Descripción: Radioterapia de protón en tumores pediátricos

Efectos secundarios de la radiación en pacientes pediátricos

Con cualquier tratamiento del cáncer, tiene que haber un equilibrio entre la eficacia del tratamiento y los efectos secundarios. La radioterapia es un componente importante del tratamiento de muchos tumores pediátricos, sin embargo, tiene efectos secundarios que son particularmente importantes en niños. La radiación es pensada trabajar dañando la ADN de las células, previniendo aun más la división y muerte de la célula. Las células del tumor, que se dividen con frecuencia son particularmente sensibles al daño de la ADN, no obstante las células normales pueden también sentir los efectos de la radiación. En adultos completamente desarrollados, los tejidos finos que son lo más obviamente posible afectados durante el tratamiento son los que todavía están creciendo y dividiéndose, por ejemplo la piel, la guarnición del sistema gastrointestinal, y la médula ósea donde se forman las células de sangre nuevas. En cambio, los pacientes pediátricos están todavía creciendo y desarrollándose, que implica la división de la célula. Esto significa que los órganos que están en desarrollo pueden ser afectados por la radiación. Además de los efectos secundarios a plazo corto, la radiación puede también causar efectos secundarios a plazo largo debido a la muerte de las células y a una reacción que forma cicatrices (fibrosis). Dependiendo del área tratada, la radiación puede causar problemas cognoscitivos, pérdida del oído, cicatrizar del pulmón, falla del riñón, infertilidad, problemas hormonales, estatura corta, crecimiento asimétrico del hueso, escoliosis, y fallo cardíaco. La radiación puede incluso aumentar el riesgo de los ataques al corazón, probablemente debido a la aterosclerosis (el "endurecer de las arterias") creciente. Los efectos secundarios a plazo largo pueden suceder años después de la radiación. Por lo tanto, los sobrevivientes de los cánceres pediátricos son más probables de tener efectos secundarios a plazo largo no sólo porque sus tejidos finos pueden ser más sensibles, pero porque tienen el resto de sus vidas para ser afectados. Otro efecto secundario potencial del daño de la ADN causado por la radiación es el desarrollo de un segundo cáncer inducido por la radiación. Se ha demostrado que la radiación puede causar leucemia varios años después de la radiación, pero también aumenta el riesgo del curso de la vida de otros cánceres sólidos en el área tratada. Los pacientes pediátricos parecen ser especialmente sensibles a los segundos cánceres, aun cuando explicando el hecho de que tienen más tiempo para vivir y desarrollar los segundos cánceres.

Desemejante a la quimioterapia, que va a través del cuerpo entero, la radiación se dirige a áreas particulares. La meta del planeamiento del tratamiento de la radioterapia es entregar la dosis de la radiación a las áreas donde las células del tumor se piensan estar, pero inevitablemente, algunos tejidos finos normales serán afectados. Hay dos razones de esto: 1) para tratar un tumor con certeza, un "margen" de error es tomado en cuenta alrededor así que los tejidos finos normales cerca del tumor consiguen ser irradiados, 2) mientras las vigas de radiación entran y salen del cuerpo, los tejidos finos a lo largo de la trayectoria de las vigas consiguen ser irradiados. La "dosis de entrada" y la "dosis de salida" son males necesarios cuando se utilizan las radiografías puesto que pasan a través del cuerpo, entregando dosis a lo largo de su trayectoria. Es esta limitación de la radioterapia de rayos-x que incitó a físicos y a oncólogos explorar la radioterapia usando los protones.

