Necesidades reproductivas del paciente de cáncer

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Luis Blasco M.D
Nancy & Richard Wolfson Professor Department of Obstetrics and Gynecology

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La magnitud del problema
En los Estados Unidos hay 480,000 muertes cada año debido al cáncer. Esto representa el 21% de todas las muertes en los Estados Unidos. Aun así, 30,000 pacientes cada año sobreviven después de recibir quimioterapia para el cáncer. Una en 1000 personas de edad de 20 años o menos habrá sido curada del cáncer. De hecho, el 5% de todos los cánceres ocurre en individuos menos de 35 años de edad y 50,000 casos nuevos por año afectarán a personas durante sus años reproductivos. La mayor parte de éstos serán tratados con uno o varios de los 700,000 compuestos que se han investigado como agentes antineoplásicos posibles. Hasta 1945 había solamente un compuesto conocido de ser antineoplásico, mostaza de nitrógeno. Hay hoy más de 50 agentes quimioterapéuticos. La quimioterapia se utiliza sobre todo para tratar malignidades no operables o metastásicas. El uso más común de la quimioterapia adyuvante es para el tratamiento del cáncer del seno.
Muy poca atención se ha dado a las necesidades reproductivas y de la endocrina de estas pacientes pero creo que avances extraordinarios en técnicas reproductivas transformarán la calidad del cuidado para estas pacientes. Quisiera compartir con usted algunos de los nuevos progresos emocionantes que han ocurrido en esta área. El lunes 17 de noviembre de 1994, en la reunión pasada de AFS en San Antonio, hubo 5 presentaciones que señalaron claramente hacia el futuro y me confirmaron que hay esperanza para estas pacientes. El Dr. Zahng de la Universidad de Beijing presentó un papel titulado; “Desarrollo extra-corpóreo de ova fetal humana”. Un milímetro cuadrado de tejido ovárico de fetos de cuatro semanas fue cultivado in vitro por 36-42 horas. Los ovocitos primordiales fueron denudados de su cúmulo y después observados hasta la protuberancia de su primer cuerpo polar. Siete días después, el 25% de estos ovocitos había sacado su cuerpo polar y estaba rodeado por zona. Si fue posible cosechar ovocitos no maduros de pacientes antes de la quimioterapia o de la radiación, puede ser posible esperar por el reproductivo potencial para estas pacientes. Sin embargo, sería necesario criopreservar estos ovocitos hasta una época en la cual la paciente esté curada. Gook DA y otros (Human Reproduction 9 (4): 684-91.1994) han demostrado una tarifa de sobrevivencia del ovocito del 73% después de la criopreservación de ovocitos humanos y una tarifa de fertilización en éstos ovocitos previamente criopreservados iguales a esa en un programa de fertilización (o fecundación) in vitro. Sin embargo, hay preocupaciones justificadas con respecto a anormalidades cromosómicas en los ovocitos criopreservados y esta es la razón por la cual el papel de Park y otros presentados también en San Antonio es de tal importancia. Estos investigadores de Corea del Sur realizaron el análisis cromosómico de 122 ovocitos humanos, obtenido de ovarios no estimulados en pacientes que experimentaron ligaduras de trompas. Procedieron a comparar preparaciones cromosómicas de ovocitos frescos y criopreservados. Usando técnicas de FISH (hibridación fluorescente in situ) confirmaron un índice mucho más alto de anormalidades cromosómicas en los ovocitos que habían sido congelados contra los que no habían sido congelados. Esto, y otros experimentos, enfocan la necesidad de proceder con precaución en esta área y probablemente la necesidad de realizar estudios genéticos pre-embrionarios en los embriones obtenidos de ovocitos previamente congelados. También, dado el alto índice de la falla del implante en procedimientos de fecundación in vitro, es importante mejorar nuestras técnicas de la cultura in vitro de modo que los embriones puedan desarrollarse más en el laboratorio y los blastómeros se puedan estudiar genéticamente antes de la implantación uterina. Debido a la necesidad de lograr estos