MD2B - Linfoma no Hodgkin

 

Paul Aridgides, MSIV, Upstate Medical University and Neha Vapiwala, MD
Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Ultima Vez Modificado: 10 de enero del 2008

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Introducción
Los linfomas no Hodgkin (NHL, por sus siglas en ingles) abarcan una colección diversa de neoplasmas linforeticulares, generalmente pero no necesariamente desarrollándose del tejido nodal. Explican el cerca de 4% de cánceres nuevamente diagnosticados en adultos y están entre las causas que conducen a la mortalidad debido al cáncer. Los varios tipos tienen poca semejanza el uno al otro, y son categorizados por la Organización Mundial de la Salud según el origen de la célula (célula B, célula T/ no citolítica). La mayor parte de estas malignidades son de origen de B-célula. La creencia que los linfomas de T-célula tienen un pronóstico peor que los linfomas de B-célula sigue siendo polémica.
Epidemiología y etiología
  • Incidencia 63,000 casos cada año en los E.E.U.U. [1], con un aumento dramático en países occidentales en los 40 años pasados.
  • Amplia escala de edades desde infancia a adulto mayor, aunque la mayoría de casos ocurre en las quintas a octavas décadas de vida.
  • Etiología: Generalmente desconocido, pero asociación bien-descrita con ciertos virus, tales como HTLV- 1 [2] y EBV, [3] y ciertas localizaciones geográficas [3]. Hay una asociación bien-caracterizada del linfoma gástrico con infección de Helicobacter Pylori.
  • No se conoce asociación  hereditaria, y los datos con respecto a factores ocupacionales, ambientales, y dietéticos son poco concluyentes.
  • Aumentado riesgo en múltiple estados inmunocomprometidos, incluyendo el VIH, enfermedad colágeno-vascular, el sprue celiaco, Hashimoto, y en ambientes de trasplante pos-órgano.
  • Los factores conocidos (población en envejecimiento, VIH) explican menos de la mitad de la incidencia de aumento de linfoma no Hodgkin; la causa para el aumento sigue siendo desconocida. [4]
Patogénesis [4]
  • La naturaleza de la enfermedad (indolente contra agresiva) se correlaciona a la etapa de la diferenciación linfocítica de las células malignas.
  • Células malignas de blastocitos (es decir, el linfoma de B-célula grande difuso) es de crecimiento rápido y resulta en enfermedad agresiva, mientras que los linfocitos maduros malignos (es decir, el linfoma folicular) se comporta indolente.
  • La transformación maligna es generalmente el resultado de traslocaciones cromosómicas que activan los proto-oncogenes o crean una proteína de fusión quimérica. Las traslocaciones se piensan ocurrir durante los cambios normales del gene (Ig, receptor de T-célula).
  • La translocación t (14; 18) (característica para el linfoma folicular pero también común en otros tipos) da lugar a la activación del gene BCL-2 y de la supresión del apoptosis.
Diagnosis
  • La histología del tejido fino afectado es clave.
  • Estructura de crecimiento de células malignas
    • difunda contra distribución de células nodular o folicular
  • La aspiración por aguja fina es suficiente para la diagnosis del linfoma pero raramente adecuado para identificar el subtipo, así que la biopsia por escisión o incisión se considera obligatoria [5].
  • El tratamiento depende del subtipo histológico.
  • Clasificación histológica basada en:
    • Formulación de Trabajo - 3 categorías (grado bajo, grado intermedio, y grado alto) con diez subtipos
    • La clasificación de REAL/WHO [6] - incluye leucemias y linfomas, con 3 categorías basadas en el linaje y la morfología (célula de Hodgkin, célula B, y célula T/no citolítica). Subtipos representativos en la tabla abajo:
Neoplasmas de B-célula
Neoplasmas de célula T/no citolítica
Folicular
Célula T periférica
Célula B grande
Célula grande anaplásico
Célula del manto
Micosis Fungoides
De Burkitt
Célula T de adulto (HTLV1+)
SLL/CLL
SLL/CLL
    • Para relevancia clínica, la clasificación basada en la historia natural (indolente contra agresiva) se favorece a menudo
Evaluación de Estadificación
  • Examen físico, particularmente para la adenopatía y hepatoesplenomegalia.