Radioterapia de protón contra radioterapia de rayos-x

Los protones son partículas positivamente cargadas que también se pueden utilizar para entregar la radioterapia. La radioterapia de protón tiene la ventaja sobre la radioterapia convencional de rayos-x en que puede ser más conformal. Los rayos-x, que viajan completamente por el cuerpo, depositan dosis en los tejidos finos normales más allá de un tumor. En cambio, los protones viajan por el cuerpo y lanzan la mayoría de su energía al final de su trayectoria (llamado Pico de Bragg). Esencialmente, los protones pueden parar con exactitud, y no viajan más allá para que no haya ninguna dosis de salida. La conformalidad mejor de los protones comparados a los rayos-x debe de permitir mejor ahorrar los tejidos finos normales y por lo tanto menos toxicidad a plazo corto y largo. Esta es la razón por la cual hay tanto interés en desarrollar la radioterapia de protón para los pacientes de los cánceres pediátricos. Desemejante de la radioterapia de rayos-x, que se ha utilizado extensamente por años, los protones se han utilizado solamente en un número limitado de centros debido al coste increíblemente alto. Mientras que se abren más centros de protón, la radioterapia de protón está llegando a estar más extensamente disponible.

Ha habido en los Estados Unidos, dos lugares principales de protón abiertos por bastante tiempo para publicar sus resultados del tratamiento de pacientes pediátricos con protones, esos en Boston y Loma Linda. En conjunto, los resultados clínicos de los pacientes pediátricos tratados con la radioterapia de protón son limitados en términos de números y longitud de seguimiento. Debe también ser observado que se refieren a los niños con más complicaciones y los tumores que son más difíciles de tratar preferencialmente para los protones. Por lo tanto, es difícil comparar los resultados de protones directamente con series usando los rayos-x debido a esta tendencia en la selección. Hasta la fecha, han habido informes del tratamiento de tumores pediátricos casi todos implicando el sistema nervioso central, la cabeza, la órbita, y el ojo.

Tumores de la base del cráneo

Tumores malignos que se presentan en la base del cráneo, típicamente cordomas, condrosarcomas, y rabdomiosarcomas, son únicamente desafiadante debido a su localización y proximidad a estructuras críticas. La resección quirúrgica es típicamente incompleta. A pesar del tratamiento con radiación de fotón postoperatoria, estos tumores recurrirán 60-75% del tiempo. Una razón posible de este resultado pobre es que con radioterapia de fotón estándar, la dosis total es limitada por la dosis a los tejidos finos normales sensibles, tales como los nervios ópticos, el quiasma óptico, y la glándula pituitaria. En Harvard Ciclotrón, 67 adultos con cordomas o condrosarcomas de grado bajo de la base del cráneo o espina dorsal cervical fueron tratados con radioterapia de protón dando por resultado un control local muy bueno (89% en 3 años)1. Este trabajo ha establecido el papel de los protones en los tumores de la base del cráneo en adultos, pero los datos en niños son más limitados.

Entre 1981 y 1990, trataron a 18 niños con tumores de la base del cráneo o cordomas cervicales de la espina dorsal en Harvard Ciclotrón 2. Después de la cirugía, trataron a los niños con una mezcla de fotones y de protones a una dosis mediana de 69 CGE (equivalente gris de cobalto, la unidad aceptada de radiación de protón que se compara a 1 gris de radiación de fotón). Después de un seguimiento mediano de 72 meses, la sobrevivencia actuarial de 5 años era de 68% y la sobrevivencia libre de enfermedad era de 63%. De los 18 niños, cuatro tenían morbosidad radiación-relacionada (déficit de la hormona del crecimiento, necrosis temporal del lóbulo, y fibrosis del músculo temporalis). Trataron a niños adicionales con cordomas con protones en Boston (73 pacientes totales), y con una sobrevivencia mediana de sobre 7 años, la sobrevivencia total era de 81% 3. A pesar de la observación que el cordoma en niños tiene un pronóstico mejor que en adultos, los niños con tumores mal diferenciados tuvieron resultados muy pobres comparados a ésos con tumores bien diferenciados. La experiencia de Boston fue puesta al día en 2006 (PTCOG45, Houston, TX) y demostró que los niños con cordomas tratados con protones experimentaron un índice local del control de 80% en 5 y 10 años sin diferencias del género.