dos objetivos, es decir, la biopsia del embrión y el realce de la implantación, el grupo de Norfolk presentó sus resultados usando sistemas de cocultura, usando células de Vero especializadas y ovocitos de monos, así probando que usando técnicas sofisticadas de cocultura podían aumentar el número de ovocitos que alcanzaban la etapa de blastocitos. Avances numerosos también fueron presentados para encontrar el mejor método para utilizar la esperma de hombres que habían almacenado sus muestras para uso más adelante. Porque la mayoría de los hombres que almacenan su esperma antes de la terapia de cáncer tienen muestras de semen de mal calidad, cualquier técnica que procura mejorar la micromanipulación de la esperma es de importancia especial para nuestra discusión. No hay actualmente consenso claro en cuanto a cuál es el uso más eficiente de estas muestras pocas y a menudo comprometidas. ¿Debemos utilizar técnicas de inseminación o debemos proceder directamente a las técnicas de ART (tecnología de reproducción asistida) con o sin micromanipulación del gameto? Asada y otros de la Escuela Médica del Este de Virginia probaron que ICSI no dañó el huso meiótica de los huevos del hámster a condición de que la esperma fuera micro-inyectada tan lejos como fuera posible del primer cuerpo polar, y Sherin y otros del Instituto Genético e de IVP de Fairfax demostró un índice de sobrevivencia de los ovocitos del 34% después de ICSI (inyección de esperma intracitoplasmatica) y una tarifa de embarazo por transferencia del embrión del 27%. Éstos son resultados alentosos para los pacientes que tienen muestras de mal calidad. Silber y otros del Hospital de San Lucas en San Louis, conjuntamente con el grupo Bélgico, tomo un paso más allá y divulgó sobre los resultados de inseminar 240 huevos por inyección de esperma intracitoplasmatica usando la esperma recuperada de biopsias testiculares y obteniendo una tarifa excepcional de embarazo del 31% (n=16). Si esto no fuera bastante, un papel muy intrigante de Japón fue presentado por Sofkitis que describía la técnica para inseminar ovocitos con núcleos redondos de espermatidos y probando el desarrollo a la etapa 4 de células y embarazo en conejos.   
Las malignidades más frecuentes que traen a estos pacientes a consultar con el endocrinólogo reproductivo son linfoma de Hodgkin, otros linfomas, leucemias, cáncer del seno y cáncer testicular. Sus preguntas más comunes se relacionan con los efectos de la cirugía, la radioterapia y o la quimioterapia sobre su potencial reproductivo futuro. Discutimos con ellos y a menudo con sus padres las alternativas antes del tratamiento. La única opción viable es actualmente ofrecer criopreservación de la esperma o del cigoto. Esperanzadamente, según lo mencionado anterior, la criopreservación del ovocito puede pronto ser otra opción. Otra preocupación de estos pacientes es el papel de la terapia de remplazo de hormona, o el uso posible de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en un esfuerzo de proteger las gónadas durante la quimioterapia. Otras preguntas importantes pero sin resolución tienen que ver con los efectos de los agentes quimioterapéuticos o de la radiación en los órganos reproductivos mismos. Hay información muy pequeña disponible en estos temas y el asesoramiento es difícil. Podemos compartir con ellos por ejemplo el aumento de los tratamientos del cáncer sobre el riesgo de la menopausia temprana y como esta complicación se relaciona con la dosificación de la terapia y la edad del paciente a la hora del tratamiento. Otros hechos sabidos mejores son los efectos a plazo largo del cáncer y su tratamiento en hombres son oligospermia o azoospermia y desórdenes ovulatorios incluyendo amenorrea en mujeres. La reversibilidad de algunos agentes se ha publicado y la terapia quimioterapéutica tradicional de combinación (CVP, MVPP, ABVD) ha demostrado tarifas de reversibilidad a partir de 1 en 129 a 13 en 26. Siempre que sea posible en personas jóvenes, agentes menos tóxicos deben ser elegidos, por ejemplo se sabe que AABVD es mucho menos tóxico que MOOP.
