuentas anormales de hematocrito/ hemoglobina y de plaqueta, médula anormal con blastocitos más del 5%, y muestras y síntomas de la enfermedad.
      2. En remisión - donde un paciente ha recibido el tratamiento de remisión-inducción y ahora tiene médula normocelular con blastocitos menos del 5%, ningunas muestras o síntomas de la enfermedad, ningunas muestras o síntomas de la leucemia del sistema nervioso central u otra infiltración extramedularia, y todos los valores de laboratorio hematológicos normales.
      3. Recurrencia - definido como cualquier falla desde comenzar el tratamiento, caracterizado según el tiempo desde el diagnosis y sitio de la recaída (médula, extramedularia)
    • Pronóstico - agrupado en bajo, estándar, y de riesgo elevado; agrupando los esquemas (particularmente análisis genético) es un área de investigación  activa [7]. Pronósticos peores si:
      • la edad es <2 y o >9 y
      • género masculino
      • altas cuentas de glóbulos blancos
      • fenotipo de T-célula
      • ploide bajo
      • presencia de traslocaciones cromosómicas (4; 11) o (9; 22) [8].
      • presencia de enfermedad del sistema nervioso central
      • respuesta temprana pobre al tratamiento
  • Tratamiento [7]
    • El gravamen de riesgo es crítico para alcanzar la curación con un grado aceptable de toxicidad. Generalmente, los pacientes con enfermedad de alto-riesgo reciben una terapia más agresiva.
    • Regímenes de quimioterapia de alta-dosis con por lo menos dos ciclos de inducción (prednisona o dexametasona, vincristina, L-asparaginasa, +/- un antraciclina), de consolidación y de mantenimiento.
      • La sobrevivencia enfermedad-libre a largo plazo, se considera en 30-40% de los pacientes [7]
    • La intensificación retrasada fue un avance importante en 1983, seguido por avances en el trasplante de la médula (quimio de alta dosis +/- la irradiación de cuerpo entero seguida por la infusión de la medula) [9]. El trasplante alógeno es de ventaja particular en la enfermedad de riesgo elevado (traslocaciones cromosómicas) y después de la respuesta pobre a la terapia inicial.
    • La cobertura del sistema nervioso central para prevenir o tratar la enfermedad (quimioterapia o irradiación intratecal) es crítica para el control a largo plazo
Leucemia Mieloide Aguda
  • Clasificación
    • Clasificación morfológica de FAB
M0 - AML no diferenciada
M1 - AML sin maduración
M2 - AML con maduración
M3 - Leucemia promielocitica aguda (APL)
M4 - Leucemia mielomonocitica aguda (AMML)
M4eo - AMML con eosinofilos anormales
M5 - Leucemia monobásica aguda
M6 - Eritroleucemia agudo
M7 - Leucemia megacarioblastica aguda
    • Clasificación de WHO (preferida para la significación pronostica [10])
AML con anormalidades genéticas recurrentes
t (8; 21) FAB M2, inv (16) /t (16; 16), t (15; 17) FAB M3, 11q23
AML con displasia de multilinaje (MPD)
después de MDS/MPD, displasia en 2 o más variedades de células
AML y síndromes mielodisplastico (MDS), relacionada a la terapia
Agentes alquilantes/radiación-relacionados, topoisomerasa II inhibidor-relacionado
AML, categorizado no de otra manera
con subtipos idénticos a la clasificación de FAB
  • Epidemiología, etiología y patogénesis
    • La incidencia de AML es 13,000 casos por año en los E.E.U.U. [11]. AML explica 80-90% de leucemias agudas en adultos, el 10% de leucemias en la niñez y virtualmente todas las leucemias agudas neonatales.
    • Los factores etiológicos se piensan incluir la exposición a los agentes carcinógenos y los mutágenos, tales como benceno, los agentes alquilantes y radiación de ionización; condiciones genéticas heredadas tales como anemia de Franconi y síndrome de Down; y las virus.