En Loma Linda, trataron a 20 niños con cordomas, condrosarcomas, y rabdomiosarcomas de la base del cráneo con protones entre 1992 y 19994. Fueron tratados con dosis entre 50.4 y 78.6 CGE. Los resultados con protones compararon favorablemente con el tratamiento de fotón, con el control local de 5 años del 72% y la sobrevivencia total del 56%. Un seguimiento más largo será necesario para determinar la ventaja en el crecimiento del hueso y resultado cosmético.

Craniofaringioma

Los craniofaringiomas son tumores benignos que consisten en depósitos de calcio mezclados con quistes que se presentan de la bolsa de Rathke, que está cerca de la glándula pituitaria. La resección es con frecuencia incompleta, y la adición de la radioterapia puede disminuir la ocasión de que el tumor regrese. La resección incompleta más la radiación junta puede evitar que el tumor recurra en 70-90% de pacientes. La radioterapia de fotón es eficaz, pero requiere necesariamente la irradiación de tejidos finos normales críticos. La complicación a plazo largo más común siguiente del tratamiento para el craniofaringioma es hipopituitarismo. Otras complicaciones a plazo largo incluyen problemas con la visión y neurocognitiva. Es difícil decir por cuál ocurren los efectos a plazo largo, la cirugía, la radiación, o el daño del tumor sí mismo.

En Loma Linda, trataron a 16 pacientes con craniofaringiomas (edad 7-34 años) con protones después de por lo menos una resección5. Fueron tratados con 50.4-59.4 CGE (1.8/día), y 14/15 de los pacientes no tuvieron recurrencias después de 25 meses de seguimiento. Había pocos efectos secundarios a plazo corto del tratamiento, pero había efectos a plazo largo observados en cuatro pacientes, a saber panhipopituitarismo, un derrame cerebral, y un meningioma que ocurrió fuera del campo del protón en un paciente que tuvo radiación de fotón anteriormente.

En Boston, trataron a 17 niños con craniofaringiomas con protones entre enero del 2001 y marzo del 2006 (PTCOG45, Houston, TX, octubre del 2006). Cinco tuvieron tumores recurrentes. La dosis mediana era 52.8 GCE tratada con un punto medio de 4 campos de protón. De interés, cuando pre-exploraron a los pacientes durante el tratamiento, tres fueron encontrados tener crecimiento de quistes durante la radiación que requirieron re-planeamiento. Después de 45 meses de seguimiento, había 5 recurrencias y 1 paciente había muerto de su enfermedad.

Meduloblastoma

Los meduloblastomas son tumores neuroectodermales primitivos que se presentan en el cerebelo. Se tratan con resección, y la radiación postoperatoria se utiliza para disminuir el riesgo de la recurrencia. Los meduloblastomas tienen una tendencia de sembrar el líquido cranioespinal, y por lo tanto, se emplea la irradiación cranioespinal comprensiva. Desafortunadamente, usando la radioterapia de fotón, un gran volumen de tejido fino normal se trata también, incluyendo el corazón, el pulmón, el intestino, las gónadas, y los cuerpos vertebrales. La radioterapia de protón ofrece una ventaja potencial importante sobre los fotones para la radiación del canal espinal, mientras que la carencia de la dosis de salida puede prevenir el tratamiento del tejido fino profundo a la espina dorsal6,7. La terapia de protón también puede prevenir la dosis de radiación a los tejidos finos normales para el boost craneal, especialmente para las estructuras sensibles tales como el oído medio8,9.

En Loma Linda, trataron a tres niños con meduloblastoma con irradiación de protón cranioespinal a una dosis de 36 CGE con boost de la fosa posterior de 18 CGE. No se vio ninguna depresión clínica significativa de la cuenta de sangre y solo una dermatitis de grado 2 fue observada. Un niño fue seguido por 3 años y no demostró ninguna evidencia de escoliosis. Más pacientes y seguimiento más largo serán necesarios para realizar completamente la ventaja relativa de la terapia de protón en el meduloblastoma.