Durante un período de 5 años a partir del 1979 a 1983, todos los pacientes en Dinamarca con cáncer de la célula de germen no seminomatoso y extragonadal metastásico fue tratado con 6 ciclos de cisplatino, vinblastina, y bleomicina (PVB). Treinta y nueve pacientes que se refirieron al Instituto de Finsen aceptaron una examinación de seguimiento de los efectos secundarios 3.5 - 9 años después de la quimioterapia. La toxicidad renal, toxicidad pulmonar y neurotoxicidad eran los efectos secundarios a plazo largo más pronunciados. Casi todos los pacientes tuvieron neuropatía sensorial periférica causada probablemente por la degeneración axonal y el tratamiento de PVB causó cuentas bajas de la esperma y una disfunción subclínica de la célula de Leydig en la mayoría de los pacientes. Azoospermia fue observada en el 27% de los pacientes.  
Las drogas antineoplásicas interfieren con los mecanismos de la célula implicados en el crecimiento de la célula que afecta el síntesis del ARN y de la ADN y o la función. Estas drogas incluyen los agentes alquilantes, antibióticos anti-neoplásicos, alcaloides y antimetabolitas. El tratamiento del cáncer con regímenes de quimioterapia de múltiple-droga o de radioterapia puede causar la azoospermia temporal de varias duraciones o la azoospermia permanente en hombres jóvenes. Para identificar cuales drogas en cuales dosis contribuyen a la azoospermia a plazo largo o permanente, análisis del semen fue hecho en pacientes con sarcomas de Ewing y sarcomas del tejido blando, durante, y después del tratamiento con CYADIC (ciclofosfamida, doxorrubicina, y dacarbazina), o CYVADIC (vincristina agregado a CYADIC). Algunos pacientes también recibieron otras drogas o radioterapia. De los niveles de pre-tratamiento que eran similares a los sujetos de control, producción de la esperma declinó a azoospermia en el plazo de 4 meses del tratamiento. La producción de la esperma volvió en algunos pacientes después del tratamiento; el 40% de hombres se recuperaron a niveles normospérmico por 5 años después del tratamiento. Pocos pacientes demostraron la recuperación continuada de la producción de la esperma después de ese tiempo. La dosis acumulativa de ciclofosfamida era el determinante más significativo de la recuperación a los niveles normoespermicos; aproximadamente 70% de los que habían recibido dosis menos de 7.5 g/m2 (punto medio, 4.1 g/m2) recuperaron, solamente el 10% se recuperaron cuando las dosis excedio 7.5 g/m2. Así, un riesgo de esterilidad permanente se asocia al uso de regímenes de CYADIC y de CYVADIC en hombres jóvenes, especialmente cuando la dosis acumulativa de ciclofosfamida es 7.5 mg/m2 o mayor.
La radiación y la quimioterapia reducen la cuenta de la esperma e causan infertilidad en hombres. En el ratón, la rata, y el ser humano, la espermatogonia diferenciada es la más sensible a la matanza por los agentes citotóxicos, dando por resultado azoospermia a plazo corto. La espermatogonia de vástago también es matada por algunos agentes. En el ratón, la producción de esperma se recupera gradualmente de las células de vástago sobrevivientes sin un período de retraso. En la rata, sin embargo, las células de vástago sobrevivientes pueden permanecer como espermatogonia A por un tiempo largo sin iniciar la diferenciación. En seres humanos, puede haber un período largo de azoospermia; el tiempo en el cual se inicia la recuperación o la producción de la esperma aparece ser relacionado con el grado de la matanza de la célula de vástago. El conocimiento de los mecanismos que regulaban la proliferación y la diferenciación de la espermatogonia podían conducir a maneras de reducir al mínimo la duración de la azoospermia después del tratamiento. El tratamiento de linfomas con quimioterapia de combinación con o sin radioterapia puede dar lugar a azoospermia a plazo largo o permanente. Los análisis del semen de los pacientes de linfoma fueron realizados antes, durante, y después del tratamiento con la quimioterapia de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, y bleomicina (CHOP-Bleo). Algunos de los pacientes también recibieron otras drogas o radioterapia. Aunque no había pacientes azoospérmicos antes del tratamiento, todos fueron hechos azoospérmicos durante el tratamiento. Después de la terminación del tratamiento, la fracción de pacientes cual cuenta de esperma se recuperó aumento gradualmente sobre 5 años y llego a una meseta para los 7 años, con dos tercios de los hombres alcanzando niveles normoespermicos. La dosis gonadal dispersada de radiación y la dosis acumulativa de ciclofosfamida fueron encontradas ser independientemente determinantes significativos de la recuperación. Radioterapia pélvica y dosificaciones acumulativas de ciclofosfamida de 9.5 g/m2 o mayor se asociaron a un riesgo elevado de esterilidad permanente en pacientes de linfoma tratados con el régimen de CHOP-Bleo.
