MD2B - Leucemias Agudas

Introducción

La leucemia se define como un neoplasma maligno, basado en la medula ósea de células hematopoyéticas o linfoides. La característica dominante de la leucemia es la presencia de células del tumor que circulan en la sangre. La leucemia aguda implica la diferenciación y proliferación aberrantes de células progenitores malignas transformadas, y puede ser rápidamente fatal si no es tratada. Los dos tipos principales de leucemia aguda se nombran por la célula de vástago de origen: leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en ingles) si implica los linfocitos, y leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en ingles) si implica los mielocitos. De nota, los linfocitos y los mielocitos son subtipos de células de sangre blancas. Mientras que ALL y AML son clínicamente similares en que ambas presentan típicamente con síntomas secundarios a citopenias (cuentas de las células bajas), hay características significativas de laboratorio y factores pronósticos que se pueden utilizar para distinguir a la ALL de AML y para dictar la terapia, según lo discutido abajo.

Diferencias entre ALL y AML [1]

• Diferencias clínicas en complicaciones tempranas

• Diferencias morfológicas

• Diferencias citoquímicas

• Diferencias Inmunofenotipicas
  • Las células de vástago linfoides son TdT+
  • Otros marcadores ayudan a distinguir la B-célula ALL de la T-célula ALL
  • Algunos blastocitos de ALL también expresan los antígenos mieloides, pero la presencia de estos antígenos no tiene ningún efecto pronóstico [2].

Leucemia Linfoblástica Aguda

• Clasificación
  • clasificación morfológica Francés-Americana-Británica (FAB) [1]

• Clasificación de inmunofenotipo (recomendada por la Organización Mundial de la Salud [3])

• Epidemiología, etiología, y patogénesis
  • La mayoría de las malignidades común en niños; explica el 80% de la leucemia aguda en niños y el 20% de la leucemia aguda en adultos.
  • La incidencia de ALL en niños es 2,300 casos nuevos por año en los E.E.U.U., con una incidencia máxima considerada entre las edades 2 - 5 [4]
  • La incidencia es el 20% más alta en varones que hembras, el 100% más alto en blancos que negros (niños de Gurney)
  • la sobrevivencia de 5 años para ALL en niños es el 87% [5]
  • La etiología es posiblemente viral, pero no establecida.
  • El acoplamiento hereditario es probable, pues los hermanos de los pacientes de leucemia demuestran típicamente un riesgo triple veces más alto de desarrollar la enfermedad.
  • Un riesgo creciente se asocia con el síndrome de Down (15 X) y a los sobrevivientes de la bomba atómica (relación linear de la dosis-respuesta) [6].
• Presentación clínica
  • Historia: Los síntomas generalmente son citopenia-relacionados, tales como fatiga, disnea, infecciones, contusionar, pérdida de peso, así como dolor óseo
  • Examen físico: Palidez, petequia, muestras de infiltración del órgano/tejido, fiebre, linfadenopatía
  • Laboratorios: Citopenias (glóbulos blancos, glóbulos rojos y/o plaquetas)
  • Estudios de diagnóstico: borrón de transferencia periférico, biopsia de la médula ósea, anormalidades citogenéticas
  • Nota: La presentación característica de la ALL de la célula de T es de un muchacho más viejo de edad con masa mediastinal y leucocitosis.
• Curso natural
  • Estadificación no es bien definida para ALL, y agrupan a los pacientes con diagnosis confirmadas como:
    1. No tratada (no en remisión) - definido como cuenta y diferencial de la célula de sangre blanca anormal, cuentas anormales de hematocrito/ hemoglobina y de plaqueta, médula anormal con blastocitos más del 5%, y muestras y síntomas de la enfermedad.
    2. En remisión - donde un paciente ha recibido el tratamiento de remisión-inducción y ahora tiene médula normocelular con blastocitos menos del 5%, ningunas muestras o síntomas de la enfermedad, ningunas muestras o síntomas de la leucemia del sistema nervioso central u otra infiltración extramedularia, y todos los valores de laboratorio hematológicos normales.
    3. Recurrencia - definido como cualquier falla desde comenzar el tratamiento, caracterizado según el tiempo desde el diagnosis y sitio de la recaída (médula, extramedularia)
  • Pronóstico - agrupado en bajo, estándar, y de riesgo elevado; agrupando los esquemas (particularmente análisis genético) es un área de investigación activa [7]. Pronósticos peores si:

• • la edad es <2 y o >9 y
  • género masculino
  • altas cuentas de glóbulos blancos
  • fenotipo de T-célula
  • ploide bajo
  • presencia de traslocaciones cromosómicas (4; 11) o (9; 22) [8].
  • presencia de enfermedad del sistema nervioso central
  • respuesta temprana pobre al tratamiento
• Tratamiento [7]
  • El gravamen de riesgo es crítico para alcanzar la curación con un grado aceptable de toxicidad. Generalmente, los pacientes con enfermedad de alto-riesgo reciben una terapia más agresiva.
  • Regímenes de quimioterapia de alta-dosis con por lo menos dos ciclos de inducción (prednisona o dexametasona, vincristina, L-asparaginasa, +/- un antraciclina), de consolidación y de mantenimiento.
    • La sobrevivencia enfermedad-libre a largo plazo, se considera en 30-40% de los pacientes [7]
  • La intensificación retrasada fue un avance importante en 1983, seguido por avances en el trasplante de la médula (quimio de alta dosis +/- la irradiación de cuerpo entero seguida por la infusión de la medula) [9]. El trasplante alógeno es de ventaja particular en la enfermedad de riesgo elevado (traslocaciones cromosómicas) y después de la respuesta pobre a la terapia inicial.
  • La cobertura del sistema nervioso central para prevenir o tratar la enfermedad (quimioterapia o irradiación intratecal) es crítica para el control a largo plazo

Leucemia Mieloide Aguda

• Clasificación
  • Clasificación morfológica de FAB

M0 - AML no diferenciada

M1 - AML sin maduración

M2 - AML con maduración

M3 - Leucemia promielocitica aguda (APL)

M4 - Leucemia mielomonocitica aguda (AMML)

M4eo - AMML con eosinofilos anormales

M5 - Leucemia monobásica aguda

M6 - Eritroleucemia agudo

M7 - Leucemia megacarioblastica aguda

• Clasificación de WHO (preferida para la significación pronostica [10])

AML con anormalidades genéticas recurrentes

t (8; 21) FAB M2, inv (16) /t (16; 16), t (15; 17) FAB M3, 11q23

AML con displasia de multilinaje (MPD)

después de MDS/MPD, displasia en 2 o más variedades de células

AML y síndromes mielodisplastico (MDS), relacionada a la terapia

Agentes alquilantes/radiación-relacionados, topoisomerasa II inhibidor-relacionado

AML, categorizado no de otra manera

con subtipos idénticos a la clasificación de FAB

• Epidemiología, etiología y patogénesis
  • La incidencia de AML es 13,000 casos por año en los E.E.U.U. [11]. AML explica 80-90% de leucemias agudas en adultos, el 10% de leucemias en la niñez y virtualmente todas las leucemias agudas neonatales.
  • Los factores etiológicos se piensan incluir la exposición a los agentes carcinógenos y los mutágenos, tales como benceno, los agentes alquilantes y radiación de ionización; condiciones genéticas heredadas tales como anemia de Franconi y síndrome de Down; y las virus.
  • La patogénesis implica la evolución clónica con pasos múltiples. La etiología y la patogénesis de AML se considera similar a la mielodisplasia, (también conocido como MDS, anemia refractaria, preleucemia o leucemia latente), que es una anormalidad clónica de las células de vástago pluripotenciales con la maduración defectuosa y hematopoyesis ineficaz