  • Laboratorios rutinarios, particularmente LDH en suero
  • Estudios radiológicos, radiografía del pecho, exploración de tomografía computarizada (TC) abdominal y biopsia de la médula ósea
  • La tomografía por emisión de positrón  (TEP) se acepta extensamente como más sensible que TC e imagen por resonancia magnética (IRM) y el grado de captación puede ayudar a predecir enfermedad agresiva
  • La estadificación de Ann Arbor sigue siendo el apoyo principal para estadificar el linfoma no Hodgkin, pero carece a menudo importancia clínica
  • Las modificaciones de Ann Arbor se están desarrollando
  • Los predictores mas confiables del diagnostico: histología, etapa, edad, LDH en suero, nivel funcional, número de sitios extranodales implicados
Linfomas indolentes – sobrevivencia larga pero no curables (excepto casos raros)
Los tipos importantes incluyen linfoma folicular y linfoma linfocítico pequeño.
  • Manifestaciones clínicas
    • Historia: Generalmente asintomático, pero a menudo presenta con enfermedad de etapa avanzada.
    • Examen físico: Adenopatía sin dolor
    • Sitios extranodales comunes: Hígado, bazo, medula
  • Curso natural
    • Curso clínico indolente, con sobrevivencia mediana de 7 a 8 años. La sobrevivencia mediana para el linfoma folicular no ha cambiado sobre los últimos 30 años
  • Tratamiento
    • Etapa temprana (I o II): Raro, pero potencialmente curable con radioterapia a los sitios implicados
    • Etapa avanzada: Mayoría de casos; se retiene el tratamiento hasta que los síntomas se desarrollan, como la quimioterapia intensiva, la irradiación de cuerpo entero, o rituximab no mejorarán necesariamente la sobrevivencia con respecto a la espera cautelosa [7.8].
    • Cuando la terapia es necesaria, el estándar de cuidado es rituximab +/- quimioterapia [8]. La quimioterapia incluye los solos agentes orales (ciclofosfamida, clorambucilo, fludarabina) o regímenes combinados más agresivos (CVP, CHOP).
    • Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) cuando está agregado a la quimioterapia se ha demostrado mejorar la sobrevivencia en linfoma folicular, y datos tempranos indican sobrevivencia prolongada con terapia de mantenimiento también [9].
Linfomas agresivos - sobrevivencia corta si no son tratados pero curables
Los subtipos importantes incluyen B-célula grande difuso (el 30% de linfoma no Hodgkin, el más común) y linfomas de célula T periféricos
  • Presentación clínica
    • Historia: La mayoría presentan sin síntomas y así en etapas tempranas
    • Examen físico: Adenopatía sin dolor
    • Sitios extranodales comunes: Zona gastrointestinal, pulmón/pleura, medula, hígado, bazo, piel, anillo de Waldeyer
  • Curso natural
    • Dependiente del pronóstico en factores de riesgo: remisión clínica en 40 - 80% y sobrevivencia total de 5 años de 30 - 70% [10].
  • Tratamiento
    • Etapa limitada: quimioterapia +/- radiación de combinación con curación excelente. Los estudios recientes investigan la ventaja de agregar la radiación:
      • Un estudio francés no demostró ninguna ventaja a CHOP + radiación en pacientes mayores en términos de sobrevivencia acontecimiento-libre y total [11].
      • La adición de radiación después de una respuesta completa de CHOP fue encontrada tener sobrevivencia mejorada pero no sobrevivencia total [12] libre de enfermedad.
    • Etapa avanzada: requiere quimioterapia para la curación. La adición de rituximab a CHOP en linfoma de célula B grande difuso ha demostrado aumentar la sobrevivencia total [13].
    • Régimen óptimo no determinado, pero el estándar es CHOP + rituximab; otras terapias de combinación todavía están bajo investigación
Linfomas altamente agresivos - sobrevivencia muy corta (semanas) si no son tratados pero curables
Raro (1-5% de linfoma no Hodgkin), los subtipos importantes incluyen (todos en adultos) el linfoma de Burkitt, la leucemia linfoblástica, y linfoma de célula T
  • Presentación clínica
    • Historia: La mayoría presentan sin síntomas y así en primeras etapas
    • Examen físico: Adenopatía sin dolor
    • Sitios extranodales comunes: Zona gastrointestinal, pulmón/pleura, medula, hígado, bazo, piel, anillo de Waldeyer
  • Curso natural
    • Altamente agresivo y mortal en semanas sin tratamiento, pero TODOS son potencialmente curables. Con resultados mejorados de terapia hiperintensiva, 60-80% de pacientes entraran en remisión completa, con índices de curación de hasta 60% en jóvenes [14]
  • Tratamiento
    • Quimioterapia de dosis-intensiva es obligatoria para la curación, con regímenes tales como híper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona) modelado después del tratamiento ALL dado durante la niñez
    • La adición de rituximab a la quimioterapia puede tener una ventaja en Burkitt y en la leucemia linfoblástica [14]
    • Tratamiento profiláctico del sistema nervioso central con la instilación directa de la quimioterapia en el espacio subaracnoideo es altamente recomendado.