Agentes individuales dentro de cada uno de las clases principales de antibióticos se han demostrado tener efectos nocivos significativos en la espermatogénesis o la función de la espermatozoo en mamíferos. Para los seres humanos, la infertilidad o alteraciones significativas en parámetros del semen ha estado bien documentada en los nitrofuranos y en los pacientes que recibieron sulfasalazina. Otros antibióticos comúnmente usados, tales como minociclina, se han demostrado ser tóxicos a la esperma en cualquier concentración. Hasta que información adicional esté disponible, los clínicos deben tener presente que el tratamiento con los antibióticos puede afectar al contrario el potencial de la fertilidad de hombres. Es posible que algunas clases de agentes antibióticos, tales como las penicilinas o las quinolinas, puedan tener efectos mínimos en la fertilidad masculina. La investigación adicional es necesaria en la toxicidad relativa de los antibióticos y de los mecanismos por los cuales los antibióticos afectan la espermatogénesis y la función espermatozoo. {8}
Los efectos de la quimioterapia en los cromosomas en esperma son muy mal entendidos y muy pocos estudios han tratado esta pregunta. En uno de tales estudios, cuatrocientos cincuenta complementos de la esperma de ocho controles fueron analizados. Una estimación conservadora de aneuploide fue 1.8% con un índice de hiperhaploide de 0.9% (4/450). La frecuencia total de aberraciones estructurales era 8.9% (40/450). La proporción de esperma X-portadora (47.5%) y Y-portadora (52.5%) no fue diferenciada perceptiblemente. Los complementos de la esperma fueron analizados de un paciente de cáncer 9 meses después de la poliquimioterapia (n = 63) y de un paciente que fue tratado con Imurek (azatioprina) (n = 30). No había aumento significativo en la incidencia de aberraciones de cromosoma numéricas y estructurales en la esperma de cualquier paciente. Los porcentajes de espermas X-portadoras y Y-portadoras no eran perceptiblemente diferentes del 50% previsto.
Criopreservación - la endocrinología reproductiva actual
La capacidad de congelar células vivas tiene abierta nuevas posibilidades para el proceso de la reproducción. Las células toleran generalmente bien el proceso de congelación en temperaturas bajas pero las temperaturas peligrosas están entre -15 y -60C que ocurre durante el proceso de congelar y durante el proceso de deshelar. En temperatura muy baja (- 130 a -196C) la actividad biológica para. En -5C las células siguen siendo no congeladas en el medio circundante. En -5 y -5C el hielo se forma pero el contenido de la célula sigue siendo no congelado porque las membranas de la célula previenen el crecimiento de cristales de hielo en el citoplasma. El agua súper-refrescada en la célula tiene un potencial químico más alto que la solución congelada en el exterior y en respuesta a esta diferencia potencial, el agua corre fuera de la célula osmóticamente y se congela externamente. Los cambios subsecuentes en la célula dependen de la velocidad en la cual se refresca. Si el refrescar es lento, la célula pierde el agua rápidamente por exosmosis para concentrar los solutos intracelulares y mantener así el potencial químico del agua intracelular en equilibrio con el agua celular extracelular. La célula se deshidrata pero no se congela intracelular. Si la célula se refresca demasiado rápidamente y no puede perder el agua bastante rápidamente para mantener el equilibrio, se congela intracelular.