Tumores del cerebro: Astrocitomas y Gliomas

Los astrocitomas son los tumores primarios del cerebro más comunes en niños. Se presentan de las células gliales, que son las células en el cerebro que apoyan las neuronas. Dependiendo del grado y de la localización del tumor, los niños pueden hacer muy bien (sobrevivencia de sobre el 95% en 5 años después de la resección completa de tumores de grado bajo) o muy mal (sobrevivencia de cinco años del 15-30% para los tumores de grado alto y menos del 10% para los tumores del pontín). Dependiendo de la localización, del grado, y de la edad del paciente, los tumores se tratan con una combinación de cirugía, radiación, y/o quimioterapia. Los efectos secundarios a plazo largo de la radiación se relacionan con la dosis y el volumen del tratamiento, que puede ser extenso en los astrocitomas. Por lo tanto, las complicaciones neurocognitivas a plazo largo, tales como déficit en la memoria, aprendizaje, y ajuste social/emocional pueden ser reducidas al mínimo limitando la dosis al tejido fino normal del cerebro. Para explorar este concepto, los estudios de dosimetría que compararon el tratamiento de fotón contra el de protón para los astrocitomas han demostrado que menos cerebro normal seria tratado con terapia de protón, aun si la dosis al tumor fuera aumentada10.

En Loma Linda, trataron a 27 niños con astrocitomas de grado bajo progresivos, recurrentes, o residuales con protones a una dosis de 50.4-63 CGE11. Con un seguimiento medio de 3.3 años, el porcentaje de averías locales fue 6/27 (22%). El tratamiento fue tolerado bien, y todos los niños con control local mantuvieron su estado de funcionamiento. Todos los pacientes con los tumores del camino óptico (6) que comenzaron con visión útil mantuvieron o mejoraron su estado visual.

En Boston, trataron a 28 pacientes con astrocitomas (18 con el grado I de WHO y 6 con el grado II de WHO) con protones (con o sin radioterapia de fotón) a una dosis mediana de 52.2 CGE a partir del 1995-2005. Siguieron a los pacientes por un punto medio de 3 años, y la progresión fue observada en dos pacientes sin fallas marginales. Aunque cinco pacientes tuvieron defectos de la endocrina antes de la terapia de protón, nuevos déficits de la endocrina ocurrieron en 7 pacientes (Yock y otros. PTCOG45, Houston, TX, octubre del 2006).

Los gliomas del camino óptico explicaron 1-5% de todos los gliomas de la niñez, y su localización presenta un desafío neuroquirúrgico particular. La resección de tumores anteriores puede causar ceguera en el ojo afectado, y la resección no es siempre factible para los tumores que se extienden posteriormente. En Loma Linda, trataron a siete niños con gliomas del camino óptico con protones a una dosis de 54 GCE 12. Con 3.1 años de seguimiento, todos los pacientes estaban vivos y libres de recurrencia. La agudeza visual fue preservada en todos los pacientes que presentaron con visión útil.

Melanoma Uveal

El melanoma uveal (ocular) es raro, pero es el neoplasma ocular primario más común. El melanoma uveal se trata normalmente con terapia de rayos-x para las lesiones pequeñas, pero las lesiones grandes requieren a menudo la enucleación (retiro del ojo). El papel de la radioterapia de protón en el melanoma uveal en adultos ha sido establecido, y tiene la ventaja potencial de preservar la visión en ojos con tumores grandes. Entre el 1975-1986, trataron a 1006 pacientes adultos con protones en Harvard Ciclotrón, y alcanzaron control local excelente y probabilidad de retener el ojo13, 14. Trataron a diez niños con melanoma ocular con protones en Boston (70 CGE en 5 fracciones). Todos los niños estaban vivos y localmente controlados en sobre 10 años de seguimiento (Marcucci y otros, 2004).