    • La patogénesis implica la evolución clónica con pasos múltiples. La etiología y la patogénesis de AML se considera similar a la mielodisplasia, (también conocido como MDS, anemia refractaria, preleucemia o leucemia latente), que es una anormalidad clónica de las células de vástago pluripotenciales con la maduración defectuosa y hematopoyesis ineficaz
  • Presentación clínica
    • Historia: Presente con síntomas citopenia-relacionados, como con ALL
    • Examen físico: Palidez, petequia, fiebre, implicación del órgano
    • Laboratorios: Citopenias común; considere una emergencia médica si la cuenta de WBC es >100,000 o hay índices de tipo DIC
    • Estudios de diagnóstico: Borrón de transferencia periférica, biopsia de la médula ósea
  • Curso natural
    • Estadificación similar a ALL en que no hay un sistema neto; clasifican a los pacientes como
      1. No tratados - leucemia nuevamente diagnosticada sin tratamiento anterior, médula anormal con blastocitos más del 20%, muestras y síntomas de la enfermedad, y cuentas de células hematológicas típicamente anormales
      2. En remisión - una cuenta de la célula de sangre periférica normal y un tuétano normocelular con blastocitos menos del 5% en la medula, ningunas muestras o síntomas de la enfermedad, y ningunas muestras o síntomas de la leucemia en el sistema nervioso central o de otra infiltración extramedularia.
      3. Recurrente o refractaria- evidencia de la enfermedad como se describe anteriormente después de alcanzar la remisión o fracaso del tratamiento
    • Pronóstico – los tres factores más importantes son la edad, cuenta de glóbulos blancos, y la citogenética [12]
      Pronósticos desfavorables [6.12.13] para los pacientes con:
      • edad >60 y
      • WBC > 30,000
      • Implicación del sistema nervioso central
      • enfermedad secundaria a MDS, a la quimio o a la radiación
      • CD34 +
      • Positivo de MDR 1
      • Anormalidades cariotipicas complejas
Pronóstico favorable con [12]:
          • t (8; 21), inv (16) /t (16; 16), t (15; 17)
  • Tratamiento
    • La quimioterapia de AML se administra en dos fases básicas, inducción y pos-remisión.
    • Inducción con daunorrubicina + antraciclina con tarifa completa de remisión del 70-80%, pero también tarifa de recaída del 100% si no se da ninguna otra terapia [14].
    • Terapia de pos-remisión consiste en quimio de consolidación, dando tarifas de curación del 40-50%, o trasplantes autólogo y alogénico de la médula, dando índices mejorados de la curación del 45-65% [15]
    • Para APL t (15; 17), cual producto único de fusión PML-RARα contiene el receptor ácido retinoico, regímenes conteniendo el ácido all-trans-retinoico (ATRA, por sus siglas en ingles) como resultados de un agente de diferenciación con tarifas de remisión alrededor del 90% y una tarifa de curación del 70% [16]
    • Un análisis retrospectivo de los sobrevivientes de AML a largo plazo demostró una incidencia del 13% de malignidades secundarias al tratamiento [17]
Referencias
1. Catovsky D, Matukis E, Buccheri V, et al: A classification of acute leukemia for the 1990's. Ann Hematol 62:16-21, 1991
2. Matutes E, Morilla R, Farahat N, et al: Definition of acute biphenotypic leukemia. Haematologia 82:64-66, 1997
3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al: The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoeitic and lymphoid tissues. Ann Oncol 10:1419-1432, 1999
4. Gurney JG, Severson RK, Davis S et al: Incidence of cancer in children in the United States. Sex -, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer75:2186-2195, 1995
5. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program Leukemia, 1999.
6. Preston DI, Kusumi S, Tomonaga M, et al: Cancer incidence in atomic bomb survivors: part III. Radiat Res 137:S68-S97, 1994 (suppl)
7. Pui C and Evans WE: Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. NEJM 354:166-178, 2006
8. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M, et al: Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 91:3995-4019, 1998
9. Laport GF, Larson RA: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 24:70-82, 1997
10. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100:2292-2302, 2002
11. Jemal A, Siegel R, Ward E et al: Cancer Statistics, 2007. CA Cancer J Clin57:43-66, 2007
12. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK et al: Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 100:4325-4336, 2002
13. Estey EH: Prognostic factors in acute myelogenous leukemia. Leukemia 15:670-672, 2001.
14. Bishop JF: The treatment of adult acute myeloid leukemia. Semin Oncol 24:57-69, 1997
15. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al: Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med 332:217-223, 1995
16. Ohno R, Asou N, and Ohnishi K: treatment of acute promyelocytic leukemia: strategy toward further increase of cure. Leukemia 17:1454-1463, 2003
17. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M et al: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haem 113:443-445, 2001