La sobrevivencia de las células mamíferas durante la congelación requiere la presencia de sustancias crioprotectoras tales como glicerol o DMSO (Dimetil Sulfoxido). El descubrimiento que los componentes como el glicerol podría prevenir daño durante la congelación lenta fue totalmente afortunado. La esperma había sido mezclada con glicerol en vez de sucrosa y ese compuesto pudo prevenir el daño que era común cuando se había utilizado sucrosa en los experimentos pasados. El mecanismo exacto del daño debido a la congelación lenta no se entiende sino que se piensa ser debido al aumento en el contenido celular adicional de electrólitos y a la inhabilidad de las células de contraerse apropiadamente hasta lo requerido para mantener la presión osmótica sin disturbar la membrana celular. La célula se puede también dañar a la hora de calentarse y si cristales intracelulares se forman a la hora de congelar hay una buena ocasión que estos cristales puedan dañar la célula a la hora de calentarse, aunque algunas células se pueden rescatar por calentarse rápidamente. Por otra parte, la congelación lenta puede haber imposibilitado la formación de cristalinos intracelulares y las células pueden hacer mejor a la hora de calentarse.
Micromanipulación de ovocitos y de la esperma
Avenidas para mejorar la capacidad de cultivar y de madurar los ovocitos de la etapa de oogonio permitirían que la criopreservación del tejido ovárico y la utilización posterior de sistemas de culturas in vitro proporcionaran ovocitos en un momento futuro en que la fuerza del paciente se recuperara de su enfermedad. Esto también tendría la ventaja de no necesitar la manipulación de la hormona en un intento para reclutar los ovocitos que se cosecharían en un momento en que la enfermedad está activa y tal curso puede ser totalmente imposible. Una revisión del ciclo celular es relevante a este punto. El ciclo de la célula tiene dos fases; interfase y mitosis. En la interfase, sigue habiendo el núcleo intacto mientras que la célula crece y sus cromosomas se repliegan. En mitosis, el núcleo se divide en dos. Primero la membrana que rodea el núcleo se parte y forma el huso mitótico al cual los cromosomas previamente duplicados se unen. Entonces el huso se parte en dos de modo que cada célula hija tiene un número igual de cromosomas.
Durante la reproducción sexual la meiosis ocurre de modo que el número diploide de los cromosomas del huevo y de la esperma llegue a ser haploide. Este proceso de partirse en dos es logrado por dos segregaciones cromosómicas rápidas. En hombres, el precursor se divide simétricamente de modo que el resultado final es cuatro espermas idénticas. En mujeres, el precursor se divide asimétrico dando por resultado un huevo grande y tres células pequeñas que se desechan. Las células deben establecer el paso de su división de modo que no deban incorporar su mitosis o meiosis hasta que los cromosomas son replegados. Falla de hacer así puede dar lugar a células que carecen un cromosoma. También las células no deben dividirse hasta que el volumen de la célula se ha doblado. La integración de estas funciones es lograda por ciertas sustancias tales como MPF o factor de promoción de maduración que no se activa hasta que los genes de CDC (control del ciclo de la célula) producen un quinase de proteína del control del ciclo de la célula 2 que transfiere los fosfatos del ATP (trifosfato de adenosina) a las proteínas y por lo tanto al crecimiento de la célula. La proteína del control del ciclo de la célula 2 es una de las dos partes del factor de promoción de maduración, el segundo es las ciclinas.