Retinoblastoma

El retinoblastoma es el tumor maligno del ojo más común en la niñez, aunque todavía muy raro. Porque se asocia a una mutación en el gene supresor del tumor, Rb, el 25% de casos es bilateral. Las tarifas de curación son generalmente altas, así que la minimización de efectos nocivos, especialmente pérdida de la visión, es una meta importante. Aunque la enucleación puede ser un tratamiento eficaz, se desean tratamientos para preservar la visión. La quimioterapia con vincristine y carboplatin se suple a menudo con la radioterapia.

En Bélgica, en el ciclotrón de Louvain-la-Neuve, trataron a tres pacientes con retinoblastoma con protones15. Los resultados a plazo corto eran comparables al tratamiento con fotones, pero el seguimiento a plazo largo con más pacientes será necesario para determinar si la dosimetría mejorada disminuye la toxicidad a plazo largo.

Rabdomiosarcoma Orbital

Los rabdomiosarcomas son los tumores del tejido fino conectivo que se presentan del tejido fino esquelético, y son los tumores pediátricos más comunes. Un rabdomiosarcoma que ocurre en la órbita tiene un pronóstico muy bueno, y la radiación es un tratamiento eficaz que puede evitar la enucleación y preservar la visión. Sin embargo, la proximidad de la órbita a la glándula y al lente lacrimal puede conducir a efectos secundarios a plazo largo. Trataron a dos pacientes con rabdomiosarcoma orbital con protones en Loma Linda en 1995 y 1996 a una dosis de 50 y 55 CGE16. En 3.4 y 2.5 años después del tratamiento de protones, ambos niños estaban vivos y sin recurrencias. Ambos tenían agudeza visual excelente sin cataratas, pero uno tenía enoftalmias suaves (globo ocular hundido).

Rabdomiosarcoma Parameningeal

El rabdomiosarcoma "parameningeal" se presenta en ciertos sitios en la cabeza, incluyendo la fosa infratemporal, fosa pterigopalatina, oído medio, mastoidea, cavidad nasal, nasofaringe, y sinus paranasales. Desemejante de los rabdomiosarcomas que originan en la órbita, el rabdomiosarcoma parameningeal tiene un pronóstico pobre. La localización de estos tumores hace la resección quirúrgica difícil, y el tratamiento estándar incluye la quimioterapia y la radiación.

En Boston, trataron a 16 pacientes con rabdomiosarcoma parameningeal con quimioterapia y protones entre el 1996 y 2005 (Krejcarek, S. y otros. PTCOG 45, Houston, octubre del 2006). La edad mediana era 41 meses (gama, 18-212). Había 11 embrionarias, tres alveolares, y 2 tumores no-diferenciados; dos niños tenían metástasis en la presentación, y ocho tenían extensión intracraneal. Después de una dosis mediana de 50.4 CGE y de un seguimiento mediano de 2 años, la sobrevivencia era 69% (11/16). Había dos recurrencias locales (una en un ganglio linfático regional, una con metástasis distante también) y dos quiénes desarrollaron solamente metástasis distantes. Varios niños desarrollaron efectos secundarios a plazo largo, incluyendo 2 niños que no pudieron mantener la velocidad de altura, 3 niños con problemas de la endocrina, 6 niños con crecimiento retardado facial leve, y 3 niños con falta de erupción del diente. Según otros tumores pediátricos tratados con protones, es difícil comparar los efectos secundarios contra la terapia de fotón porque son números pequeños y el seguimiento es corto.

Neuroblastoma

El tumor sólido extra-craneal más común de la niñez es el neuroblastoma. Es un tumor del tejido fino del nervio que se presenta lo más comúnmente posible en las glándulas suprarrenales en el abdomen, pero puede comenzar en otras localizaciones. En Loma Linda, un niño de 4 años con un neuroblastoma de la glándula suprarrenal derecha experimentó los protones a una dosis de 25.2 CGE. Una región de boost fue tratada a 34.2 CGE17. La dosis calculada a los tejidos finos normales alrededor en el abdomen era muy baja. El niño toleró el tratamiento sin toxicidad a plazo corto intestinal, hepática, o renal, y experimentó solamente rojez leve de la piel para-espinal posterior.

Referencias

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