• Presentación clínica
  • Historia: Presente con síntomas citopenia-relacionados, como con ALL
  • Examen físico: Palidez, petequia, fiebre, implicación del órgano
  • Laboratorios: Citopenias común; considere una emergencia médica si la cuenta de WBC es >100,000 o hay índices de tipo DIC
  • Estudios de diagnóstico: Borrón de transferencia periférica, biopsia de la médula ósea
• Curso natural
  • Estadificación similar a ALL en que no hay un sistema neto; clasifican a los pacientes como
    1. No tratados - leucemia nuevamente diagnosticada sin tratamiento anterior, médula anormal con blastocitos más del 20%, muestras y síntomas de la enfermedad, y cuentas de células hematológicas típicamente anormales
    2. En remisión - una cuenta de la célula de sangre periférica normal y un tuétano normocelular con blastocitos menos del 5% en la medula, ningunas muestras o síntomas de la enfermedad, y ningunas muestras o síntomas de la leucemia en el sistema nervioso central o de otra infiltración extramedularia.
    3. Recurrente o refractaria- evidencia de la enfermedad como se describe anteriormente después de alcanzar la remisión o fracaso del tratamiento
  • Pronóstico – los tres factores más importantes son la edad, cuenta de glóbulos blancos, y la citogenética [12]
    Pronósticos desfavorables [6.12.13] para los pacientes con:

• edad >60 y
• WBC > 30,000
• Implicación del sistema nervioso central
• enfermedad secundaria a MDS, a la quimio o a la radiación
• CD34 +
• Positivo de MDR 1
• Anormalidades cariotipicas complejas

Pronóstico favorable con [12]:

• t (8; 21), inv (16) /t (16; 16), t (15; 17)

• Tratamiento
  • La quimioterapia de AML se administra en dos fases básicas, inducción y pos-remisión.
  • Inducción con daunorrubicina + antraciclina con tarifa completa de remisión del 70-80%, pero también tarifa de recaída del 100% si no se da ninguna otra terapia [14].
  • Terapia de pos-remisión consiste en quimio de consolidación, dando tarifas de curación del 40-50%, o trasplantes autólogo y alogénico de la médula, dando índices mejorados de la curación del 45-65% [15]
  • Para APL t (15; 17), cual producto único de fusión PML-RARα contiene el receptor ácido retinoico, regímenes conteniendo el ácido all-trans-retinoico (ATRA, por sus siglas en ingles) como resultados de un agente de diferenciación con tarifas de remisión alrededor del 90% y una tarifa de curación del 70% [16]
  • Un análisis retrospectivo de los sobrevivientes de AML a largo plazo demostró una incidencia del 13% de malignidades secundarias al tratamiento [17]

Referencias

1. Catovsky D, Matukis E, Buccheri V, et al: A classification of acute leukemia for the 1990's. Ann Hematol 62:16-21, 1991

2. Matutes E, Morilla R, Farahat N, et al: Definition of acute biphenotypic leukemia. Haematologia 82:64-66, 1997

3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al: The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoeitic and lymphoid tissues. Ann Oncol 10:1419-1432, 1999

4. Gurney JG, Severson RK, Davis S et al: Incidence of cancer in children in the United States. Sex -, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer75:2186-2195, 1995

5. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program Leukemia, 1999.

6. Preston DI, Kusumi S, Tomonaga M, et al: Cancer incidence in atomic bomb survivors: part III. Radiat Res 137:S68-S97, 1994 (suppl)

7. Pui C and Evans WE: Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. NEJM 354:166-178, 2006

8. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M, et al: Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 91:3995-4019, 1998

9. Laport GF, Larson RA: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 24:70-82, 1997

10. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100:2292-2302, 2002

11. Jemal A, Siegel R, Ward E et al: Cancer Statistics, 2007. CA Cancer J Clin57:43-66, 2007

12. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK et al: Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 100:4325-4336, 2002

13. Estey EH: Prognostic factors in acute myelogenous leukemia. Leukemia 15:670-672, 2001.

14. Bishop JF: The treatment of adult acute myeloid leukemia. Semin Oncol 24:57-69, 1997

15. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al: Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med 332:217-223, 1995

16. Ohno R, Asou N, and Ohnishi K: treatment of acute promyelocytic leukemia: strategy toward further increase of cure. Leukemia 17:1454-1463, 2003

17. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M et al: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haem 113:443-445, 2001