En meiosis, hay una primera detención en las células germinales momentos antes del nacimiento y esta detención se mantiene hasta la etapa del folículo graafiano y no hay reasunción de la meiosis hasta que las células foliculares obran recíprocamente con los gonadotropinas, los esteroides y otros factores de crecimiento intrafoliculares. Esta primera interrupción de la meiosis se observa fácilmente en ovocitos no maduros porque exhiben un núcleo prominente llamado la vesícula germinal. El ovocito no experimentará la maduración adicional hasta que esta vesícula germinal experimenta una interrupción y extrude el primer cuerpo polar y progresa a la segunda detención meiótica en la etapa de metafase II. Este período de maduración entre el profase I al metafase II es el período de maduración del ovocito. In vivo, el ovocito no progresa y no continúa la interrupción de la vesícula germinal por la influencia de factores que inhiben los folículos, específicamente cAMP. Una vez que este factor inhibidor es apartado, el factor de promoción de maduración llega a ser activo y el ovocito progresa de G2 a M. La falla de fertilizar los huevos in vitro se puede contradecir por la micromanipulación de gametos para colocar espermatozoo seleccionada por debajo de la zona pellucida del huevo o directamente en el huevo, de tal modo mejorando la oportunidad de fertilización y la producción de embriones viables. Tucker y otros (J Obstet Gynec 169.1993) analizaron los datos clínicos de la fertilización asistida. El análisis retrospectivo de 85 ciclos (73 pares) de fertilización y de transferencia in vitro del embrión en las cuales la micromanipulación para la fertilización asistida fue utilizada para superar la infertilidad del factor masculino severa o falta idiopática de fertilización, fue realizada en 60 ciclos donde solamente estaban disponibles los embriones de debajo de la zona de inseminación para la transferencia uterina. Quince embarazos únicos y dos gemelos ocurrieron (tarifa de embarazo viable por transferencia del 28.3%, implantación embrionaria 14.1%). En 14 de estos ciclos los embriones se presentaron solamente después de repetición bajo inseminación debajo de la zona agregando más espermatozoo; esto explicó cuatro de los embarazos únicos y uno de los embarazos gemelos (tarifa de embarazo del 38.5%, implantación embrionaria 22.2%). Ningunos embriones se presentaron de la disección parcial de la zona realizada en cinco ciclos en huevos hermanos. La inyección directa del huevo de un solo espermatozoo en 105 huevos dio una tarifa de 88.6% de huevos sobrevivientes y de 32.3% de fertilización. En total, una tarifa de embarazo viable por ciclo iniciado del 24.7% (21/85) ocurrió cuando solamente los embriones de fertilización asistida estaban disponibles. Esto indica fuertemente que la fertilización asistida hizo una contribución verdadera en casos donde o estaban disponibles espermatozoo escasa para la inseminación convencional o en caso de que se había presentado la falla de la fertilización anterior.
La falla de la fertilización es un problema serio en programas de fecundación in vitro del ser humano, especialmente cuando la esperma es de mal calidad. Cuando doscientos y noventa y cuatro ciclos de fecundación in vitro realizados en el Hospital Nacional de la Universidad de Taiwán del julio de 1989 al junio de 1991 fueron analizados retrospectivamente, treinta y siete (el 13%) de los 294 ciclos fueron observados tener falla de la fertilización. La incidencia de la falla de la fertilización en los pacientes del factor masculino era perceptiblemente más alta (p <0.05) que en otros. Pacientes con oligo-astenospermia tenían tendencia a tener tarifas de falla de la fertilización más alta que en pacientes con oligospermia o astenospermia sola. En pacientes de factor no-masculino, un número más pequeño de ovocitos y ovocitos maduros fue encontrado en pacientes con falla de la fertilización que en pacientes que lograron la fertilización. Estos resultados sugieren que la oligo-astenospermia severa en pacientes con falla de fertilización repetida deben ser candidatos para la micromanipulación de gametos en estudios subsecuentes de fecundación in vitro.