Enfermedad de recaída [15]
  • Linfoma indolente (folicular): ninguna terapia estándar probada; la variedad de opciones paliativas incluye “espera cautelosa”, quimioterapia, rituximab, radioinmunoterapia, y trasplante de médula
  • Linfoma agresivo (célula B grande difuso): el estándar es quimioterapia de alta dosis seguida por trasplante autólogo de la célula de vástago con la ocasión de “curación” del 20-40%
Linfoma VIH-Asociado [16]
  • 70-90% son linfomas agresivos; célula B grande difuso es el más común (los 80%)
  • El riesgo de linfoma no Hodgkin es inverso proporcional a la cuenta de CD4
  • La terapia antiretroviral altamente activa (HAART) ha dado lugar a incidencia disminuida de linfoma no Hodgkin asociado a VIH y a resultados mejorados
  • Implica los sitios extranodales en sobre el 60% de casos
  • Pronóstico pobre anterior (sobrevivencia de 2 años de <10%); ahora pacientes con factores de riesgo buenos tienen respuesta completa a la quimioterapia del 60% y sobrevivencia de 5 años del 51%
  • El tratamiento es quimioterapia sistémica (CHOP) +/- cobertura del sistema nervioso central. La profilaxis contra infecciones oportunistas es vital.
  • La adición de rituximab ha demostrado ventaja, no obstante hasta 14% mueren de infecciones relacionadas al tratamiento (el riesgo más alto con CD4 <50)
Micosis Fungoides [17]
  • La forma clínica mas común de linfomas cutáneos de T-célula (CTCL, por sus siglas en ingles)
  • Historia natural variable, de erupciones de piel benignas hasta  implicación visceral y nodal
  • El síndrome de Sezary es una forma sistémica de CTCL que se manifiesta con eritroderma difuso, linfadenopatía, y células linfoides malignas de CD4+ circulantes
  • Etapas tempranas tratadas con modalidades tópicas - mostaza de nitrógeno, retinoides, terapia de la piel de haz de electrón o PUVA; buen control pero con tarifas de recaída altas
  • La enfermedad de etapa avanzada es insatisfactoria con sobrevivencia corta; las terapias bajo investigación incluyen los anticuerpos monoclonales a CD52 y a las células T humanas
Referencias
  1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta: American cancer society; 2007
  2. Purtilo DT, Stevenson M: Lymphotropic viruses as etiologic agents of lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 5:901-923, 1991
  3. Wright DH: Pathogenesis of non-Hodgkin's lymphoma: clues from geography. The Non-Hodgkin's Lymphomas. Baltimore, Williams and Wilkins, 1990, pp.122-134
  4. Hennessy BT, Hanrahan EO, and Daly PA: Non-hodgkin lymphoma: an update. Lancet Oncol 5:341-353, 2004
  5. Hehn ST, Grogan TM, and Miller TP: Utility of fine-needle aspiration as a diagnostic technique in lymphoma. J Clin Oncol 22:3046-3052, 2004
  6. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al: The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoeitic and lymphoid tissues. Ann Oncol 10:1419-1432, 1999
  7. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al: The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting versus aggressive combined modality treatment. Semin Hematol 25:11-16, 1988 (suppl)
  8. Hiddemann W, Buske C, Dreyling M et al: Current management of follicular lymphomas. Br J Heamatol 136:191-202, 2006
  9. Buske C and Hiddemann W: Rituximab maintenance therapy in indolent NHL: a clinical review. Leuk Res 30 Supp1:S11-S15, 2006
  10. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Eng J Med 329:987-994, 1993
  11. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al: CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 25:787-792, 2007
  12. Horning SJ, Weller E, Kim K et al: Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Easter Cooperative Oncology Group Study 1484. J Clin Oncol 22:3032-3038, 2004
  13. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23:6387-6393, 2005
  14. Thomas DA, Faderl S, O’Brien S et al: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106:1569-1580, 2006
  15. Seyfarth B, Josting A, Dreyling M et al: Relapse in common lymphoma bustypes: salvage treatment options for follicular lymphoma, diffuse large cell lymphoma, and Hodgkin disease. Br J Haematol 133:3-18, 2006
  16. Noy A: Update in HIV lymphoma. Curr Opin Oncol 18:449-455, 2006
  17. Foss F: Mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Curr Opin Oncol 16:421-428, 2004