Sobre la última década, la fertilización in vitro (fecundación in vitro) se ha convertido en una herramienta rutinaria y aceptable en el tratamiento de la infertilidad. Sin embargo, todavía sigue habiendo limitaciones importantes en solucionar ciertos problemas de la infertilidad. La infertilidad masculina es una área en la cual solamente una fracción pequeña de pacientes ha beneficiado de la fecundación in vitro. La unión de los gametos masculinos y femeninos, in vivo o in vitro, requiere la penetración de la esperma por el cúmulo oóforo y la zona pellucida. Falla de la fertilización aun después de número incrementado de espermatozoo introducido en la vecindad del ovocito por fecundación in vitro, ha enseñado ser directamente relacionado a anormalidades en la morfología y motilidad de la célula de esperma. La tecnología mejorada para la micromanipulación de gametos ha permitido evitar las barreras del ovocito a la penetración de la esperma, reduciendo de tal modo grandemente el número de células normales de la esperma necesitadas para alcanzar la fertilización. Tres estrategias micromanipulativas importantes se han desarrollado sobre los últimos cinco años. Avances en la micromanipulación clínica de gametos y embriones, fertilización asistida y eclosión. Varios métodos para la micromanipulación de gametos humanos se han propuesto para realzar la fertilización en casos de la infertilidad masculina. De estos métodos, dos han sido acertados en producir embarazos y nacimientos vivos por todo el mundo; éstos incluyen disección de la zona parcial e inserción de la esperma sub-zonal. Durante el período entre octubre de 1989 y julio de 1991, trataron a 251 pacientes con la infertilidad masculina debido a la función deteriorada de la esperma con la fecundación in vitro conjuntamente con la micromanipulación del gameto en nuestro centro. Sesenta embarazos (24% por ciclo, 42% por remplazo) resultaron en 144 pacientes. En otro estudio, en un intento por aumentar la incidencia de la implantación, los autores condujeron tres estudios clínicos de eclosión asistida y de eclosión asistida seleccionada. Los resultados combinados de los ensayos indican un índice clínico de embarazo del 51% en el grupo de control y del 60% en el grupo micromanipulado (P< 0.05). Varios procedimientos microquirúrgicos en niveles celulares y subcelulares usando técnicas de laser no-tocado se han utilizado para la micromanipulación de la espermatozoo humana. Esta manipulación se dirige a aumentar la tarifa de fertilización después de la inseminación con espermatozoo de baja calidad. Otro uso intracelular de los rayos laser es la destrucción del pronúcleo adicional en ovocitos humanos poli-espermicos fertilizados.
Doscientos y trece ciclos de inyección sub-zonal fueron realizados en el Instituto de Fecundación in Vitro de Sydney durante cuatro 4 años desde septiembre de 1988 a septiembre de 1992, para pacientes del factor masculino extremos con fallas anteriores de fecundación in vitro o números extremadamente bajos de esperma para los cuales la inyección sub-zonal era la primera opción. Un total de 138 transferencias de embrión fue divulgado, produciendo 20 embarazos clínicos después de ejecución de la inyección sub-zonal en 1899 ovocitos, dando un índice total de embarazo del 14.5% por transferencia de embrión o 9.4% por ciclo.
Hibridación in situ en estudios genéticos
Los análisis citogenéticos se utilizan para la detección de errores cromosómicos y también para la diagnosis del cáncer. Tales análisis son desperdiciadores de tiempo con tiempo para obtener resultados entre 6 días a 3 semanas. Por lo tanto, otros métodos se han evaluado, por ejemplo hibridación in situ a preparaciones de célula o cromosomas a sondas de ADN específicas de cromosoma a cromosoma que son visualizadas por la fluorescencia. Los análisis se pueden utilizar para contar el número de copias de un cromosoma específico (detección de aneuploide), para identificar los cromosomas desconocidos (marcador) y para identificar desplazamientos del cromosoma. Al contrario de los cariotipos estándares que requieren las células en la etapa de metafase, la hibridación in situ se puede realizar en la etapa interfase en la cual cada cromosoma ocupa un área discreta en el núcleo. Puesto que ahora tenemos sondas específicas de la ADN que se han cruzado por hibridación a un núcleo interfase, un punto coloreado brillante se genera para cada copia del cromosoma presente en ese núcleo. Los aneuploide son detectados contando el número de puntos por célula. Por ejemplo, en síndrome de Down hay 3 puntos para el cromosoma 21. Desarrollos futuros emocionantes de esta tecnología traerán la posibilidad de análisis de cromosomas múltiples cada uno marcado con etiqueta con un diverso color y la posibilidad existe que en el futuro puede ser que sea posible analizar el complemento entero del cromosoma de muestreo de biopsias fetales o del embrión.
Cáncer en la mujer embarazada
Hay preguntas numerosas para considerar con respecto a la situación de mujeres que desarrollan cáncer mientras que están embarazadas. ¿El embarazo afecta el curso de la enfermedad? ¿Cuáles son los riesgos para el feto? ¿Debe el embarazo ser terminado? ¿Si el cáncer se diagnostica antes de la concepción, qué clase de contracepción es apropiada? ¿Es el embarazo contraindicado siempre después del tratamiento del cáncer?
En general, la terapia de cáncer durante el embarazo consiste en cirugía, radiación o quimioterapia y las generalidades siguientes pueden ser hechas:
  1. La cirugía extra-abdominal puede ser tolerada bien y si la cirugía intra-abdominal es necesaria se puede extirpar los ovarios después de la 8va a 10ma semana pero si esto es hecho antes, remplazo de la progesterona es necesaria.
  2. La radiación puede afectar el feto especialmente a partir de la 8va a décimo quinta semana. Diez a 49 rads da resultado en una incidencia del 3% de retraso mental. Diez a 49 rads da resultado en el retraso mental en uno fuera de 5 embarazos. Por eso, menos de 5 rads se considera seguro.
  3. La quimioterapia es contraindicada durante el embarazo y la mayoría de oncólogos recomendaría evitar el embarazo por lo menos 12 meses después de la terminación del tratamiento. No hay ninguna evidencia que las drogas antineoplásicas tienen cualquier efecto en el feto después de la 10ma semana de embarazo, pero no hay buenos estudios complementarios a plazo largo. Se piensa que la terapia de solo agente es menos peligrosa que los regímenes de combinación. La perdida fetal se puede aumentar en mujeres tratadas con agentes quimioterapéuticos. El amamantamiento es contraindicado.
Diversos cánceres y embarazo
Cáncer del seno y embarazo
1 en 3 a 10,000 embarazos puede ocurrir en pacientes de cáncer del seno. Tendencia a ser diagnosticada en etapas más avanzadas debido a las dificultades con la examinación del seno. El embarazo sí mismo puede no agravar el curso de la enfermedad. Los cerca de 10% de pacientes después del cáncer llegan a salir embarazadas en el plazo de 5 años y no se ha descrito ningunos efectos negativos bien reconocidos. La lactancia no es contraindicada.
Cáncer genital/cervical
1.3 en 1,000 - cáncer invasor 1 en 2,000
Lecturas recomendadas
1.     Meistrich, M.L.: Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis. Eur. Urol. 23(1):136, 1993.
2.     Mably, T.A., Bjerke, D.L., Moore, R.W., Gendron-Fitzpatrick, A. and Peterson, R.E.: In utero and lactational exposure of male rats to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. 3. - Effects on spermatogenesis and reproductive capability. Toxicol. Appl. Pharmacol. 114(1):118, 1992.
3.     Schroeder, A.C., Champlin, A.K., Mobraaten, L.E. and Eppig, J.J.: Developmental capacity of mouse ovocitos criopreservados before and after maturation in vitro. J. Reprod. Fertil. 89(1):43, 1990.
4.     Tucker M J.; Wiker S R.; Wright G.; Morton P C.; Toledo A. :A. treatment of male infertility and idiopathic failure to fertilize in vitro with under zona insemination and direct egg injection. SO Am J Obstet Gynecol. 1993 Aug.; 169 (2 Pt 1): 324-30; discussion
5.     Sykora, I. and Gandalovicova, D.: Trichlormethine hydrochloride and correlation of its mutagenic and toxic effects on male germ cells in mice. Mutat. Res. 266(2): 291, 1992.
6.     Lohiya, N.K., Sharma, K., Jayaprakash, D., Ansari, A.S., Kumar, M. and Sharma, S.: Experience with a potent LH-RH agonist, buserelin, alone and in combination with testosterone for antispermatogenic activity, reversibility and toxicity in languor monkey. Contraception. 43(2): 187, 1991.
7.     Sprando, R.L., Santulli, R., Awoniyi, C.A., Ewing, L. L. and Zirkin, B.R.: Does ethane 1, 2-dimethanesulphonate (EDS) have a direct cytotoxic effect on the seminiferous epithelium of the rat testis? J. Androl. 11(4):344, 1990.
8.     Ward, J.A., Robinson, J., Furr, B.J., Shalet, S.M. and Morris, I.D.: Protection of spermatogenesis in rats from the cytotoxic procarbazine by the depot formulation of Zoladex, a gonadotropin-releasing hormone agonist. Cancer. Res. 50(3):568, 1990.
9.     Oda, T., Aoki, R., Yoshimura, Y., et al.: Role of corpus luteum function in embryo implantation. Horm. Res. 37 Suppl. 1:75, 1992.

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